Талазопариб

Показания:
  • Для лечения пациентов с BRCA1/2-ассоциированным HER2-негативным метастатическим раком молочной железы (рекомендуется применение в первой и/или последующих линиях терапии при ТНРМЖ, во второй и/или последующих линиях терапии при люминальном фенотипе после хотя бы 1-й линии ЭТ), до прогрессирования или непереносимой токсичности
неЖНВЛП:
Талазопариб
Коды КСГ:
sh1146: Талазопариб 1 мг внутрь ежедневно; цикл 28 дней
Эметогенность:
Минимальная
Риск фебрильной нейтропении:
Риск развития ФН минимальный
Интервал:
Ежедневно
Условия начала терапии:
  • PS ECOG 0-2
  • Наличие патогенных герминальных мутаций BRCA 1/2, отсутствие HER2-экспрессии
  • Нейтрофилы ≥1.5 x 10^9 /л, тромбоциты ≥ 100 x 10^9 /л, Hb ≥90 г/л
  • Нормальная функция печени или АСТ и АЛТ ≤2,5× ВГН; если нарушения функции печени обусловлены метастазированием в печень, то АСТ и АЛТ ≤5×ВГН; общий билирубин сыворотки крови ≤1,5 × ВГН (≤3×ВГН при синдроме Жильбера)
  • СКФ >30 мл/мин/1.73м2 по формуле CKD-EPI (для пациентов с СКФ ≤30 и ≤15 требуется снижение дозы препарата)
Противопоказания:
Талазопариб:
  • Беременность и период грудного вскармливания
  • Миелодиспластический синдром/ОМЛ
  • Не исследовался у пациентов с активным ВИЧ, вирусами гепатита В и С
  • Не следует начинать лечение талазопарибом до разрешения явлений гематологической токсичности (≤1 степени), вызванных проводимой ранее терапией
  • Повышенная чувствительность к талазопарибу
  • Предшествующее лечение PARPi
  • Тяжелая печеночная недостаточность (повышение концентрации билирубина в сыворотке >1,5×ВГН)
  • Тяжелая почечная недостаточность и необходимость проведения гемодиализа
Примечания:
  • Противорвотные средства, если они включены в протокол лечения, основываются на практических рекомендациях RUSSCO
  • В исследование EMBRACA включались пациенты, получившие до начала терапии талазопарибом не более 3 предыдущих схем химиотерапии, включающих mTOR или ингибиторы CDK4/6, иммуноонкологические препараты, ингибиторы тирозинкиназы или анти-CTL4 или VEGF, таксаны и/или антрациклины (количество схем учитывалось как при лечении местнораспространенного рака, так и при метастатическом процессе).
  • В регистрационное исследование не включались пациенты с метастазами в головной мозг, исключение - пациенты с пролеченными метастазами без признаков прогрессирования
  • В исследование не включались пациенты с развившемся инфарктом миокарда в течение 6 месяцев до рандомизации, а также симптомной застойной сердечной недостаточностью (NYHA > класс II), нестабильной стенокардией или нестабильной сердечной аритмией, требующей медикаментозного лечения). Фактически можно считать данные критерии исключения противопоказанием к применению талазопариба.
День 1-28
Препараты Доза, способ введения Время введения
Талазопариб 1 1 мг (перорально) Принимать 1 капсулу 1 раз в день предпочтительно утром, независимо от приема пищи, запивая стаканом воды
1 При возникновении рвоты или пропуске дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата, а принять следующую дозу в обычное для нее время
Эметогенность минимальная (рвота <10% больных) Плановая профилактика не требуется. Однако тошнота и рвота может быть умеренной в течение первого месяца (месяцев) после начала лечения, но изменение дозы талазопариба обычно это не требует. При необходимости, в качестве противорвотного средства можно использовать метоклопромид или ондансентрон.
Гематологическая токсичность Нежелательные реакции, связанные с миелосупрессией, такие как анемия, нейтропения и тромбоцитопения, очень часто регистрировались у пациентов, получавших талазопариб в дозе 1 мг/сут. Явления 3-4 степени тяжести, связанные с миелосупрессией, зарегистрированы со следующей частотой: анемия — 34,8% и 0,4%, соответственно, нейтропения — 15,6% и 1,8%, соответственно, тромбоцитопения — 12,8% и 4,0% соответственно. О случаях смерти в связи с нежелательными реакциями, связанными с миелосупрессией, не сообщалось. В связи с развитием нежелательных реакций по причине миелосупрессии, коррекция дозы в регистрационном исследовании потребовалась примерно у 30% пациентов, получавших талазопариб в дозе 1 мг/сут, а полное прекращение терапии было отмечено у менее чем 1% пациентов.

Мы рекомендуем придерживаться рекомендаций по мониторингу клинико-биохимических показателей в соответствии с протоколом исследования EMBRACA. Правила мониторинга описаны в соответствующем блоке раздела "клиническая информация".
Уровни редукции доз препаратов Талазопариб:
1. полная доза = 1 мг
2. 1-й дозовый уровень редукции = 0,75 мг (3 капсулы по 0,25 мг)
3. 2-й дозовый уровень редукции = 0,5 мг (2 капсулы по 0,25 мг)
4. 3-й дозовый уровень редукции = 0,25 мг (1 капсула по 0,25 мг)
Миело-диспластический синдром (МДС) и острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) Случаи миелодиспластического синдрома/острого миелобластного (миелоидного) лейкоза (МДС/ОМЛ) регистрировали у пациентов, получавших ингибиторы поли(аденозиндифосфат [АДФ]-рибоза)-полимеразы (PARP), включая талазопариб. В целом, МДС/ОМЛ был зарегистрирован у <1% пациентов с солидными опухолями, получавших лечение талазопарибом в рамках клинических исследований. Потенциальные факторы, способствующие развитию МДС/ОМЛ, включали предшествующую химиотерапию препаратами платины, другими повреждающими ДНК агентами или проведение лучевой терапии. Контроль клинического анализа крови является обязательным условием при лечении талазопарибом, особенно в течение первых 2-х месяцев. В случае подтверждения МДС/ОМЛ применение талазопариба необходимо прекратить.

Подробнее о МДС в клинических рекомендациях "Миелодиспластический синдром" https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/141_2
Мониторинг исследований  Перед первым курсом необходимо выполнить: клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, креатинин, мочевина, общий белок, альбумин, глюкоза, общий билирубин, калий, натрий, кальций, фосфор, магний, ЛДГ, ЩФ), коагулограмму, общий анализ мочи, рассчитать СКФ, ЭКГ.

В дальнейшем продолжить мониторинг клинического анализа крови еженедельно в течение первых 2-х курсов терапии, далее с 3-его цикла 1 раз в 2 недели (при отсутствии признаков гематологической токсичности); после 3-его курса 1 раз в месяц.

Контроль биохимического анализа крови рекомендуется 1 раз в месяц в течение первых 3-х циклов лечения, далее по показаниям.

Контроль общего анализа мочи, коагулограммы и ЭКГ - только по клиническим показаниям.
Гематологическая токсичность
Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л
менее 1,0 Отложить лечение до повышения АЧН >1,5. При необходимости начать симптоматическую терапию.

1. Нет необходимости прерывать или снижать дозу, если показатели восстановились менее чем за 7 дней.
2. Если нейтропения сохраняется на уровне 0.5-1.0 в течение ≥7 дней на усмотрение лечащего врача, при достижении уровня нейтрофилов >1.5, может быть возобновление приема препарата в прежней дозе или снижение дозы до следующего более низкого уровня (например, с 1,0 мг/сут до 0,75 мг/сут). При повторном эпизоде токсичности - возобновление приема с более низкой дозы (0.5 мг или 0.25 мг)
3. Если нейтропения сохраняется на уровне <0.5, требуется еженедельный контроль клинического анализа крови, возобновление лечения с редуцированной дозы 0.75 мг (при первом эпизоде) или более низких доз при повторных эпизодах нейтропении.
4. Приостановка приема талазопариба может быть осуществлена на срок до 28 дней. На усмотрение лечащего врача при первом эпизоде токсичности 1-2 степени возобновление лечения может быть осуществлено в прежней дозе.
5. В случае перерывов продолжительностью более 28 дней лечение в той же или редуцированной дозе может быть рассмотрено на усмотрение лечащего врача, если отмечены доказательства ответа или клинической пользы на талазопариб.
Анемия
Hb 90-110 г/л Продолжить лечение в прежних дозах
Hb <80 - 89 г/л Отложить лечение до достижения уровня гемоглобина >90 г/л. При необходимости начать симптоматическую терапию.

1. Нет необходимости прерывать или снижать дозу, если уровень гемоглобина восстановился менее чем за 7 дней.
2. Если анемия сохраняется на уровне 80-89 в течение ≥7 дней на усмотрение лечащего врача, при достижении уровня >90, может быть возобновление приема препарата в прежней дозе или снижение дозы до следующего более низкого уровня (например, с 1,0 мг/сут до 0,75 мг/сут). При повторном эпизоде токсичности - возобновление приема с более низкой дозы (0.5 мг или 0.25 мг)
3. Если анемия сохраняется на уровне <80, требуется еженедельный контроль клинического анализа крови, возобновление лечения с редуцированной дозы 0.75 мг (при первом эпизоде) или более низких доз при повторных эпизодах анемии. Если на фоне редуцированной дозы возникла анемия <80 г/л – терапия талазопарибом должна быть прекращена.
4. Приостановка приема талазопариба может быть осуществлена на срок до 28 дней. На усмотрение лечащего врача при первом эпизоде токсичности 1-2 степени возобновление лечения может быть осуществлено в прежней дозе.
5. В случае перерывов продолжительностью более 28 дней лечение в той же или редуцированной дозе может быть рассмотрено на усмотрение лечащего врача, если отмечены доказательства ответа или клинической пользы на талазопариб.
6. При длительно сохраняющейся анемии (отсутствие восстановления показателей в течение более 28 дней), в том числе рецидивов анемии на фоне редуцированных доз, сочетающихся с нейтро и тромбоцитопенией, появление зависимости от гемотрансфузий, требуется прекращение терапии талазопарибом и консультация гематологая для исключения/подтверждения МДС или ОМЛ.
Тромбоциты x 10^9/л
50-100 Продолжить лечение в прежней дозе
<50 Отложить лечение до достижения уровня тромбоцитов ≥75 г/л. Возобновить лечение с редуцированной дозы на 1 ступень, при повторном эпизоде снижения тромбоцитов на редуцированной дозе - снижение дозы на вторую ступень и/или третью.
Почечная недостаточность
Клиренс креатинина (мл/мин) Талазопариб
>60 Полная доза
30-60 Редукция дозы до 0,75 мг х 1 раз в сутки. Повышенный риск нежелательных явлений.
15-29 Редукция дозы до 0,5 мг х 1 раз в сутки. Повышенный риск нежелательных явлений.
<15 Применение препарата не изучалось при тяжелой почечной недостаточности, в том числе у пациентов, которые получают гемодиализ
Печеночная недостаточность
АСТ/АЛТ ≥3 х ВГН (>5 х ВГН, если исходно АЛТ/АСТ >3 и ≤5 х ВГН); общий билирубин >2 х ВГН; ЩФ не >2 х ВГН Отмена талазопариба. Начало гепатопротекторной терапии. Если связь с лекарственно-индуцированной гепатотоксичностью установлена, рекомендуется контроль печеночных показателей следующим образом:
1. Каждые 24 часа, если АСТ/АЛТ ≥ 3 × ВГН (>5×ВГН, если исходный уровень АЛТ/АСТ >3 и ≤5×ВГН), общий билирубин > 2× ВГН и/или МНО > 1.5
2. Каждые 48 - 72 часа, если АСТ/АЛТ ≥ 3 × ВГН (>5×ВГН, если исходный уровень АЛТ/АСТ >3 и ≤5×ВГН), общий билирубин и/или МНО в норме
Любые другие негематологические НЯ
1-2 степень Нет необходимости прерывать или снижать дозу. Если токсичность сохраняется на уровне 2 степени (в течение ≥7 дней), на усмотрение лечащего врача доза может быть редуцирована (например, с 1,0 мг/сут до 0,75 мг/сут).
3 или 4 степень Прервать лечение до снижения степени токсичности до 1 степени. Рассмотреть возможность возобновления лечения талазопарибом в более низкой дозе или прекратить терапию полностью.
Приведенный ниже список лекарственных взаимодействий не является полным. Более полный перечень и подробную информацию о конкретных лекарственных взаимодействиях можно проверить на сайте www.drugs.com
Талазопариб
Взаимодействие Клиническое ведение
Ингибиторы BCRP (например, куркумин, циклоспорин) При совместном применении талазопариба с ингибиторами BCRP может увеличиваться экспозиция талазопариба Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов BCRP. Если совместного применения сильных ингибиторов BCRP избежать нельзя, пациентов следует наблюдать на предмет увеличения частоты возникновения нежелательных реакций.
Ингибиторы P-gp (например, интраконазол, амиодарон, карведилол, кларитромицин, кобицистат, дарунавир, дронедарон, эритромицин, индинавир, кетоконазол, лапатиниб, лопинавир, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир, саквинавир, телапревир, типранавир и верапамил) Усиление токсичности талазопариба Избегайте комбинации. Если совместное применение талазопариба и ингибиторов P-gp избежать невозможно, необходимо снизить дозу талазопариба (ориентировочно вдвое).
Ингибиторы протонной помпы и антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов (H2RA) Популяционный фармакокинетический анализ указывает, что одновременное применение препаратов, снижающих уровень кислотности, включая ингибиторы протонной помпы и антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов (H2RA) или других снижающих уровень кислотности препаратов, не оказывает значимого влияния на всасывание талазопариба Возможно совместное применение без потери эффективности
Индукторы P-gp (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой) Возможно снижение эффективности талазопариба В целом при совместном применении с рафампицином - коррекция дозы талазопариба не требуется. Однако взаимодействие с другими индукторами P-gp изучено недостаточно. Следует избегать комбинаций.
Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней)
Тошнота и рвота Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting
Ранние (от нескольких дней до нескольких недель)
Алопеция Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах. Алопеция регистрировалась у 22% пациентов в регистрационном исследовании.
Гематологическая токсичность Нежелательные реакции, связанные с миелосупрессией, такие как анемия, нейтропения и тромбоцитопения, очень часто регистрировались у пациентов, получавших талазопариб в дозе 1 мг/сут. Явления 3-4 степени тяжести, связанные с миелосупрессией, зарегистрированы со следующей частотой: анемия — 34,8% и 0,4%, соответственно, нейтропения — 15,6% и 1,8%, соответственно, тромбоцитопения — 12,8% и 4,0% соответственно. О случаях смерти в связи с нежелательными реакциями, связанными с миелосупрессией, не сообщалось. В связи с развитием нежелательных реакций по причине миелосупрессии, коррекция дозы в регистрационном исследовании потребовалась примерно у 30% пациентов, получавших талазопариб в дозе 1 мг/сут, а полное прекращение терапии было отмечено у менее чем 1% пациентов.

Мы рекомендуем придерживаться рекомендаций по мониторингу клинико-биохимических показателей в соответствии с протоколом исследования EMBRACA. Правила мониторинга описаны в соответствующем блоке раздела "клиническая информация".

Важно: в протоколе EMBRACA применение Г-КСФ для лечения и/или профилактики нейтропении не применялось. Нейтропения купировалась самостоятельно на фоне временной отмены терапии.

Подробнее о лечении гематологической токсичности в соответствующих рекомендациях RUSSCO:
1. Анемия https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-01.pdf
2. Тромбоцитопения https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf
3. Фебрильная нейтропения https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04.pdf
Головная боль Во время терапии талазопарибом одним из частых НЯ является головная боль. Частота возникновения осложнения составляет 26,5%. Нередко также пациенты могут жаловаться на головокружения. Лечение головной боли симптоматическое (НПВС).
Мукозиты и диарея Частота возникновения диареи может достигать 22,7% случаев, реже регистрировались диспепсия и стоматит (<10%) случаев. Лечение осложнений симптоматическое. При первой 1-2 степени возможно продолжение лечения без редукции доз.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis
Слабость Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541
Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет)
Миело-диспластический синдром (МДС) и острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) Случаи миелодиспластического синдрома/острого миелобластного (миелоидного) лейкоза (МДС/ОМЛ) регистрировали у пациентов, получавших ингибиторы поли(аденозиндифосфат [АДФ]-рибоза)-полимеразы (PARP), включая талазопариб. В целом, МДС/ОМЛ был зарегистрирован у <1% пациентов с солидными опухолями, получавших лечение талазопарибом в рамках клинических исследований. Потенциальные факторы, способствующие развитию МДС/ОМЛ, включали предшествующую химиотерапию препаратами платины, другими повреждающими ДНК агентами или проведение лучевой терапии. Контроль клинического анализа крови является обязательным условием при лечении талазопарибом, особенно в течение первых 2-х месяцев. В случае подтверждения МДС/ОМЛ применение талазопариба необходимо прекратить.

Подробнее о МДС в клинических рекомендациях "Миелодиспластический синдром" https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/141_2
Ф.И.О. Должность Место работы
Фатеева Анастасия Валерьевна заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва
Федянин Михаил Юрьевич д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва
Болотина Лариса Владимировна д.м.н., доцент РАН, заведующая отделением химиотерапии МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, г. Москва
Версия протокола
1.0.0.0
Дата протокола
06.04.2025