Сведения

Пеметрексед 500 мг/м2 + карбоплатин AUC 5-6 + ниволумаб 360 мг

Описание протокола

Показания:

В качестве неоадъювантной терапии неплоскоклеточного НМРЛ функционально-операбельного IB - IIIA стадий (TNM 7-я версия) и резектабельного IIIb стадии без активирующих мутаций EGFR и транслокаций ALK независимо от уровня экспрессии PDL1 (3 курса)

ЖНВЛП:

Да

Коды КСГ:

sh9003: прочие схемы лекарственной терапии при злокачественных новообразованиях (кроме лимфоидной и кроветворной тканей)

Эметогенность:

Высокая

Риск фебрильной нейтропении:

Риск развития ФН минимальный

Интервал:

21 день

Условия начала терапии:

PS ECOG 0-1
Нейтрофилы ≥1.5 x 10^9 /л, тромбоциты ≥ 100 x 10^9 /л
Нормальная функция печени или печеночная недостаточность средней степени тяжести (общий билирубин ≤1.5х ВГН или прямой билирубин ≤ВГН с уровнем общего билирубина >1.5 и/или АЛТ/АСТ ≤2.5 ВГН или ≤5 ВГН для пациентов с метастазами в печень)
СКФ >45 мл/мин/1,73 м^2
Ниволумаб: ожидаемая продолжительность жизни >12 недель; отсутствие аутоимунного заболевания, требующего постоянной терапии кортикостероидами с целью его купирования за исключением ситуаций, когда терапия осуществляется с заместительной целью (например, надпочечниковая недостаточность) в физиологических дозах; отсутствие в анамнезе пересадки органа, требующей проведения иммуносупрессивной терапии

Противопоказания:

Карбоплатин:

Беременность и период грудного вскармливания
Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены)
Клиренс креатинина <15 мл/мин
Обильные кровотечения
Повышенная чувствительность к карбоплатину или другим платиносодержащим соединениям

Ниволумаб:

Беременность и период лактации
Гиперчувствительность к ниволумабу
Любое заболевание, при котором требуются иммуносупрессивные дозы системных кортикостероидов или других иммуносупрессивных препаратов (определяемые как >10 мг преднизолона в день (или стероидного эквивалента, за исключением ингаляционных или местных стероидов)
С осторожностью, если ранее проводилась трансплантация солидных органов или гемопоэтических стволовых клеток

Пеметрексед:

Беременность и период грудного вскармливания
Гиперчувствительность к пеметрекседу
С осторожностью стоит применять при умеренных и тяжелых нарушениях функций печени и почек (Cl креатинина <45 мл/мин, уровень билирубина более чем в 1,5 раза превышающий ВГН)

Примечания:

Любая поддерживающая терапия, время инфузии, растворители, объемы и пути введения, указаны как стандартные варианты.
При СКФ менее 30 мл/мин/1.73м2 по формуле CKD-EPI суммарная доза карбоплатина у взрослых при введении 1 раз в 3 недели не несет значимого терапевтического эффекта
Противорвотные средства, если они включены в протокол лечения, основываются на практических рекомендациях RUSSCO.
Режим отсутствует в КСГ
В клинических рекомендациях RUSSCO данный режим рассматривается при резектабельной III стадией без активирующих мутаций в генах EGFR и ALK, независимо от уровня экспрессии PD-L1; FDA рассматривает данный режим при резектабельном НМРЛ с размерами узла 4 и более см или N+, без мутаций EGFR и ALK.

Лист назначений

День 1
Препараты	Доза, способ введения	Время введения
Ниволумаб ⁹ ¹¹ ¹² ¹³ ¹⁰ ⁸	360 мг (в/в инфузия), развести в растворе натрия хлорида 0.9% или в стерильном 5% растворе декстрозы до концентрации от 1 до 10 мг/мл	Вводить в течение 30 минут
Апрепитант ⁵ ² ¹	125 мг (перорально)	Принимать за 60 минут до химиотерапии
Оланзапин	5 мг (перорально)	Принимать не менее чем за 1 час до химиотерапии
Дексаметазон	12 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100-250 мл 0,9% натрия хлорида	Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Ондансетрон ³	8-16 мг (внутрь или в/в), при внутривенном введении развести в 100-250 мл 0,9% натрия хлорида	Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Пеметрексед ⁷ ⁶ ¹²	500 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 100 мл натрия хлорида 0,9%	Вводить в течение 10 минут
Карбоплатин ⁴	AUC 5-6 (в/в инфузия), развести в 500 мл натрия хлорида 0,9%	Вводить в течение 30-60 минут
День 2-4
Препараты	Доза, способ введения	Время введения
Апрепитант	80 мг (перорально)	Принимать утром во 2 и 3 дни, независимо от приема пищи
Дексаметазон	8 мг (внутрь или внутримышечно)	Принимать 2 раза в день после еды (утром и в обед) во 2 и 3 дни
Оланзапин	5 мг (перорально)	Принимать с 2 по 4 дни, 1 раз в день

¹ В схеме представлен наиболее оптимальный вариант антиэметогенной терапии. На усмотрение лечащего врача NK-1 ингибитор апрепитант может быть заменен на фосапрепитант 150 мг в/в, капельно (вводить однократно) за 30 минут до химиотерапии. Также на усмотрение лечащего врача в схеме может остаться только или NK-1 ингибитор, или оланзапин. В случае недоступности в клинике ни одного из предложенных препаратов, в схеме лечения может быть только дексаметазон и ондансентрон.

² Апрепитант не входит в перечень ЖНВЛП, в связи с чем для его назначения требуется решение врачебной комиссии

³ В возрасте старше 65 лет вводить более 15 минут.

⁴ После инфузии промыть катетер ~ 100 мл натрия хлорида 0,9%. Карбоплатин более стабилен в растворе 5% глюкозы и менее нефротоксичен. Однако ряд исследований показал, что нефротоксичность карбоплатина в растворе глюкозы составляет <2%, а в растворе натрия хлорида 5%, что делает возможным разведение карбоплатина и в растворе натрия хлорида 0.9%. Максимальная доза карбоплатина при AUC 6 - 900 мг, при AUC 5 - 750 мг. В случае СКФ ˃ 125 мл/мин необходимо прямое измерение СКФ

⁵ При одновременном применении препаратов из групп блокаторов NK1-рецепторов и блокаторов 5-HT3-рецепторов в качестве замены можно рассмотреть комбинированный блокатор NK1-рецепторов и 5-HT3-рецепторов Нетупитант + палоносетрон (300 мг + 0,5 мг) в 1 день в сочетании с дексаметазоном.

⁶ Перед началом терапии пеметрекседом пациенту необходимо принять фолиевую кислоту в дозах 350-1000 мкг перорально в количестве не менее 5 доз фолиевой кислоты в течение 7 дней, до первой дозы пеметрекседа. В дальнейшей прием фолиевой кислоты должен продолжаться в течение полного курса терапии и в течение 21 дня после последней дозы пеметрекседа.
Кроме того, за 7 дней до введения пеметрекседа необходимо ввести 1000 мкг витамина В12 внутримышечно, в дальнейшем продолжить введение 1 раз каждые 3 цикла. Последующие инъекции витамина B12 могут быть сделаны в тот же день, что и введение пеметрекседа.

⁷ Перед началом терапии пеметрекседом также рекомендовано проведение профилактики дексаметазоном 4 мг, перорально два раза в сутки (или эквивалент) за день до, в день и на следующий день после приема пеметрекседа. В составе многокомпонентного высокоэметогенного режима доза дексаметазона в день введения пеметрекседа может быть выше. При применении пеметрекседа в поддерживающем режиме рекомендуем придерживаться рекомендаций из данного комментария.

⁸ Препарат должен вводиться через стерильную инфузионную систему с низкой способностью связывания белков со стерильным, апирогенным проточным фильтром (размер пор 0,2─1,2 мкм).

⁹ Ниволумаб может использоваться после разведения стерильным 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или стерильным 5% раствором декстрозы для инфузий до концентрации от 1 до 10 мг/мл

¹⁰ Разведение ниволумаба проводят с помощью стерильного 0,9% раствора натрия хлорида для инфузий или стерильного 5% раствора декстрозы для инфузий:
- концентрация разбавленного раствора должна быть от 1 до 10 мг/мл;
- конечный объем разбавленного препарата, предназначенный для введения, не должен превышать 160 мл;
- для пациентов с весом менее 40 кг конечный объем разбавленного препарата, предназначенный для введения, не должен превышать 4 мл/кг массы тела.
Для упрощения приготовления раствора препарата исходный концентрат может быть перенесен непосредственно во флаконы для инфузий, уже содержащие соответствующие количества стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий или стерильного 5 % раствора декстрозы для инфузий.

¹¹ Вводить перед началом химиотерапии

¹² После завершения инфузии противоопухолевого препарата требуется замена инфузионной системы

¹³ После введения промыть инфузионную систему 50 мл раствора натрия хлорида

Клиническая информация

Венозный доступ	Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access
Инфузионные реакции	Карбоплатин. Инфузионные реакции на карбоплатин встречаются относительно редко, однако риск их развития увеличивается с увеличением числа предшествующих курсов терапии препаратами платины. Реакции могут возникать во время инфузии или вскоре после ее начала и варьировать от легких кожных проявлений (покраснение, зуд, крапивница) до тяжелых реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию, бронхоспазм, гипотензию и анафилактический шок. Наиболее высокий риск наблюдается у пациентов, ранее получавших препараты платины, особенно после нескольких циклов лечения. При появлении симптомов реакции гиперчувствительности инфузию карбоплатина следует немедленно прекратить и оценить состояние пациента. Дальнейшая тактика определяется тяжестью реакции. При тяжелой реакции гиперчувствительности или анафилаксии повторное введение карбоплатина не рекомендуется. Ниволумаб. Инфузионные реакции при применении ниволумаба встречаются редко и преимущественно имеют легкую или умеренную степень тяжести. Возможны озноб, лихорадка, гиперемия, зуд, сыпь, диспноэ, головокружение и изменения артериального давления. Большинство реакций возникает во время инфузии или в течение нескольких часов после ее завершения. При легких или умеренных инфузионных реакциях следует временно приостановить инфузию ниволумаба, провести симптоматическое лечение и после разрешения симптомов возобновить введение с меньшей скоростью. При тяжелой инфузионной реакции или жизнеугрожающей реакции гиперчувствительности ниволумаб следует отменить.
Особые указания к пеметрекседу	1. Для уменьшения токсичности пеметрекседа пациент должен получать препараты фолиевой кислоты и витамин В12 - в качестве профилактической меры для снижения связанной с лечением гематологической и гастроинтестинальной токсичности. Препараты фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие суточную дозу фолиевой кислоты (350–1000 мкг, в среднем 400 мкг), необходимо принимать как минимум 5 дней перед первым введением пеметрекседа. Прием фолиевой кислоты должен продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Также необходимо однократно ввести цианокобаламин в дозе 1000 мкг в/м в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа и через каждые 3 цикла после начала лечения. Также рекомендуется принимать дексаметазон (для профилактики кожной сыпи) по 4 мг перорально два раза в день накануне химиотерапии. 2. Пациенты, принимающие НПВП или производные салициловой кислоты, не должны принимать указанные препараты (кроме дозы аспирина ≤1,3 грамма в день) в течение 2 дней до, в день и 2 дня после приема пеметрекседа. Пациенты, принимающие НПВП или производные салициловой кислоты с длительным периодом полувыведения (например, напроксен, пироксикам, дифлунисал или набуметон), не должны принимать указанные препараты в течение 5 дней до, в день и 2 дня после пеметрекседа.
Эметогенность высокая (рвота у 90% больных и более)	Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с высокоэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии. Возможны комбинации: 1. антагонист NK1-рецепторов + оланзапин + антагонист рецепторов серотонина; (5-HT3) + дексаметазон 2. антагонист NK1-рецепторов + антагонист рецепторов серотонина; (5-HT3) + дексаметазон 3. оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон. При проведении первого курса высокоэметогенной терапии допустимо применение как 2-, так и 3- и 4-компонентных режимов профилактики.
Периферическая нейропатия	Периферическая нейропатия (ПН) ассоциирована с применением карбоплатина, в 4 - 6% случаев - дозозависимое осложнение, включает в себя сенсорные (анестезия, парастезия), реже - моторные и вегетативные нарушения. Необходима корректировка режима дозирования у больных старше 65 лет в связи с увеличением риска развития периферической нейропатии на 10%. 1. Сохранение неврологических нарушений, не приводящих к функциональным нарушениям (мешающих самообслуживанию и выполнению рутинной работы) к очередному циклу терапии должна служить поводом для редукции дозы карбоплатина на 1 ступень. 2. При сохранении неврологических нарушений и присоединением функциональных нарушений, карбоплатин должен быть отменен до их разрешения. Симптомы обычно появляются после многократного применения препаратов и ослабевают или проходят в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Предшествующая нейропатия вследствие ранее проводившегося лечения не является противопоказанием для терапии карбоплатином, но может выступать дополнительным фактором риска развития ПН. Для карбоплатина в процессе лечения может потребоваться коррекция доз: 1. Сохранение неврологических нарушений, не приводящих к функциональным нарушениям (мешающих самообслуживанию и выполнению рутинной работы) к очередному циклу терапии должна служить поводом для редукции дозы карбоплатина на 25%. 2. При сохранении неврологических нарушений и присоединением функциональных нарушений (делающим невозможным самообслуживание, самостоятельное передвижения), карбоплатин должен быть отменен.
Гематологическая токсичность	Миелосупрессия является дозолимитирующим осложнением пеметрекседа. Для уменьшения токсичности пеметрекседа пациент должен получать препараты фолиевой кислоты и витамин В12 — в качестве профилактической меры для снижения связанной с лечением гематологической и гастроинтестинальной токсичности. В клинических исследованиях сообщалось о том, что при предварительном приеме фолиевой кислоты и витамина В12 отмечалась меньшая токсичность в целом, снижение гематологической токсичности 3/4 степени и негематологической токсичности, в т.ч. нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3/4 степени. В оригинальном протоколе указано, что для лечения токсичности, в том числе гематологической, связанной с пеметрекседом, может использоваться лейковорин: 1. Для лечения лейкопении CTCAE 4 степени или нейтропении 4 степени продолжительностью более 3 дней, начиная с третьего дня миелосупрессии 4 степени; 2. Немедленно для лечения тромбоцитопении 4 степени, кровотечения, связанного с тромбоцитопенией 3 степени, или мукозита 3 или 4 степени. Для внутривенного применения рекомендуются следующие дозы и схемы: лейковорин 100 мг/м2 внутривенно однократно, затем лейковорин 50 мг/м2 внутривенно каждые 6 часов в течение 8 дней.
Дозирование карбоплатина	Расчет дозы карбоплатина производится согласно формуле Калверта (максимальная доза карбоплатина при AUC 6 - 900 мг, при AUC 5 - 750 мг. В случае СКФ ˃ 125 мл/мин необходимо прямое измерение СКФ). https://reference.medscape.com/calculator/169/carboplatin-auc-dosing-calvert
Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ)	В исследовании CheckMate 816 иНЯ возникали в 8,5% случаев, и в основном были представлены кожной сыпью и нарушением функции щитовидной железы; в единичных случаях развивались другие эндокринопатии и пневмонит. В связи с этим рекомендуется определение потенциальных рисков развития иНЯ до начала иммунотерапии. Дальнейшую оценку клинических данных с целью выявления иНЯ рекомендуется проводить при каждом визите пациента. Перед каждым введением/циклом лечения рекомендуется проводить обследование (при проведении дискретного лечения — введение препаратов 1 раз в несколько недель либо циклами терапии). При непрерывном лечении или в процессе терапии частоту мониторинга рекомендовано соотносить с риском возникновения НЯ. Подробнее об иммуноопосредованных нежелательных явлениях отражено в практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=immunerelated_adverse_events
Нефротоксичность	Ассоциирована с применением карбоплатина и принимает характер: 1. Тубулопатии (21 - 47%), которые сопровождаются электролитными нарушениями (гипокальциемия,гипомагниемия, гипокалиемия, гипонатриемия); 2. Гломерулопатии, которые сопровождаются снижением СКФ (27% пациентов); 3. Описаны случаи острого тубулоинтерстициального нефрита и гемалитико - уремического синдрома при применении карбоплатина.
Риск фебрильной нейтропении (ФН)	Схема относится к группе низкого риска развития ФН (частота возникновения менее 10%), что делает возможным отказ от рутинного проведения первичной профилактики ФН с применением Г-КСФ. Однако, проведение профилактики ФН с применением Г-КСФ актуальна в рамках вторичной профилактики, т. е. при наличии эпизода ФН после предшествующих циклов терапии.
Ототоксичность	Ототоксичность может развиться на фоне платиносодержащей химиотерапии. Платиновые производные должны использоваться с осторожностью среди пациентов с предсуществующими факторами риска. Ототоксичность может усугубиться среди пациентов, получающих препараты с нефротоксическим потенциалом, например, аминогликозиды. При появлении симптомов должна проводиться аудиометрия.
Мониторинг исследований	Перед первым курсом требуется выполнить клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (ЛДГ, общий белок, общий билирубин, АЛТ, АСТ, креатинин, глюкоза, мочевина, альбумин), коагулограмму, общий анализ мочи, оценить уровень кальция, магния и фосфора. Рассчитать СКФ, выполнить ЭКГ в 12 отведениях. При нарушениях слуха перед началом лечения выполнить аудиометрию. При наличии обоснованных подозрений или факторов риска поражения отдельных органов и систем рекомендуется расширить перечень оцениваемых лабораторных показателей с включением одного или нескольких из следующих показателей: ЩФ, амилаза, электролиты (калий, натрий, кальций), липаза, мочевая кислота, креатинфосфокиназа, тропонин, С-реактивный белок. В дальнейшем продолжить контроль клинического анализа крови, биохимического анализа крови и контроль СКФ перед каждым новым курсом. Контроль уровня гормонов ТТГ каждые 3 месяца, повторить КТ после 3 курсов. Иные обследования выполняются по показаниям.

Редукция доз при нежелательных явлениях

Гематологическая токсичность
Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л
от 0,5 до менее 1,5	Отложить начало нового курса лечение до повышения АЧН ≥1,5, доза препаратов не снижается. В случае задержки лечения более, чем на 1 неделю, рекомендуется редуцировать дозы пеметрекседа и карбоплатина на 25%.
< 0,5	Отложить начало лечения до достижения АЧН ≥1.5. Редукция дозы пеметрекседа и карбоплатина на 25% для последующих курсов.
Фебрильная нейтропения	Отложить начало нового курса до АЧН ≥1,5 и редуцировать дозы пеметрекседа и карбоплатина на 25% для последующих курсов.
Тромбоциты x 10^9/л
≥50	Редукции доз не требуются (отложить начало терапии до достижения тромбоцитов ≥100), но в сочетании с АЧН <0.5 - редукция доз пеметрекседа и карбоплатина на 25%.
<50	Отложить начало нового курса до достижения тромбоцитов ≥100, редуцировать дозы пеметрекседа и карбоплатина на 25% для последующих курсов
<50 c признаками кровотечения 2 степени	Отложить начало нового курса до достижения тромбоцитов >100, редуцировать дозы пеметрекседа и карбоплатина на 50% для последующих курсов.
Почечная недостаточность
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2	Карбоплатин
≥ 60	Полная доза
45 - 59	Полная доза согласно формуле Калверта. Повышенный риск нежелательных явлений.
30-44	Полная доза согласно формуле Калверта. Повышенный риск нежелательных явлений.
15 - 29	Полная доза согласно формуле Калверта. Повышенный риск нежелательных явлений.
<15 (без заместительной терапии)	Продолжение терапии возможно с осторожностью. Значимость терапевтического эффекта снижается.
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2	Ниволумаб
≥ 15	Полная доза
<15 (без заместительной почечной терапии и/или гемодиализ)	Нет данных о возможности применения при тяжелой почечной недостаточности. Однако по данным FDA вводить ниволумаб можно независимо от СКФ. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, редукция доз не требуется.
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2	Пеметрексед
≥ 60	Полная доза
45-59	Полная доза. Возможно повышение риска нежелательных явлений.
30-44	Рассмотреть альтернативный протокол или редукция на 20%. Возможно повышение риска нежелательных явлений.
15-29	Не рекомендуется к применению. Рассмотреть альтернативный протокол.
<15 (без заместительной терапии)	Отмена терапии
Печеночная недостаточность
Билирубин ≤1.5х ВГН и/или АЛТ/АСТ ≤2.5 ВГН или ≤5 ВГН для пациентов с метастазами в печень	Полная доза препаратов
Билирубин >1.5х ВГН и/или АЛТ/АСТ >2.5-5 ВГН	Редукция доз пеметрекседа до 375 мг/м2 и/или отмена терапии при неэффективности гепатотропной терапии. Карбоплатин вводится в полной дозе.
Периферическая нейропатия
2 степень нейропатии, присутствующая в начале нового цикла	Редукция дозы карбоплатина на 25%
3 или 4 степень	Редукция дозы пеметрекседа до 375 мг/м2, отмена карбоплатина
Мукозиты
2 степень	Перед редукцией доз ХТ убедитесь, что НЯ не является проявлением иммуноопосредованной токсичности ниволумаба. Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 0-1 степени, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз; 2 эпизод: снижение доз пеметрекседа и карбоплатина на 25%; 3 эпизод: снижение доз пеметрекседа и карбоплатина на 50%; 4 эпизод: отмена химиотерапии.
3 или 4 степень	Перед редукцией доз ХТ убедитесь, что НЯ не является проявлением иммуноопосредованной токсичности ниволумаба. Отложить начало лечения до разрешения токсичности до 0-1 степени, редуцировать дозы для последующих курсов пеметрекседа и карбоплатина на 50% при первом эпизоде тяжелой токсичности, при втором - отмена химиотерапии.
Диарея
2 степень	Перед редукцией доз ХТ убедитесь, что НЯ не является проявлением иммуноопосредованной токсичности ниволумаба. Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 0-1 степени, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз; 2 эпизод: снижение дозы пеметрексед и карбоплатина на 25%; 3 эпизод: снижение дозы пеметрексед и карбоплатина на 50%; 4 эпизод: отмена химиотерапии.
3 или 4 степень	Перед редукцией доз ХТ убедитесь, что НЯ не является проявлением иммуноопосредованной токсичности ниволумаба. Отложить начало лечения до снижения токсичности до 0-1 степени (при условии начала противодиареной терапии). Редуцировать дозы пеметрекседа и карбоплатина на 50% для последующих курсов при первом эпизоде тяжелой токсичности; отмена химиотерапии - при втором.
Иммуноопосредованный гепатит
АСТ/АЛТ> 3 - 5 х ВГН или билирубин> 1.5–3 х ВГН	Отложить начало лечения ниволумабом до снижения токсичности до 0–1 степени. Если токсичность не проходит до 0–1 в течение 12 недель после последней дозы ниволумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 12 недель, прием ниволумаба следует прекратить навсегда.
АСТ/АЛТ> 5 х ВГН или билирубин> 3 х ВГН	Отмена терапии ниволумабом. Немедленно начать терапию ГКС.
Иммуноопосредованный пневмонит
2 степень	Обследование при развитии клинических проявлений пульмонита (одышка, лихорадка, слабость) в объеме КТ ОГК; исключение инфекционнной этиологии воспалительных изменений в легких. Начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1 мг/кг/день метилпреднизолона. Отложить начало лечения ниволумабом до разрешения пневмонита до 0–1 степени. Если токсичность не проходит до 0–1 в течение 12 недель после последней дозы ниволумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 12 недель, прием ниволумаба следует прекратить навсегда.
3–4 степень	Прекратить лечение ниволумабом навсегда. Начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 2─4 мг/кг/день метилпреднизолона.
Иммуноопосредованный колит или диарея
2–3 степень	Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков диареи и дополнительных симптомов колита, таких как боль в животе, слизь или кровь в стуле. Инфекции и связанные с ними симптомы должны быть исключены. Развитие цитомегаловирусной инфекции/реактивация инфекции было отмечено у пациентов с иммуноопосредованным колитом, рефрактерным к терапии глюкокортикостероидами. Обследования на наличие инфекций (включая цитомегаловирус, прочие культуры вирусной этиологии, Clostridium difficile, простейшие и яйца глистов) должны быть выполнены при жалобах на диарею или колит для исключения инфекционной или другой альтернативной этиологии. Отложить начало лечения ниволумабом до разрешения колита до 0–1 степени. При диарее или колите 2 степени тяжести персистирующую диарею или колит следует устранять при помощи введения глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 0,5─1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение ниволумаба может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. При диарее или колите 3 степени тяжести следует начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1─2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение ниволумаба в качестве монотерапии может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. Если токсичность не проходит до степени 0–1 в течение 12 недель после последней дозы ниволумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 12 недель, прием ниволумаба следует прекратить без возобновления.
4 степень	Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков диареи и дополнительных симптомов колита, таких как боль в животе, слизь или кровь в стуле. Инфекции и связанные с ними симптомы должны быть исключены. Развитие цитомегаловирусной инфекции/реактивация инфекции было отмечено у пациентов с иммуноопосредованным колитом, рефрактерным к терапии глюкокортикостероидами. Обследования на наличие инфекций (включая цитомегаловирус, прочие культуры вирусной этиологии, Clostridium difficile, простейшие и яйца глистов) должны быть выполнены при жалобах на диарею или колит для исключения инфекционной или другой альтернативной этиологии. Прекратить лечение ниволумабом навсегда и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1─2 мг/кг/день метилпреднизолона.
Иммуноопосредованный нефрит
2-3 степень с увеличением креатинина от >1.5 до 3 х ВГН	Отложить начало лечения ниволумабом до снижения уровня креатинина, начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 0,5─1 мг/кг/день метилпреднизолона. Если токсичность не проходит в течение 12 недель после последней дозы ниволумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 12 недель, прием ниволумаба следует прекратить без возобновления.
4 степень с увеличением креатинина> 3 х ВГН	Прекратить лечение ниволумабом навсегда и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1─2 мг/кг/день метилпреднизолона.
Эндокринопатии
Иммуноопосредованный сахарный диабет
2-4 степень	При симптоматическом диабете применение ниволумаба следует приостановить и провести, в случае необходимости, заместительную терапию инсулином. Необходим мониторинг уровня сахара в крови для контроля адекватности проводимой заместительной терапии инсулином. При развитии жизнеугрожающего диабета 4 степени тяжести применение ниволумаба должно быть отменено навсегда.
Иммуноопосредованные недостаточность функции надпочечников, гипофизит или гипопитуитаризм
2-4 степень	Приостановить лечение до снижения токсичности до 0-1 степени. Начать терапию ГКС преднизолоном в дозе 1-2 мг/кг/сутки (или его эквивалентом) с последующим снижением дозы и гормонозаместительной терапией по клиническим показаниям. При 3-4 степени недостаточности коры надпочечников, жизнеугрожающем гипофизите 4 степени - отмена ниволумаба навсегда.
Симптоматические иммуноопосредованные гипотиреоз, гипертиреоз, тиреоидит
2-4 степень	Приостановить лечение ниволумабом. В случае гипо- или гипертиреоза, при необходимости провести заместительную терапию гормонами щитовидной железы. В дальнейшем необходимо продолжать наблюдение за функцией щитовидной железы для контроля адекватности проводимой заместительной гормональной терапии гормонами щитовидной железы. В случае острого тиреоидита должны назначаться глюкокортикостероиды в дозе, эквивалентной 1─2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение ниволумаба может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. При развитии жизнеугрожающего (4 степени тяжести) гипертиреоза и гипотиреоза применение ниволумаба должно быть отменено.
Иммуноопосредованная сыпь или дерматит (включая пемфигоид)
2-3 степень	Приостановить терапию до снижения токсичности до 0-1 степени. Начать терапию преднизолоном в дозе 1-2 мг/кг/сутки (или эквивалента). После приостановки терапию ниволумабом можно возобновить в течение 12 недель, если тяжесть нежелательной реакции уменьшилась до ≤1 степени тяжести, и доза ГКС была снижена до ≤10 мг преднизолона или его эквивалента в сутки.
Иммуноопосредованная сыпь или дерматит (включая синдром Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза)
4 степень	Прекратить лечение ниволумабом навсегда. Немедленно начать терапию ГКС
Иммуноопосредованный миокардит
2-4 степень	Прекратить лечение ниволумабом навсегда. При подозрении на миокардит безотлагательно начинают лечение высокими дозами глюкокортикостероидов (преднизолоном в дозе 1─2 мг/кг/день или метилпреднизолоном в дозе 1─2 мг/кг/день), и проводят срочную консультацию кардиолога с диагностическим обследованием, включающим электрокардиографию, тропонин и эхокардиографию. Исходя из заключения кардиолога, может понадобиться дополнительное исследование, включающее магнитную резонансную томографию сердца.
Иммуноопосредованная миастения гравис, иммуноопосредованный энцефалит
2-4 степень	Отмена терапии ниволумабом навсегда

Лекарственные взаимодействия

Приведенный ниже список лекарственных взаимодействий не является полным. Более полный перечень и подробную информацию о конкретных лекарственных взаимодействиях можно проверить на сайте www.drugs.com

Карбоплатин
	Взаимодействие	Клиническое ведение
Карбамазепин, фенитоин, вальпроат	Снижение уровня противоэпилептических средств в крови	Мониторинг противоэпилептических уровней сыворотки и частоты приступов на предмет эффективности; при необходимости отрегулируйте дозировку или выберите альтернативное противоэпилептическое средство.
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фрусемид, НПВП)	Усиливает нефротоксичность	Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность карбоплатина. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Ототоксичные препараты (например, аминогликозиды, фуросемид, НПВП)	Усиливает ототоксичность	Избегайте сочетания или проводите регулярное аудиометрическое исследование. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Ниволумаб
	Взаимодействие	Клиническое ведение
Антибактериальные препараты	Могут снизить эффективность терапии ингибиторами контрольных точек	Избегать избыточной антибактериальной терапии на фоне лечения ингибиторами контрольных точек.
Ацетаминофен	Может снизить эффективность терапии ингибиторами контрольных точек	Избегать терапии ацетаминофеном на фоне лечения ингибиторами контрольных точек
Глюкокортикостероиды	Снижение эффективности ниволумаба возможно из-за фармакодинамического взаимодействия	В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения системных глюкокортикостероидов и других иммунодепрессантов перед началом терапии ниволумабом. После начала терапии ниволумабом глюкокортикостероиды и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуноопосредованных побочных реакций, вызванных воздействием препарата на иммунную систему. Применение системных глюкокортикостероидов после начала лечения препаратом не снижает эффективности ниволумаба.
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, НПВС, контраст для Rg-обследований)	Дополнительная нефротоксичность	Избегайте данных комбинаций. При невозможности отмены сопутствующей терапии необходимо усилить мониторинг функции почек (например, контроль СКФ 1 раз в 1-2 недели).
Пеметрексед
	Взаимодействие	Клиническое ведение
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, рентген-контрастные препараты, фуросемид, НПВП)	Усиливают токсичность пеметрекседа ввиду сниженного клиренса	Избегать одновременного назначения или тщательный мониторинг на предмет миелотоксичности, нефротоксичности, гастроинтестинальной токсичности
НПВС (короткого действия - ибупрофен, длительного действия - пироксикам)	Усиливают токсичность пеметрекседа ввиду сниженного клиренса	Избегать одновременного назначения

Наиболее частые нежелательные явления

Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней)
Инфузионные реакции	Повышенная чувствительность к платине может вызвать одышку, бронхоспазм, зуд и гипоксию. Необходимо обеспечить особое наблюдение за пациентами, имеющими в анамнезе аллергические проявления на другие препараты, содержащие платину. В случае анафилактических проявлений инфузию следует немедленно прервать и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение карбоплатина таким пациентам противопоказано. Лечение включает в себя инсуфляцию кислорода, стероиды, эпинефрин. Может потребоваться применение вазопрессоров. При острой реакции гиперчувствительности 1 или 2 степени изменения дозы карбоплатина не требуется, и пациент может продолжать лечение со стандартной премедикацией: 1. За 45 минут до введения карбоплатина дексаметазон 20 мг + 0,9 NaCl р-р 50 мл в/в в течение 15 минут; 2. За 30 минут до карбоплатина дифенгидрамин 50 мг + 0,9 NaCl р-р 50 мл + фамотидин 20 мг в течение 15 минут. Следует также рассмотреть возможность снижения скорости инфузии (например, с обычных 2 часов до 4-6 часов), поскольку у некоторых пациентов при повторном введении препарата могут развиться более тяжелые реакции, несмотря на премедикацию. Обычно не рекомендуется проводить повторный прием препарата после тяжелых реакций, угрожающих жизни. Польза от продолжения лечения должна быть сопоставлена с риском повторения тяжелых реакций. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions
Тошнота и рвота	Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting
Экстравазация	Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs
Ранние (от нескольких дней до нескольких недель)
Мукозиты и диарея	Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis
Нейтропения	Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia
Нефротоксичность	Ассоциирована с применением карбоплатина и принимает характер: 1. Тубулопатии (21 - 47%), которые сопровождаются электролитными нарушениями (гипокальциемия,гипомагниемия, гипокалиемия, гипонатриемия); 2. Гломерулопатии, которые сопровождаются снижением СКФ (27% пациентов); 3. Описаны случаи острого тубулоинтерстициального нефрита и гемалитико - уремического синдрома при применении карбоплатина. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nephrotoxicity
Ототоксичность	Ототоксичность может развиться на фоне платиносодержащей химиотерапии. Платиновые производные должны использоваться с осторожностью среди пациентов с предсуществующими факторами риска. Ототоксичность может усугубиться среди пациентов, получающих препараты с нефротоксическим потенциалом, например, аминогликозиды. При развитии признаков ототоксичности необходимо направить пациента на аудиометрию.
Периферическая нейропатия	В типичных клинических ситуациях симметричная сенсорная нейропатия, поражающая пальцы рук и ног, иногда вовлекающая руки и ноги. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication
Слабость	Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541
Тромбоцитопения	Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2025/2025-2-05.pdf
Электролитные нарушения	Рекомендуется мониторинг магния, калия и кальция перед началом каждого нового курса в процессе терапии карбоплатином. Риск индуцированной противоопухолевыми препаратами гипомагниемии возрастает при наличии сопутствующего сахарного диабета, гиперфункции щитовидной и паращитовидных желез, тяжелой хронической болезни почек, гемодиализа, ряда наследственных заболеваний (синдромы Барттера и Гительмана). Кроме того, риск дефицита магния повышается при одновременном приеме с противоопухолевыми препаратами диуретиков, антибиотиков, β-агонистов и амфотерицина В. При развитии лекарственно-индуцированной гипомагниемии необходимо прежде всего рассмотреть вопрос об отмене препарата-индуктора, при невозможности этого — о снижении его дозы.
Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев)
Алопеция	Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах.
Анемия	Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1
Когнитивные изменения («химический туман»)	Когнитивные изменения, связанные с противоопухолевым лечением (cancer-related cognitive impairment, CRCI), могут проявляться субъективным ощущением «тумана в голове», забывчивостью, снижением концентрации внимания, трудностями при выполнении нескольких задач одновременно, снижением скорости обработки информации и способности к запоминанию и воспроизведению новой информации. Также могут отмечаться затруднения при подборе слов, планировании и организации повседневной деятельности. Наиболее часто наблюдаются изменения рабочей памяти, внимания, исполнительных функций, эпизодической памяти и скорости обработки информации. Выраженность нарушений обычно небольшая или умеренная, однако у отдельных пациентов они могут существенно влиять на способность выполнять профессиональные и повседневные задачи. Когнитивные нарушения могут возникать уже во время проведения противоопухолевой терапии и сохраняться после ее завершения. На их выраженность могут влиять не только цитостатическая терапия, но и само онкологическое заболевание, утомляемость, нарушения сна, тревога и депрессия, боль, анемия, эндокринные и метаболические нарушения, а также сопутствующая лекарственная терапия. Поэтому наличие когнитивных жалоб не следует автоматически связывать исключительно с действием химиотерапии. При появлении или усилении когнитивных нарушений рекомендуется оценить потенциально обратимые причины, включая анемию, электролитные и метаболические нарушения, нарушения функции щитовидной железы, расстройства сна, депрессию, тревогу, боль и применение лекарственных препаратов, способных влиять на когнитивные функции. При выраженных или прогрессирующих нарушениях, существенно влияющих на повседневную активность пациента, рекомендуется проведение специализированной когнитивной оценки и консультация невролога/нейропсихолога. Нефармакологические методы, включая когнитивную реабилитацию и физическую активность, могут способствовать улучшению отдельных когнитивных показателей, однако доказательная база специфических методов лечения CRCI остается ограниченной.
Кожная токсичность	При лечении пеметрекседом может наблюдаться кожная токсичность. Часто - сыпь/шелушение, кожный зуд; нечасто - мультиформная эритема. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ)
Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ)	иНЯ могут быть разделены по времени их возникновения на острые (возникают в процессе лечения ингибиторами контрольных точек и сохраняются менее 12 недель), хронические (возникают на фоне лечения и сохраняются в течение ≥ 12 недель) и отсроченные (возникают от 12 месяцев после прекращения иммунотерапии. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=immunerelated_adverse_events

Разработчики протокола

Ф.И.О.	Должность	Место работы
Большакова Елена Алексеевна	врач-онколог	Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва
Служев Максим Иванович	врач-онколог	ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России, г. Санкт Петербург
Чиж Григорий Алексеевич	врач - онколог, ассистент кафедры онкологии, детской онкологии и лучевой терапии	ФГБУЗ СПБ КБ РАН, ФГБОУ ВО СПБГПМУ МЗ РФ, г. Санкт-Петербург
Фатеева Анастасия Валерьевна	главный врач, врач - онколог, химиотерапевт	Центр ядерной медицины на Б. Пироговской (ПЭТ-Технолоджи), г. Москва
Федянин Михаил Юрьевич	д. м. н., профессор, руководитель департамента науки ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России	НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, г. Москва
Карабина Елена Владимировна	врач-онколог, заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии	ГУЗ «Тульский областной клинический онкологический диспансер», г. Тула

Версия протокола: 1.0.0.0
Дата протокола: 10.08.2026