| День 1-21 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Палбоциклиб | 125 мг (перорально) | Принимать 1 таблетку 1 раз в сутки внутрь во время еды, в одно и то же время (предпочтительно утром) в течение 21 дня, с последующим перерывом в приеме на 7 дней. |
| День 1-28 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Летрозол | 2.5 мг (перорально) | Принимать 1 раз в сутки одновременно с палбоциклибом |
| Эметогенность низкая (рвота у 10–30%) | Противорвотные препараты могут быть добавлены в схему лечения на усмотрение лечащего врача. Убедитесь, что у пациентов также есть достаточное количество противорвотных средств для лечения прорывной рвоты: метоклопрамид 10 мг три раза в сутки при необходимости (максимум 30 мг/24 часа, до 5 дней) |
| Снижение минеральной плотности костной ткани | У пациенток c остеопорозом или имеющих риск развития остеопороза, минеральная плотность костной ткани должна оцениваться методом денситометрии в начале лечения и в динамике. При необходимости должны быть начаты лечение или профилактика остеопороза под тщательным наблюдением врача. |
| Гиперлипидемия | После начала приема ингибитора ароматазы может повыситься уровень холестерина или триглицеридов. В течение первых нескольких месяцев терапии необходимо следить за уровнем холестерина, особенно у пациентов с предшествующим значительным повышением уровня липидов. |
| Мониторинг исследований |
Перед началом лечения требуется контроль клинического анализа крови, биохимического анализа крови (АЛТ, АСТ, креатинин, мочевина, общий белок, общий билирубин, ЩФ, кальций, глюкоза крови), коагулограмма, общий анализ мочи, контроль СКФ, ЭКГ. В дальнейшем требуется мониторинг клинического анализа крови, СКФ, показателей печени и почек перед каждым новым циклом лечения. Контроль клинического анализа крови на 1 и 15 дни терапии палбоциклибом. Для пациентов, у которых в течение первых 6 циклов наблюдается нейтропения 1 или 2 степени, клинический анализ крови для последующих циклов должен контролироваться каждые 3 месяца, до начала цикла и по клиническим показаниям. |
| Гематологическая токсичность | |
| Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л | |
| ≥1.0 | Полная доза палбоциклиба |
| 0.5 – 0.99 |
День №1: воздержитесь от приема палбоциклиба, повторите клинический анализ крови через 1 неделю – при восстановлении уровня АЧН ≥1.0, продолжить прием в прежней дозе. День №15 первых 2 циклов: продолжайте прием палбоциклиба в текущей дозе для завершения цикла. Повторите клинический анализ крови на 22-й день. При рецидивах нейтропении или длительном восстановлении следует рассмотреть возможность снижения дозы (1-я ступень – 100 мг/сут, 2-я ступень – 75 мг/сут). |
| 0.5 – 0.99 с однократным развитием лихорадки >38,3°C (или выше 38°C в течение более одного часа и/или сопутствующей инфекцией) | Прервите лечение палбоциклибом до достижения уровня АЧН ≥1,0. Возобновление приема с редукцией дозы на 1 ступень (1-я ступень – 100 мг/сут, 2-я ступень – 75 мг/сут). |
| <0.5 | Прервите прием палбоциклиба до достижения уровня АЧН ≥1,0. Возобновление приема с редукцией дозы на 1 ступень (1-я ступень – 100 мг/сут, 2-я ступень – 75 мг/сут). |
| Тромбоциты x 10^9/л | |
| 25 - 49 |
День №1: воздержитесь от приема палбоциклиба, повторите клинический анализ крови через 1 неделю – при восстановлении уровня тромбоцитов ≥50, продолжить прием в прежней дозе. День №15 первых 2 циклов: продолжайте прием палбоциклиба в текущей дозе для завершения цикла. Повторите клинический анализ крови на 22-й день. При рецидивах нейтропении или длительном восстановлении следует рассмотреть возможность снижения дозы (1-я ступень – 100 мг/сут, 2-я ступень – 75 мг/сут). |
| <25 | Прервите терапию палбоциклибом до достижения уровня тромбоцитов ≥50. Возобновление приема с редукцией дозы на 1 ступень (1-я ступень – 100 мг/сут, 2-я ступень – 75 мг/сут). |
| Печеночная недостаточность | |
| Билирубин <1.5 х ВГН и АЛТ и/или АСТ до 3 х ВГН или АЛТ и/или АСТ 3 – 5 х ВГН | Полная доза палбоциклиба |
| Билирубин >1.5 х ВГН и АЛТ и/или АСТ 5 – 20 х ВГН или АЛТ и/или АСТ >20 х ВГН | Если токсичность сохраняется, несмотря на медикаментозное лечение, отмените прием палбоциклиба, пока токсичность не снизится до 1-2, и возобновите прием препарата с редукцией дозы на 1 или 2 ступени (75 - 100 мг/сутки). Отмена летрозола не требуется. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Летрозол |
| >30 | Полная доза |
| <30 | Полная доза |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Палбоциклиб |
| >30 | Полная доза |
| <30 |
Палбоциклиб не изучался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Рекомендуем прервать лечение палбоциклибом для выяснения причин снижения СКФ, начать соответствующую терапию, провести контроль функции почек через 7 дней и возобновить терапию при росте СКФ >30. Пациентам, находящимся на гемодиализе, редукция дозы не требуется. |
| Другие негематологические осложнения палбоциклиба | |
| 1-2 степень | Полная доза |
| ≥3 степень | Прекратить прием препарата до снижения токсичности до 1 степени или меньше или 2-й степени (если НЯ не представляют риска для безопасности пациента). Возобновить лечение со снижением дозы на 1 ступень (100 мг/сут). При повторе НЯ - снижение дозы на 2 ступени (75 мг/сут). |
| Анастразол | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Эстроген-содержащие препараты | Блокируют действие летрозола | Комбинация противопоказана |
| Палбоциклиб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Ингибиторы CYP3A4 (например, апрепитанты, азольные противогрибковые препараты, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) | Могут замедлять метаболизм палбоциклиба и повышать его концетрацию в плазме крови | Избегайте комбинации или следите за токсичностью палбоциклиба. Если невозможно избежать одновременного приема сильного ингибитора CYP3A4, уменьшите дозу палбциклиба до 75 мг/сут. Если прием сильного ингибитора CYP3A4 прекращен, увеличьте дозу палбоциклиба до начальной (после 5 периодов полувыведения сильного ингибитора CYP3A4). |
| Ингибиторы протонного насоса | Снижение концентрации палбоциклиба при приеме препаратов натощак | Следует избегать одновременного приема палбоциклиба с ингибиторами протонного насоса натощак. |
| Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т.д.) | Могут ускорять метаболизм палбоциклиба и снижать его концетрацию в плазме крови | Избегайте комбинации или следите за возможным снижением эффективности палбоциклиба. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости в зависимости от конкретной клинической ситуации. |
| Пероральные антикоагулянты (апиксабан, ривороксабан) | Повышение уровня концентрации апиксабана/ривороксабана в крови, повышенный риск кровотечений | Требуется более тщательный контроль за пациентами, получающими данную комбинацию препаратов, на предмет тромбоцитопении и кровотечений. Возможно может потребоваться редукция доз пероральных антикоагулянтов. |
| Препараты, метаболизируемые CYP3A (например, циклоспорин, фентанил, хинидин, эрготамин, пимозид, сиролимус, такролимус и т.д.). | Усиление действия/токсичности этих препаратов возможно из-за ингибирования CYP3A палбоциклибом, что приводит к снижению клиренса. | Избегайте сочетания. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Гиперлипидемия | После начала приема ингибитора ароматазы может повыситься уровень холестерина или триглицеридов. В течение первых нескольких месяцев терапии необходимо следить за уровнем холестерина, особенно у пациентов с предшествующим значительным повышением уровня липидов. | |
| Инфекционные осложнения |
Поскольку палбоциклиб обладает способностью подавлять функции костного мозга, он может быть причиной предрасположенности пациентов к инфекциям. Случаи инфекций любой степени тяжести в большей степени были отмечены у пациентов, получавших палбоциклиб с летрозолом, и у пациентов, получавших палбоциклиб с фулвестрантом, по сравнению с пациентами, получавшими соответствующий препарат сравнения. У 2,6% пациентов, получавщих палбоциклиб в группе комбинированной терапии, имели место инфекции 3-й или 4-й степени тяжести. Необходимо проводить мониторинг состояния пациентов с целью выявления симптомов инфекции. При необходимости — назначить соответствующую лекарственную терапию. Необходимо проинформировать пациентов о необходимости срочно сообщать о любых эпизодах лихорадки. |
|
| Мукозиты и диарея | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Нейтропения |
Нейтропения является наиболее частым НЯ палбоциклиба. Медиана времени до первого случая нейтропении любой тяжести составляет 15 дней (12–700 дней), а медиана продолжительности нейтропении 3-й степени тяжести составляет 7 дней. Контроль нейтропении во время терапии палбоциклибом осуществляется с помощью временной отмены препарата и/или изменения дозы. Наиболее часто нейтропения регрессирует во время 7-ми дневного перерыва между курсами терапии. ВАЖНО: применение Г-КСФ для лечения или профилактики нейтропении во время терапии CDk4/6 - не требуется! Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia |
|
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Тромбоцитопения |
Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Анемия | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 | |
| Печеночная недостаточность | Палбоциклиб следует применять с осторожностью у пациентов с умеренным и тяжёлым нарушением функции печени, при этом проводя тщательный мониторинг АЛТ, АСТ, общего билирубина и ЩФ на предмет возникновения признаков токсичности. | |
| Пневмонит |
Тяжёлые, угрожающие жизни или фатальные случаи ИЗЛ и/или пневмонита могут возникнуть у пациентов, получающих лечение ингибиторами циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6, включая палбоциклиб в комбинации с эндокринной терапией. В клинических исследованиях у 1,4 % пациентов, получавших лечение палбоциклибом, были отмечены случаи ИЗЛ/пневмонита любой степени тяжести, у 0,1 % пациентов 3-й степени тяжести. Случаи 4-й степени тяжести или фатальные не были зарегистрированы. Дополнительные случаи ИЗЛ/пневмонита с летальным исходом наблюдались в пострегистрационном периоде. Необходимо наблюдать пациентов на предмет развития лёгочных симптомов, указывающих на наличие ИЗЛ/пневмонита (например, гипоксии, кашля, одышки). Пациенты, у которых впервые наблюдаются или ухудшаются респираторные симптомы, и у которых подозревается развитие ИЗЛ/пневмонита, следует незамедлительно приостановить применение палбоциклиба и выполнить КТ ОГП. Необходимо полностью отменить препарат у пациентов с ИЗЛ или пневмонитом тяжёлой степени. |
|
| Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет) | ||
| Снижение минеральной плотности костной ткани |
У пациенток c остеопорозом или имеющих риск развития остеопороза, минеральная плотность костной ткани должна оцениваться методом денситометрии в начале лечения и в динамике. При необходимости должны быть начаты лечение или профилактика остеопороза под тщательным наблюдением врача.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=bone_pathology |
|
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Андросова Александра Валерьевна | к. м. н., врач – онколог, химиотерапевт | СПБ ГБУЗ "Городской клинический онкологический диспансер", г. Санкт-Петербург |
| Фатеева Анастасия Валерьевна | врач – онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии | ФГБУ ВО ТГМУ Минздрава России, г. Владивосток |