| День 1 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Апрепитант 2 3 1 | 125 мг (перорально) | Принимать за 60 минут до химиотерапии |
| Оланзапин | 5 мг (перорально) | Принимать не менее чем за 1 час до химиотерапии |
| Ондансетрон 4 | 16 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Дексаметазон | 12 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Карбоплатин 8 7 | AUC 4-6 (в/в инфузия), развести в 500 мл раствора натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 30-60 минут |
| Этопозид 6 5 | 100 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 60 минут |
| День 2-4 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Апрепитант | 80 мг (перорально) | Принимать утром во 2 и 3 дни, независимо от приема пищи |
| Дексаметазон | 8 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Этопозид 6 5 | 100 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 60 минут во 2 и 3 дни |
| Оланзапин | 5 мг (перорально) | Принимать с 2 по 4 дни, 1 раз в день перед сном |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
| Эметогенность высокая (рвота у 90% больных и более) |
Высокая эметогенность режима этопозид + карбоплатин (до 90% без адекватной антиэметогенной поддержки) делает актуальным многокомпонентную медикаментозную профилактику тошноты в ходе проведения химиотерапии. Предлагаемые по умолчанию противорвотные препараты в разделе 2 могут быть заменены на усмотрение лечащего врача. Наиболее эффективные режимы антиэметогенной терапии: • Антагонист NK1-рецепторов+оланзапин+антагонист рецепторов серотони-на (5-HT3)+дексаметазон; • антагонист NK1-рецепторов + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3)+декасаметазон; • Оланзапин+антагонист рецепторов серотонина (5-HT3)+дексаметазон. Убедитесь, что у пациентов также есть достаточное количество противорвотных средств для лечения прорывной рвоты: метоклопрамид 10 мг три раза в сутки при необходимости (максимум 30 мг/24 часа, до 5 дней). |
| Инфузионные реакции |
Карбоплатин связан с низким риском инфузионных реакций (около 2%), которые могут, в ряде случаев, протекать по типу анафилаксии в первые минуты введения карбоплатина. Подробнее об инфузионных реакциях в рекомендациях RUSSCO
https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
| Низкая концентрация сывороточного альбумина (<34 г/л) | Пациенты с низкой концентрацией сывороточного альбумина имеют повышенный риск возникновения этопозид-связанной токсичности, в связи с чем требуется более тщательный мониторинг гематологических показателей перед началом лечения и в амбулаторном периоде. |
| Риск фебрильной нейтропении (ФН) | Схема относится к группе умеренного риска развития ФН (частота возникновения менее 20%), что делает возможным отказ от рутинного проведения первичной профилактики ФН с применением Г-КСФ. Однако, проведение профилактики ФН с применением Г-КСФ актуальна в рамках вторичной профилактики, т. е. при наличии эпизода ФН после предшествующих циклов терапии. |
| Периферическая нейропатия |
ПН ассоциирована с применением карбоплатина в 4 - 6% случаев и является дозозависимым осложнением, включает в себя сенсорные (анестезия, парастезия), реже - моторные и вегетативные нарушения. Необходима корректировка режима дозирования у больных старше 65 лет в связи с увеличением риска развития периферической нейропатии на 10%. 1. Сохранение неврологических нарушений, не приводящих к функциональным нарушениям (мешающих самообслуживанию и выполнению рутинной работы) к очередному циклу терапии должна служить поводом для редукции дозы карбоплатина на 1 ступень 2. При сохранении неврологических нарушений и присоединением функциональных нарушений, карбоплатин должен быть отменен до их разрешения. |
| Дозирование карбоплатина |
Расчет дозы карбоплатина производится согласно формуле Калверта (максимальная доза карбоплатина 1000 мг).
https://reference.medscape.com/calculator/169/carboplatin-auc-dosing-calvert |
| Ототоксичность | Ототоксичность может развиться на фоне платиносодержащей химиотерапии. Платиновые производные должны использоваться с осторожностью среди пациентов с предсуществующими факторами риска. Ототоксичность может усугубиться среди пациентов, получающих препараты с нефротоксическим потенциалом, например, аминогликозиды. При появлении симптомов должна проводиться аудиометрия. |
| Гематологическая токсичность | Ассоциирована с применением как карбоплатина, так и этопозида. При возникновении анемии, целесообразно исключить наличие железодефицита (снижение насыщения трансферриновых рецепторов до 20% и ниже), авитаминоза - В12 и фолиевой кислоты и коррекция дефицитных состояний при необходимости. Рекомендовано рассмотрение возможности применения эритропоэтинов и/или гемотрансфузии эритроцитарной взвеси по показаниям. |
| Нефротоксичность |
Ассоциирована с применением карбоплатина и принимает характер: 1. Тубулопатии (21 - 47%), которые сопровождаются электролитными нарушениями (гипокальциемия,гипомагниемия, гипокалиемия, гипонатриемия); 2. Гломерулопатии, которые сопровождаются снижением СКФ (27% пациентов); 3. Описаны случаи острого тубулоинтерстициального нефрита и гемалитико - уремического синдрома при применении карбоплатина. |
| Мониторинг исследований | Перед первым курсом требуется выполнить клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, уровень кальция, магния и фосфора, рассчитать СКФ, выполнить ЭКГ. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом. Контроль ЭКГ осуществляется 1 раз в 3 месяца. |
| Гематологическая токсичность | |
| Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л | |
| от 1,0 до менее 1,5 | Отложить начало нового курса лечение до повышения АЧН >1,5, доза этопозида может быть редуцирована на 25% для последующих курсов |
| от 0,5 и/или фебрильная нейтропения до менее 1,0 | Отложить начало нового курса до АЧН >1,5 и редуцировать дозы этопозида на 25% для последующих курсов. Рассмотреть вопрос профилактики Г-КСФ для последующих курсов. |
| Тромбоциты x 10^9/л | |
| ≥100 | Лечение продолжается без редукции доз. |
| от 75 до менее 100 | Редуцировать дозы этопозида и карбоплатина на 25% для последующих курсов. |
| менее 75 | Отложить начало нового курса до роста тромбоцитов >75 и редуцировать дозы этопозида и карбоплатина на 25% для последующих курсов. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Карбоплатин |
| ≥ 60 | Полная доза согласно формуле Калверта |
| 45 - 59 |
Полная доза согласно формуле Калверта. Повышенный риск нежелательных явлений. |
| 30 - 44 |
Полная доза согласно формуле Калверта. Повышенный риск нежелательных явлений. |
| 15 - 29 |
Полная доза согласно формуле Калверта. Повышенный риск нежелательных явлений. |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Продолжение терапии возможно с осторожностью. Значимость терапевтического эффекта снижается. |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Этопозид |
| ≥ 60 | Полная доза |
| 45 - 59 | Полная доза. |
| 30 - 44 | Рассмотреть редукцию препарата на 25%. Возможно повышение риска нежелательных явлений. |
| 15-29 | Отмена терапии. Рекомендуется рассмотреть замену режима. |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Отмена терапии |
| Печеночная недостаточность | |
| Билирубин <50 мкмоль/л и нормальный уровень альбумина | Не требуется модификация дозы этопозида |
| Билирубин >50 мкмоль/л и снижение уровня альбумина | Редукция дозы этопозида на 50% |
| Периферическая нейропатия | |
| 2 степень нейропатии, присутствующая в начале нового цикла | Редукция дозы карбоплатина на 25% |
| 3 или 4 степень | Отмена карбоплатина |
| Мукозиты | |
| 2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение доз этопозида и карбоплатина на 25% 3 эпизод: снижение доз этопозида и карбоплатина на 50% 4 эпизод: отмена химиотерапии |
| 3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод: снижение доз этопозида и карбоплатина на 50% 2 эпизод: отмена химиотерапии |
| Диарея | |
| 2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение доз этопозида и карбоплатина на 25% 3 эпизод: снижение доз этопозида и карбоплатина на 50% 4 эпизод: отмена химиотерапии |
| 3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод: снижение дозы этопозида и карбоплатина на 50% 2 эпизод: отмена химиотерапии |
| Карбоплатин | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фрусемид, НПВП) | Усиливает нефротоксичность карбоплатина, создают риск развитияя ототоксичности | Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность карбоплатина. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Ототоксичные препараты (например, аминогликозиды, фуросемид, НПВП) | Усиливает ототоксичность | Избегайте сочетания или проводите регулярное аудиометрическое исследование. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Этопозид | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Ингибиторы CYP3A4 (например, апрепитанты, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) | Возможна повышенная токсичность этопозида из-за снижения клиренса | Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность этопозида. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин и т.д.) | Возможно снижение эффективности этопозида из-за увеличения клиренса | Требуется более тщательный мониторинг снижения клинического ответа на этопозид. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости в зависимости от конкретной клинической ситуации. |
| Непрямые антикоагулянты | Усиливает антикоагулянтный эффект, увеличивается МНО | Требуется контроль МНО перед каждым курсом лечения, если данные препараты нельзя отменить |
| Тиреостатики, хлорамфеникол, клозапин, 5 - аминосалициловая кислота | Имеются данные о возможном усилении миелосупрессивного эффекта карбоплатина и этопозида при совместном применении | Тщательный мониторинг возможных гематологических осложнений при совместном применении на фоне противоопухолевой терапии. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Артериальная гипотензия | При быстром внутривенном введении этопозида может развиться артериальная гипотензия, в связи с чем препарат должен вводиться медленно в течение 60 минут. | |
| Инфузионные реакции |
Повышенная чувствительность к платине может вызвать одышку, бронхоспазм, зуд и гипоксию. Необходимо обеспечить особое наблюдение за пациентами, имеющими в анамнезе аллергические проявления на другие препараты, содержащие платину. В случае анафилактических проявлений инфузию следует немедленно прервать и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение карбоплатина таким пациентам противопоказано. Лечение включает в себя инсуфляцию кислорода, стероиды, эпинефрин. Может потребоваться применение вазопрессоров. При острой реакции гиперчувствительности 1 или 2 степени изменения дозы карбоплатина не требуется, и пациент может продолжать лечение со стандартной премедикацией: 1. За 45 минут до введения карбоплатина дексаметазон 20 мг + 0,9 NaCl р-р 50 мл в/в в течение 15 минут; 2. За 30 минут до карбоплатина дифенгидрамин 50 мг + 0,9 NaCl р-р 50 мл + фамотидин 20 мг в течение 15 минут. Следует также рассмотреть возможность снижения скорости инфузии (например, с обычных 2 часов до 4-6 часов), поскольку у некоторых пациентов при повторном введении препарата могут развиться более тяжелые реакции, несмотря на премедикацию. Обычно не рекомендуется проводить повторный прием препарата после тяжелых реакций, угрожающих жизни. Польза от продолжения лечения должна быть сопоставлена с риском повторения тяжелых реакций. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Экстравазация | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Артралгия и миалгия | Генерализованная боль в суставах и/или скованность и/или мышечные боли, часто усиливающиеся после пробуждения или после длительных периодов бездействия. Состояние может улучшаться при движении, а может быть легким или тяжелым, прерывистым или постоянным и сопровождаться воспалением. Возможно рассмотреть вопрос о назначении НПВС при интенсивных болях. При резистентности к НПВС возможно рассмотрение вопроса о назначении прегабалина. | |
| Мукозиты и диарея | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Нейтропения |
Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia |
|
| Ототоксичность | Ототоксичность может развиться на фоне платиносодержащей химиотерапии. Платиновые производные должны использоваться с осторожностью среди пациентов с предсуществующими факторами риска. Ототоксичность может усугубиться среди пациентов, получающих препараты с нефротоксическим потенциалом, например, аминогликозиды. При развитии признаков ототоксичности необходимо направить пациента на аудиометрию. | |
| Периферическая нейропатия |
В типичных клинических ситуациях симметричная сенсорная нейропатия, поражающая пальцы рук и ног, иногда вовлекающая руки и ноги.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication |
|
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Тромбоцитопения |
Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения. Необходимо отложить начало нового курса до восстановления уровня тромбоцитов или редуцировать дозу при необходимости.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf |
|
| Электролитные нарушения |
Рекомендуется мониторинг магния, калия и кальция перед началом каждого нового курса в процессе терапии карбоплатином. Риск индуцированной противоопухолевыми препаратами гипомагниемии возрастает при наличии сопутствующего сахарного диабета, гиперфункции щитовидной и паращитовидных желез, тяжелой хронической болезни почек, гемодиализа, ряда наследственных заболеваний (синдромы Барттера и Гительмана). Кроме того, риск дефицита магния повышается при одновременном приеме с противоопухолевыми препаратами диуретиков, антибиотиков, β-агонистов и амфотерицина В. При развитии лекарственно-индуцированной гипомагниемии необходимо прежде всего рассмотреть вопрос об отмене препарата-индуктора, при невозможности этого — о снижении его дозы. |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Алопеция | Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах. | |
| Анемия | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 | |
| Когнитивные изменения («химический туман») | Когнитивные изменения, характеризуются потерей памяти и забывчивостью. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Чиж Григорий Алексеевич | врач - онколог, ассистент кафедры онкологии, детской онкологии и лучевой терапии | ФГБУЗ СПБ КБ РАН, ФГБОУ ВО СПБГПМУ МЗ РФ, г. Санкт-Петербург |
| Большакова Елена Алексеевна | врач-онколог | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |
| Покатаев Илья Анатольевич | д.м.н., врач - онколог, руководитель службы химиотерапевтического лечения | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, Москва |
| Карабина Елена Владимировна | врач-онколог, заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии | ГУЗ «Тульский областной клинический онкологический диспансер», г. Тула |