Паклитаксел 175-200 мг/м2 + карбоплатин АUС 5-6

Показания:
  • В качестве лечения рака тимуса, до 6 циклов
  • В качестве адъювантной/неоадъювантной химиотерапии распространённого НМРЛ, 4 цикла
  • Для лечения метастатической и нерезектабельной карциномы Меркеля во второй и последующих линиях терапии
  • Первая линия терапии метастатического НМРЛ
  • Вторая линия терапии рака тела матки при рецидиве, возникшем в сроки более 6 месяцев от окончания первичного лечения
  • Для лечения пациентов с IA и IB стадии при наличии факторов высокого риска рецидива болезни (высокая степень злокачественности, светлоклеточный гистологический тип, отсутствие полного хирургического стадирования)
  • Первая линия терапии метастатического рака шейки матки
  • Вариант лечения диссеминированной меланомы кожи (при недоступности ингибиторов BRAF, MEK (в виде комбинированных режимов и монотерапии) и ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (длительность ожидания начала терапии более 28 дней), а также в случае доказанного прогрессирования на фоне их применения или при наличии противопоказаний к их использованию
  • Для лечения рака носоглотки
  • Первая линия терапии НЭО ЖКТ
  • В качестве адъювантной ХТ при опухолях стромы полового тяжа и стероидноклеточных опухолях (4-6 циклов) или при распространённых стадиях (у пациентов, ранее получавших режим ВЕР)
  • Для лечения анапластического рака щитовидной железы
  • Для лечения железистого рака головы и шеи
  • Для лечения метастатического плоскоклеточного рака пищевода, в течение 6-8 месяцев
  • В качестве второй линии терапии при НЭО G2 лёгких и тимуса
  • В комбинации с лучевой терапией при IIIА, IIIB, IIIC стадий НМРЛ
  • Первая линия терапии рака тела матки (при наличии остаточной опухоли или прогрессировании)
ЖНВЛП:
Да
Коды КСГ:
sh0672: Паклитаксел 175-225 мг/м² в 1-й день + карбоплатин AUC 5-7 в 1-й день; цикл 21 день    ФорЛек
Эметогенность:
Высокая
Интервал:
21 день
Условия начала терапии:
  • PS ECOG 0-2
  • Нейтрофилы ≥1.5 x 10^9 /л, тромбоциты ≥ 100 x 10^9 /л
  • Нормальная функция печени или АЛТ/АСТ≤2,5 х ВГН (≤ 5ВГН при метастатическом поражении печени), билирубин ≤1,5 х ВГН
Противопоказания:
Карбоплатин:
  • Беременность и период грудного вскармливания
  • Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены)
  • Выраженная миелосупрессия перед началом первого цикла терапии (АЧН менее 1,5 x 10^9/л и/или тромбоциты <100*10^9/л)
  • Клиренс креатинина <15 мл/мин
  • Обильные кровотечения
  • Повышенная чувствительность к карбоплатину или другим платиносодержащим соединениям
Паклитаксел:
  • ECOG ≥ 3
  • Беременность и период грудного вскармливания
  • Индивидуальная непереносимость препарата
Примечания:
  • Любая поддерживающая терапия, время инфузии, растворители, объемы и пути введения, указаны как стандартные варианты.
  • При СКФ менее 30 мл/мин/1.73м2 по формуле CKD-EPI суммарная доза карбоплатина у взрослых при введении 1 раз в 3 недели не несет значимого терапевтического эффекта.
  • Противорвотные средства, если они включены в протокол лечения, основываются на практических рекомендациях RUSSCO.
  • Для пациентов с РШМ при наличии в анамнезе ЛТ области малого таза начальные дозы паклитаксела и карбоплатина могут быть редуцированы на 20%; при удовлетворительной переносимости возможна эскалация доз до стандартных
День 1
Препараты Доза, способ введения Время введения
Апрепитант 4 1 2 125 мг (перорально) Принимать за 60 минут до химиотерапии
Оланзапин 5 мг (перорально) Принимать не менее чем за 1 час до химиотерапии
Дексаметазон 12 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100-250 мл 0,9% натрия хлорида Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Ондансетрон 3 8-16 мг (внутрь или в/в), при внутривенном введении развести в 100-250 мл 0,9% натрия хлорида Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Дифенгидрамин 50 мг (в/в болюсно) Вводить за 30 минут до химиотерапии
Фамотидин 20 мг (перорально) Принимать за 30-60 минут до химиотерапии
Паклитаксел 6 175-200 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 180 минут через инфузионную систему без ПВХ, флакон для разведения должен быть без ПВХ
Карбоплатин 5 7 8 AUC 5-6 (в/в инфузия), развести в 500 мл раствора глюкозы 5% или натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 30-60 минут
День 2-3
Препараты Доза, способ введения Время введения
Апрепитант 80 мг (перорально) Принимать утром во 2 и 3 дни, независимо от приема пищи
Дексаметазон 8 мг (перорально или внутримышечно) Принимать 2 раза в день после еды (утром и в обед) во 2 и 3 дни
Оланзапин 5 мг (перорально) Принимать с 2 по 4 дни, 1 раз в день перед сном
1 В схеме представлен наиболее оптимальный вариант антиэметогенной терапии. На усмотрение лечащего врача NK-1 ингибитор апрепитант может быть заменен на фосапрепитант 150 мг в/в, капельно (вводить однократно) за 30 минут до химиотерапии. Также на усмотрение лечащего врача в схеме может остаться только или NK-1 ингибитор, или оланзапин. В случае недоступности в клинике ни одного из предложенных препаратов, в схеме лечения может быть только дексаметазон и ондансентрон.
2 Апрепитант не входит в перечень ЖНВЛП, в связи с чем для его назначения требуется решение врачебной комиссии
3 В возрасте старше 65 лет вводить более 15 минут.
4 При одновременном применении препаратов из групп блокаторов NK1-рецепторов и блокаторов 5-HT3-рецепторов в качестве замены можно рассмотреть комбинированный блокатор NK1-рецепторов и 5-HT3-рецепторов Нетупитант + палоносетрон (300 мг + 0,5 мг) в 1 день в сочетании с дексаметазоном.
5 Максимальная доза карбоплатина при AUC 6 - 900 мг, при AUC 5 - 750 мг, при AUC 4 - 600 мг.
6 После введения паклитаксела промыть катетер ~ 100 мл натрия хлорида 0,9%.
7 После инфузии промыть катетер ~ 100 мл натрия хлорида 0,9%. Карбоплатин более стабилен в растворе 5% глюкозы и менее нефротоксичен. Однако ряд исследований показал, что нефротоксичность карбоплатина в растворе глюкозы составляет <2%, а в растворе натрия хлорида 5%, что делает возможным разведение карбоплатина и в растворе натрия хлорида 0.9%.
8 В случае СКФ ˃ 125 мл/мин необходимо прямое измерение СКФ
Венозный доступ Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO
https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access
Инфузионные реакции Высокий риск инфузионных реакций связан с введением паклитаксела. При возникновении реакции гиперчувствительности на фоне сокращенной премедикации требуется проведение стандартного объема премедикации. Карбоплатин связан с низким риском инфузионных реакций (около 2%), которые могут, в ряде случаев, протекать по типу анафилаксии в первые минуты введения карбоплатина.
Эметогенность высокая (рвота у 90% больных и более) Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с высокоэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии.

Возможны комбинации:
1. антагонист NK1-рецепторов + оланзапин + антагонист рецепторов серотонина;
(5-HT3) + дексаметазон
2. антагонист NK1-рецепторов + антагонист рецепторов серотонина;
(5-HT3) + дексаметазон
3. оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.
При проведении первого курса высокоэметогенной терапии допустимо применение как 2-, так и 3- и 4-компонентных режимов профилактики.
Периферическая нейропатия ПН ассоциирована с применением карбоплатина в 4 - 6% случаев и является дозозависимым осложнением, включает в себя сенсорные (анестезия, парастезия), реже - моторные и вегетативные нарушения. Необходима корректировка режима дозирования у больных старше 65 лет в связи с увеличением риска развития периферической нейропатии на 10%.

1. Сохранение неврологических нарушений, не приводящих к функциональным нарушениям (мешающих самообслуживанию и выполнению рутинной работы) к очередному циклу терапии должна служить поводом для редукции дозы карбоплатина на 1 ступень 2. При сохранении неврологических нарушений и присоединением функциональных нарушений, карбоплатин должен быть отменен до их разрешения.

Для паклитаксела периферическая нейропатия, главным образом проявляющаяся в форме парестезии, наблюдается у 60% больных, в тяжелой форме — у 3% больных, в 1% случаев послужила причиной отмены препарата. Частота периферической нейропатии увеличивается при нарастании суммарной дозы паклитаксела. Симптомы обычно появляются после многократного применения и ослабевают или проходят в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Предшествующая нейропатия вследствие ранее проводившегося лечения не является противопоказанием для терапии паклитакселом. Как и для карбоплатина, в процессе лечения паклитакселом может потребоваться коррекция дозы.
Дозирование карбоплатина Расчет дозы карбоплатина производится согласно формуле Калверта (максимальная доза карбоплатина 1000 мг).
https://reference.medscape.com/calculator/169/carboplatin-auc-dosing-calvert
Гематологическая токсичность Ассоциирована с применением как карбоплатина, так и паклитаксела. При возникновении анемии, целесообразно исключить наличие железодефицита (снижение насыщения трансферриновых рецепторов до 20% и ниже), авитаминоза - В12 и фолиевой кислоты и коррекция дефицитных состояний при необходимости. Рекомендовано рассмотрение возможности применения эритропоэтинов и/или гемотрансфузии эритроцитарной взвеси по показаниям.
Нефротоксичность Ассоциирована с применением карбоплатина и принимает характер:
1. Тубулопатии (21 - 47%), которые сопровождаются электролитными нарушениями (гипокальциемия,гипомагниемия, гипокалиемия, гипонатриемия);
2. Гломерулопатии, которые сопровождаются снижением СКФ (27% пациентов);
3. Описаны случаи острого тубулоинтерстициального нефрита и гемалитико - уремического синдрома при применении карбоплатина.
Ототоксичность Ототоксичность может развиться на фоне платиносодержащей химиотерапии. Платиновые производные должны использоваться с осторожностью среди пациентов с предсуществующими факторами риска. Ототоксичность может усугубиться среди пациентов, получающих препараты с нефротоксическим потенциалом, например, аминогликозиды. При появлении симптомов должна проводиться аудиометрия.
Риск фебрильной нейтропении (ФН) Схема относится к группе умеренного риска развития ФН (частота возникновения менее 20%), что делает возможным отказ от рутинного проведения первичной профилактики ФН с применением Г-КСФ. Однако, проведение профилактики ФН с применением Г-КСФ актуальна в рамках вторичной профилактики, т. е. при наличии эпизода ФН после предшествующих циклов терапии.
Мониторинг исследований  Перед первым курсом необходимо выполнить: клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, уровень кальция, магния и фосфора, рассчитать СКФ, ЭКГ.
В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом.
Гематологическая токсичность
Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л
от 0,5 до менее 1,0 Отложить начало нового курса лечения до повышения АЧН >1,0, дозы препаратов не снижаются. В случае задержки лечения более, чем на неделю, рекомендуется редуцировать дозы препаратов (карбоплатина и паклитаксела) на 25%.
менее 0,5 Отложить начало нового курса до АЧН >1,0 и редуцировать дозы карбоплатина и паклитаксела на 25% для последующих курсов. Рассмотреть вопрос о назначении Г-КСФ для последующих курсов.
Фебрильная нейтропения Отложить начало нового курса до АЧН >1,5 и редуцировать дозы карбоплатина и паклитаксела на 25% для последующих курсов. Начать профилактику Г-КСФ для последующих курсов терапии.
Тромбоциты x 10^9/л
от 75 до менее 100 Отложить начало нового курса без редукции доз до роста тромбоцитов ≥100
от 50 до менее 75 Отложить начало нового курса без редукции доз до роста тромбоцитов >75. В случае задержки лечения более, чем на неделю, рекомендуется редуцировать дозы препаратов (паклитаксел и карбоплатин) на 25%.
менее 50 Отложить начало нового курса до роста тромбоцитов >75 и редуцировать дозы карбоплатина и паклитаксела на 25% для последующих курсов.
Почечная недостаточность
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Карбоплатин
≥ 60 Полная доза согласно формуле Калверта
45 - 59 Полная доза согласно формуле Калверта.
Повышенный риск нежелательных явлений.
30-44 Полная доза согласно формуле Калверта.
Повышенный риск нежелательных явлений.
15 - 29 Полная доза согласно формуле Калверта.
Повышенный риск нежелательных явлений.
<15 (без заместительной терапии) Продолжение терапии возможно с осторожностью. Значимость терапевтического эффекта снижается.
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Паклитаксел
≥ 60 Полная доза
45-59 Полная доза
30-44 Полная доза
15-29 Полная доза
<15 (без заместительной терапии) Отмена терапии
Печеночная недостаточность
АЛТ/АСТ <2 х ВГН и билирубин <1,5 х ВГН Полная доза препаратов
АЛТ/АСТ <10 х ВГН и билирубин 2-5 х ВГН Редукция дозы паклитаксела до 60 мг/м2, остальные препараты не редуцируются
АЛТ/АСТ <10 х ВГН и билирубин >5 х ВГН Редукция дозы паклитаксела до 40 мг/м2, остальные препараты не редуцируются
АЛТ/АСТ >10 х ВГН и билирубин >5 х ВГН Отмена терапии
Периферическая нейропатия
2 степень нейропатии, присутствующая в начале нового цикла Редукция дозы паклитаксела и карбоплатина на 25%
3 или 4 степень Отмена паклитаксела и карбоплатина
Мукозиты
2 степень Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом:
1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз
2 эпизод: снижение доз паклитаксела и карбоплатина на 25%
3 эпизод: снижение доз паклитаксела и карбоплатина на 50%
4 эпизод: отмена химиотерапии
3 или 4 степень Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом:
1 эпизод: снижение доз паклитаксела и карбоплатина на 50%.
2 эпизод: отмена химиотерапии
Приведенный ниже список лекарственных взаимодействий не является полным. Более полный перечень и подробную информацию о конкретных лекарственных взаимодействиях можно проверить на сайте www.drugs.com
Карбоплатин
Взаимодействие Клиническое ведение
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фрусемид, НПВП) Усиливает нефротоксичность карбоплатина, создают риск развитияя ототоксичности Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность карбоплатина. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Ототоксичные препараты (например, аминогликозиды, фуросемид, НПВП) Усиливает ототоксичность Избегайте сочетания или проводите регулярное аудиометрическое исследование. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Паклитаксел
Взаимодействие Клиническое ведение
Ингибиторы CYP3A4 (например, апрепитанты, азольные противогрибковые препараты, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) Возможна повышенная токсичность паклитаксела из-за снижения клиренса Мониторинг токсичности паклитаксела. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т.д.) Возможно снижение эффективности паклитаксела из-за увеличения клиренса Мониторинг снижения клинического ответа на паклитаксел. При выявлении признаков прогрессирования до рассмотрения новых опций необходимо предпринять попытку коррекции сопутствующей терапии (отмена, редукция доз) с последующим контрольным обследованием вне срока (через 1,5-2 месяца) от появления признаков прогрессирования заболевания.
Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней)
Тошнота и рвота Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting
Ранние (от нескольких дней до нескольких недель)
Артралгия и миалгия Генерализованная боль в суставах и/или скованность и/или мышечные боли, часто усиливающиеся после пробуждения или после длительных периодов бездействия. Состояние может улучшаться при движении, а может быть легким или тяжелым, прерывистым или постоянным и сопровождаться воспалением. Возможно рассмотреть вопрос о назначении НПВС при интенсивных болях. При резистентности к НПВС возможно рассмотрение вопроса о назначении прегабалина.
Инфузионные реакции Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions
Мукозиты и диарея Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis
Нейтропения Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia
Ототоксичность Ототоксичность может развиться на фоне платиносодержащей химиотерапии. Платиновые производные должны использоваться с осторожностью среди пациентов с предсуществующими факторами риска. Ототоксичность может усугубиться среди пациентов, получающих препараты с нефротоксическим потенциалом, например, аминогликозиды. При развитии признаков ототоксичности необходимо направить пациента на аудиометрию.
Периферическая нейропатия В типичных клинических ситуациях симметричная сенсорная нейропатия, поражающая пальцы рук и ног, иногда вовлекающая руки и ноги.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication
Слабость Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541
Тромбоцитопения Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf
Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев)
Алопеция Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах.
Анемия Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1
Изменение ногтей Гиперпигментация, паронихия, онихолизис, образование гнойной гранулемы, подногтевая гематома и подногтевой гиперкератоз.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Ф.И.О. Должность Место работы
Стукань Анастасия Игоревна к.м.н., врач-онколог, начальник научно-организационного управления КубГМУ, доцент кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии КубГМУ КубГМУ, г. Краснодар
Стативко Олеся Алексеевна врач-онколог, заведующий химиотерапевтическим отделением №4 Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва
Федянин Михаил Юрьевич д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва
Покатаев Илья Анатольевич д.м.н., врач - онколог, руководитель службы химиотерапевтического лечения Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, Москва
Фатеева Анастасия Валерьевна заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва
Версия протокола
1.0.0.0
Дата протокола
29.09.2024