| День 1-21 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Регорафениб 1 2 4 3 | 160 мг (перорально) | Принимать внутрь 1 раз в сутки в одно и тоже время, после приема пищи, содержащей низкое (<30%) количество жира |
| Эметогенность низкая (рвота у 10–30%) | Рутинное применение противорвотных средств не показано в виду низкой эметогенности регорафениба. При появлении тошноты/рвоты рассмотреть возможность применение противорвотных препаратов. |
| Артериальная гипертензия | Регорафениб связан с увеличением частоты артериальной гипертензии. Артериальное давление следует контролировать до начала лечения регорафенибом и еженедельно в течение 6-ти недель терапии, с ведением дневника контроля АД. В случае возникновения АГ рекомендуется контролировать АД и лечить гипертонию в соответствии с действующими стандартами. В случаях тяжелой или персистирующей гипертензии, несмотря на адекватное медицинское лечение, лечение следует временно прервать и/или снизить дозу по усмотрению лечащего врача. В случае гипертонического криза лечение следует прекратить. |
| Заживление ран | В случае проведения обширных хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии препаратом регорафениб, поскольку лекарственные препараты, обладающие антиангиогенными свойствами, могут подавлять или ухудшать заживление ран. Решение о возобновлении терапии после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны. |
| Кардиотоксичность | Регорафениб ассоциирован с повышенной частотой ишемии и инфаркта миокарда. Пациенты с ишемической болезнью сердца в анамнезе должны находиться под наблюдением на предмет клинических признаков и симптомов ишемии миокарда. У пациентов с развитием ишемии и/или инфаркта сердца рекомендуется прерывание терапии регорафенибом. Решение о возобновлении терапии должно быть основано на тщательном рассмотрении потенциальных преимуществ и рисков для конкретного пациента. |
| Нарушения функции щитовидной железы | В процессе терапии регорафенибом может возникнуть гипотериоз. В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у 26,1% пациентов, получавших терапию регорафенибом, и у 15,1% пациентов, получавших плацебо, концентрация тиреотропного гормона (ТТГ) была выше верхней границы нормы. Значения ТТГ в 4 раза превышающие верхнюю границу нормы были зарегистрированы у 6,9% пациентов, получавших терапию регорафенибом, и у 0,7% пациентов, принимавших плацебо. Концентрация свободного трийодтиронина (Т3 свободный) меньше нижней границы нормы отмечалась у 25,6% пациентов и у 20,9% пациентов, получающих плацебо. Концентрация свободного тироксина (Т4 свободный) меньше нижней границы нормы отмечалась у 8,0% пациентов в группе терапии регорафенибом и у 6,6% пациентов из группы плацебо. В целом, приблизительно у 7% пациентов, получающих регорафениб, развился гипотиреоз, требующий применения заместительной гормонотерапии. В связи с чем всем пациентам до начала лечения требуется определение исходного уровня ТТГ, в дальнейшем мониторинг ТТГ рекомендуется осущетвлять 1 раз в 3 месяца и/или по показаниям. |
| Мониторинг исследований |
Перед каждым курсом и 1 раз в 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии требуется мониторировать клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (глюкоза, АСТ, АЛТ, общий билирубин, прямой билирубин, общий белок, мочевина, мочевая кислота, креатинин, ЛДГ, ЩФ, калий, кальций, натрий), общий анализ мочи, коагулограмму, проводить контроль СКФ по формуле CKD-EPI. Далее контроль этих же показателей 1 раз в 4 недели Кроме того, с учетом риска развития гипотериоза, до начала лечения всем пациентам требуется выполнение ТТГ. В дальнейшем мониторинг ТТГ рекомендуется выполнять 1 раз в 3 месяца или по показаниям раньше указанного срока. Перед началом лечения всем пациентам требуется выполнение ЭКГ, в дальнейшем ежемесячный мониторинг ЭКГ осуществляется только у пациентов с ИБС. У кардиологически здоровых пациентов мониторинг ЭКГ требуется только по показаниям. Перед началом лечения и в процессе лечения (еженедельно в течение первых 6-ти недель терапии) требуется мониторинг АД, в дальнейшем по показаниям или ежемесячно у пациентов с отягощенным кардиологическим анамнезом. |
| Токсичность, связанная с регорафенибом (кроме АГ, ЛПС, печеночной недостаточности) | |
| Степень 1-2 | Прерывание терапии не требуется, дозы не редуцируются |
| Степень 3 | Отложить начало лечения до снижения токсичности ≤2, редукция дозы регорафениба до 120 мг для следующего курса. Если токсичность при снижении дозы 1 ступень остается <2 степени, возможно рассмотрение вопроса о возврате к прежней дозе. Если 3 степень токсичности при возврате на полную дозу возобновляется, следует продолжить дальнейшее лечение в сниженной дозе. |
| Степень 4 |
Отложить начало лечения до снижения токсичности ≤2, редуцируйте дозу регорафениба до 120 мг или полностью прекратите терапию. При отсутствии снижения степени токсичности в течение 4-х недельного перерыва в лечении - терапия регорафенибом должна быть прекращена, особенно если пациент не получает от нее клинической пользы. |
| Ладонно-подошвенный синдром | |
| Степень 1 (минимальные изменения кожи; без болевого синдрома; онемения, дизестезия, покалывание, эритема руки) | Необходимо начать симптоматическую терапию. Редукция дозы регорафениба не требуется. |
| Степень 2 (шелушение кожи, гиперкератоз, кровоточивость волдырей, отек, болевой синдром присутствует; присутствуют ограничения в выполнении повседневных действий) |
1 эпизод токсичности: в случае переносимости пациентом данных изменений, редукция дозы не требуется; при непереносимой токсичности 2 степени - редукция дозы регорафениба до 120 мг, симптоматическое лечение кожной токсичности. Если при снижении дозы улучшений не наступает, следует прервать терапию минимум на 7 дней до разрешения токсичности до 0-1 степени. 2 эпизод токсичности: прервать лечение до снижения токсичности до 0-1 степени. При возобновлении лечения - редукция дозы на 1 ступень (до 120 мг). 3 эпизод токсичности: прервать лечение до снижения токсичности до 0-1 степени. При возобновлении лечения - редукция дозы на 1 ступень (до 120 мг). 4 эпизод токсичности: прекратить лечение регорафенибом |
| Степень 3 (серьезные кожные изменения с наличием болевого синдрома; изъязвления, сильная боль в руках и/или ногах; значительные ограничения при выполнении повседневных действий) |
1 эпизод токсичности: срочное симптоматическое лечение осложнений, прерывание терапии минимум на 7 дней и до тех пор пока токсичности не снизится до 0-1 степени. При возобновлении терапии регорафенибом - редукция дозы до 120 мг. Если ранее доза была редуцирована, то снижение дозы до 80 мг. При повторном эпизоде токсичности 3 степени - действия аналогичные. При третьем эпизоде - показано полное прекращение терапии регорафенибом. Если тяжесть токсичности у пациента не снижается в течение 4-х недель - терапию регорафенибом стоит прекратить. В оригинальном исследовании также упоминалось, что пациенты которым требовалось снижение дозы из-за токсичности более чем 2 раза, терапию регорафенибом стоит прекратить. |
| Артериальная гипертензия | |
| Систолическое АД 120 - 139 мм.рт.ст. или диастолическое АД 80 - 89 мм.рт.ст. | Модификация дозы не требуется. Лечение продолжается с увеличением частоты контроля АД. |
| Систолическое АД 140-159 мм.рт.ст. или диастолическое АД 90-99 мм.рт.ст. или симптоматическое увеличение диастолического давление на >20 мм.рт.ст. | Начать антигипертензивную терапию до снижения диастолического давления ≤90 мм.рт.ст. Если пациент ранее получал антигипертензивную терапию, то стоит изменить дозу соответствующих препаратов. Терапия регорафенибом временно приостанавливается. При возобновлении терапии - доза не снижается. |
| Систолическое АД ≥160 мм.рт.ст или диастолическое ≥100 мм.рт.ст. | Немедленно начать антигипертензивную терапию. Если пациент ранее получал ее, то скорректировать дозы или добавить к лечению дополнительный препарат. Терапия регорафенибом временно приостанавливается до снижения диастолического давления ≤90 мм.рт.ст. и/или исчезновения симптомов. При возобновлении терапии регорафенибом доза снижается на 1 ступень (до 120 мг). Если АГ рецидивирует, несмотря на снижение дозы регорафениба и скорректированную антигипертензивную терапию, уменьшите дозу регорафениба еще на 1 ступень (до 80 мг). |
| Жизнеугрожающие состояния (злокачественная гипертензия, преходящий или постоянный неврологический дефицит, гипертонический криз) | Лечение регорафенибом отменяется навсегда |
| Печеночная недостаточность | |
| АСТ/АЛТ ≤5 х ВГН | Продолжайте прием регорафениба с еженедельным мониторингом функции печени до тех пор, пока трансаминазы не вернутся к <3 х ВГН или исходному уровню |
| АЛТ/АСТ >5 х ВГН |
Прерывание приема регорафениба с еженедельным мониторингом АЛТ/АСТ до тех пор, пока трансаминазы не вернутся к < 3 х ВГН или исходному уровню. Если потенциальная польза от повторного приема регорафениба перевешивает риск гепатотоксичности: уменьшите дозу регорафениба на 1 ступень (до 120 мг), мониторинг АСТ/АЛТ осуществляется еженедельно в течение не менее 4-х недель. |
| АЛТ/АСТ >20 х ВГН | Отмена терапии регорафенибом |
| АЛТ/АСТ >3 х ВГН в сочетание с билирубином >2 х ВГН |
Прекратите лечение регорафенибом, контроль АЛТ/АСТ и билирубина осуществляется еженедельно до уменьшения явлений гепатотоксичности. Исключение пациенты с синдромом Жильбера. Они должны лечиться в соответствии с изложенными выше рекомендациями. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Регорафениб |
| ≥ 30 | Полная доза препарата |
| <30 | Отмена терапии |
| Регорафениб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Антибиотики, агенты, связывающие желчные кислоты | Возможно снижение эффективности регорафениба из-за нарушения печеночно-кишечную циркуляцию регорафениба и его метаболитов | Рекомендуется соблюдать осторожность при использовании комбинации - мониторинг снижения клинического ответа на регорафениб |
| Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол) | Усиление токсичности регорафениба | Избегайте сочетания или внимательно следите за токсичностью. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить/видоизменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК), например, апиксабан, ривароксабан | Применение регорафениба вместе с апиксабаном может увеличить риск кровотечений | Следует с осторожностью применять ПОАК при терапии регорафенибом, в некоторых случаях для профилактики ВТЭО может потребоваться переход на низкомолекулярные гепарины. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Артериальная гипертензия |
На фоне терапии препаратом регорафенибом было зарегистрировано увеличение частоты повышения артериального давления. Перед началом и во время лечения препаратом следует регулярно контролировать артериальное давление (еженедельно в течение первых 6 недель терапии) и корректировать его повышение в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, устойчивой к проводимой адекватной антигипертензивной терапии, врач должен временно прервать терапию и/или снизить дозу препарата. В случае развития гипертонического криза лечение препаратом регорафенибом следует отменить.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Гепатотоксичность |
У пациентов, получавших лечение регорафенибом, часто регистрировались отклонения значений биохимических показателей функции печени АЛТ, АСТ и билирубин. У небольшой части пациентов отмечались тяжелые нарушения показателей функции печени (3-4 степени тяжести) и клинически выраженные нарушения функции печени (в том числе с летальным исходом). До начала лечения рекомендуется определить показатели функции печени (АСТ, АЛТ, билирубин). На протяжении первых двух месяцев терапии следует проводить контроль функции печени по меньшей мере каждые 2 недели, затем не реже 1 раза в месяц, а также согласно клиническим показателям. Поскольку регорафениб является ингибитором уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (UGT1A1), у пациентов с синдромом Жильбера возможно появление слабовыраженной непрямой (неконъюгированной) гипербилирубинемии. Если у больных, получающих регорафениб, отмечается ухудшение показателей функции печени, связанное с терапией (в отсутствие явной альтернативной причины, например, механической желтухи или прогрессирования основного заболевания), следует изменить дозу препарата и наблюдать за состоянием пациента. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=hepatotoxicity |
|
| Инфекционные осложнения | В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы инфекционные заболевания чаще отмечались у пациентов, получавших лечение регорафенибом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (все степени: 31,0% по сравнению с 14,4%). Чаще инфекции у пациентов, получавших регорафениб, имели легкую или умеренную степень выраженности (1-я и 2-я степень: 22,9%) и включали инфекции мочевыводящих путей (6,8%), назофарингит (4,2%), а также кандидоз кожи и слизистых и системный микоз (2,4%). При подозрении на развитие инфекционного процесса - терапию регорафенибом стоит временно прервать до выздоровления пациента. | |
| Кардиотоксичность |
При приеме регорафениба отмечалось увеличение частоты случаев ишемии миокарда и инфаркта миокарда. Пациенты с нестабильной стенокардией или появлением стенокардии (в течение 3 месяцев до начала терапии регорафенибом), недавним инфарктом миокарда (в период 6 месяцев до начала терапии) и пациенты с сердечной недостаточностью 2 класса и выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации были исключены из клинических исследований. У пациентов с ишемической болезнью сердца необходимо отслеживать клинические признаки и симптомы ишемии миокарда. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует прекратить терапию регорафенибом до нормализации состояния. При принятии решения о возобновлении терапии врач должен оценивать соотношение пользы от приема препарата с потенциальным риском у каждого отдельного пациента. Если клинические проявления ишемии сохраняются, возобновлять терапию не следует. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Кожная токсичность |
Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме препарата регорафениба были ладонно-подошвенная эритродизестезия и сыпь. С целью профилактики развития ладонно-подошвенной эритродизестезии следует контролировать образование мозолей и использовать специальные вкладыши для обуви и перчатки для предотвращения давления на подошвы и ладони. Для лечения ладонно-подошвенной эритродизестезии можно использовать кератолитические кремы (например, кремы на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксильной кислоты, которые следует наносить только на пораженные участки кожи) и увлажняющие кремы в обильном количестве для облегчения симптомов. При необходимости временно прекращают лечение и/или снижают дозу регорафениба или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, лечение регорафенибом прекращают. В оригинальном протоколе исследования даются следующие рекомендации по профилактие и лечению кожной токсичности: 1. Проверьте состояние рук и ног 2. Предложите пациенту выполнить маникюр/педикюр, если это показано 3. Рекомендуйте использовать пемзу для удаления мозолей или «шероховатостей» Использование кремов: 1. Кремы без мочевины можно наносить в больших количествах 2. Кератолитические кремы (например, кремы на основе мочевины, салициловая кислота 6%) можно использовать в небольших количествах и только на пораженные (гиперкератозные) участки 3. Кремы на основе альфа-гидроксильных кислот (AHA) можно обильно наносить 2 раза в день. Примерно от 5% до 8% обеспечивает мягкое химическое отшелушивание 4. Местные анальгетики (например, лидокаин 2%) следует рассматривать для снятия боли 5. Топические кортикостероиды, такие как клобетазол 0,05%, следует рассматривать для пациентов с ЛПС 2 или 3 степени. Избегайте системных стероидов. Болезненные участки кожи должны быть защищены: 1. Носите обувь с мягкой подкладкой 2. Используйте стельки-подушки или вставки (например, силикон, гель) Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Кровотечения | У больных, получавших регорафениб, было зарегистрировано повышение частоты эпизодов кровотечений, в некоторых случаях с летальным исходом. При наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном назначении с антикоагулянтами (например, варфарин, фенпрокумон) или другими лекарственными препаратами, повышающими риск кровотечения, следует контролировать показатели коагулограммы и общего анализа крови. При появлении тяжелого кровотечения, требующего экстренного медицинского вмешательства, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии. | |
| Мукозиты и диарея |
Диарея является распространенным побочным эффектом регорафениба. При появлении симптомов должна начинаться противодиарейная терапия. Диарею можно контролировать с помощью лоперамида. Рекомендуемая первая доза лоперамида составляет 4 мг, затем лопериамид принимается в дозе 2 мг каждые 2-4 часа до исчезновения диареи в течение 12 часов.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis |
|
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Электролитные нарушения | При применении реграфениба было зарегистрировано повышение частоты электролитных нарушений (включая гипофосфатемию, гипокальциемию, гипонатриемию и гипокалиемию) и нарушений метаболизма (включая увеличение концентрации тиреотропного гормона, увеличение активности амилазы). Отклонения от нормы обычно носили легкий или умеренный характер и не сопровождались клиническими проявлениями. В случае возникновения электролитных нарушений или нарушений метаболизма коррекция дозы или прекращение терапии не требуется. | |
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии | Неврологическое расстройство, которое может проявляться головной болью, судорогами, вялостью, спутанностью сознания, слепотой и/или другими зрительными и неврологическими нарушениями. Также может возникнуть артериальная гипертензия от легкой до тяжелой степени. При подозрении на данное НЯ требуется выполнение МРТ головного мозга. При подтверждении диагноза - отмена регорафениба. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Стукань Анастасия Игоревна | к.м.н., врач-онколог, начальник научно-организационного управления КубГМУ, доцент кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии КубГМУ | КубГМУ, г. Краснодар |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |
| Карабина Елена Владимировна | врач-онколог, заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии | ГУЗ «Тульский областной клинический онкологический диспансер», г. Тула |