| День 1, 8, 15 (цикл №1, в течение 28 дней) | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Деносумаб 4 3 2 1 | 120 мг (подкожно) | Вводить в наружную поверхность плеча, живот или верхнюю часть бедра |
| День 1 (цикл №2 и последующие, 1 раз в 28 дней) | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Деносумаб 5 4 3 2 1 | 120 мг (подкожно) | Вводить в наружную поверхность плеча, живот или верхнюю часть бедра |
| Остеонекроз |
Остеонекроз челюсти одно из осложнений, возникающих у пациентов, получающих деносумаб. У пациентов с незажившими открытыми поражениями мягких тканей полости рта начало лечения/новый курс лечения следует отложить. Перед лечением деносумабом рекомендуется пройти стоматологический осмотр. Всем пациентам следует рекомендовать поддерживать надлежащую гигиену полости рта, проходить регулярные стоматологические осмотры и немедленно сообщать о любых стоматологических симптомах, таких как подвижность зубов, боль или отек, а также незаживающие язвы во время лечения деносумабом. Во время терапии деносумабом не рекомендуются любые инвазивные стоматологические манипуляции без неотложных показаний. Следует рассмотреть вопрос о временном прерывании лечения деносумабом при развитии остеонекроза. Также сообщалось о случаях остеонекроза наружного слухового прохода при применении деносумаба. Возможные факторы риска включают прием стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. Следует учитывать возможность развития остеонекроза наружного слухового прохода у пациентов, получающих деносумаб, у которых наблюдаются хронические ушные инфекции. |
| Почечная недостаточность | У пациентов с тяжелым нарушением функции почек или получающих диализ существует повышенный риск развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего увеличения уровня паратиреоидного гормона возрастает с увеличением степени тяжести нарушения функции почек. Данным пациентам особенно важно принимать препараты кальция и витамина D в адекватных дозах, а также проводить регулярный мониторинг концентрации кальция в крови |
| Применение деносумаба у детей | Согласно инструкции EMA деносумаб в дозировке 120 мг не рекомендуется назначать детям (в возрасте до 18 лет), за исключением подростков со зрелым скелетом (в возрасте 12-17 лет), с гигантоклеточной опухолью кости. В исследованиях деносумаб в дозировке 120 мг был оценен у 28 пациентов подросткового возраста (в возрасте 13-17 лет) с гигантоклеточной опухолью, у одного из которых скелет достиг зрелости, определяемой по крайней мере 1 зрелой длинной костью (например, закрытая эпифизарная пластинка роста плечевой кости) и масса тела ≥ 45 кг. Показание для назначения деносумаба с ГКО у детей: лечение подростков со зрелым скелетом с гигантоклеточной опухолью кости, которая не поддается лечению, или при которой хирургическая резекция может привести к тяжелым последствиям. Предпочтительная схема лечения: 60‑70 мг/м² 1 раз в 28 дней, без нагрузочных доз. |
| Мониторинг исследований |
Перед началом лечения необходимо выполнить клинический анализ крови, биохимический (креатинин, мочевина, АЛТ, АСТ, общий белок, общий билирубин, глюкоза, кальций, магний, фосфор, витамин D), осмотр стоматолога. В дальнейшем контролировать перед началом каждого цикла: клинический анализ крови, креатинин, мочевина, фосфор, магний, витамин D, АЛТ, АСТ и общий билирубин. Контроль кальция через 2 недели после первого введения и далее перед каждым новым введением. Осмотр стоматолога по клиническим показаниям. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Деносумаб |
| >30 | Полная доза |
| <30 | Полная доза. Редукция не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек или получающих диализ существует повышенный риск развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего увеличения уровня паратиреоидного гормона возрастает с увеличением степени тяжести нарушения функции почек. Данным пациентам особенно важно принимать препараты кальция и витамина D в адекватных дозах, а также проводить регулярный мониторинг концентрации кальция в крови. |
| Деносумаб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Другие препараты | Клинически значимых взаимодействий не наблюдалось | Фактически исследований взаимодействий деносумаба с другими лекарственными препаратами не проводилось. В исследованиях, где деносумаб применялся одновременно с с химиотерапией, клинически значимых взаимодействий обнаружено не было. |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Реакции гиперчувствительности |
В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о случаях гиперчувствительности, включая редкие случаи анафилактических реакций, у пациентов, получавших препарат деносумаб в дозировке 120 мг. При развитии реакции гиперчувствительности деносумаб необходимо отменить.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Гипокальциемия |
В клинической практике сообщалось о развитии гипокальциемии у пациентов, получающих лечение деносумабом. В случае развития тяжелой гипокальциемии отмечалось развитие нежелательных явлений со стороны нервной системы (судороги, тетания и онемение), сердечной аритмии. В некоторых случаях гипокальциемия может представлять угрозу для жизни. Следует соблюдать осторожность при применении деносумаба одновременно с другими лекарственными средствами, способными вызывать гипокальциемию, поскольку это может привести к синергическому взаимодействию и развитию гипокальциемии тяжелой степени. Перед началом терапии следует определить уровень кальция в сыворотке крови и скорректировать гипокальциемию, если она есть. Мониторинг уровня кальция следует проводить до введения деносумаба, в течение двух недель после введения и при подозрении на симптомы гипокальциемии. Во время терапии у пациентов с факторами риска развития гипокальциемии (например, при тяжелой почечной недостаточности) следует рассмотреть возможность дополнительного контроля уровня кальция. Пациенты должны получать препараты кальция и витамин D в течение всего курса терапии деносумабом. В случае развития острой гипокальциемии пациент должен быть экстренно госпитализирован в стационар. Для купирования острой гипокальциемии рекомендуется установка центрального венозного катетера, что позволит предотвратить склерозирование периферических вен вследствие инфузии кальция. Предпочтительно использование кальция глюконата, так как кальция хлорид имеет серьезные осложнения в виде некроза мягких тканей, в случае выхода раствора из сосудистого русла. Алгоритм купирования острой гипокальциемии: 1. Кальция глюконат 20-60 мл в/в болюсно, и/или 1-2 ампулы 10% раствора кальция глюконата (90-180 мг элементарного кальция соответственно) в 50-100 мл 0,9% раствора NaCl (или 5% водного раствора декстрозы) в/в в течение 10-20 минут с одновременным назначением препаратов кальция и препаратов витамина D и его производных (альфакальцидол, кальцитриол). При необходимости может быть продолжена инфузионная терапия кальция глюконатом** по схеме: 10 ампул 10% раствора кальция глюконата** (900 мг элементарного кальция) в 1000 мл 0,9% раствора NaCl (или 5% раствора декстрозы) со скоростью 50 мл/час (в среднем в течение 8–10 часов). 2. Препараты витамина D и его производных - Альфакальцидол в среднем 3-3,5 мкг/сут или Кальцитриол 1,5-2 мкг/сут перорально. При сохранении гипокальциемии могут быть применены более высокие дозы под контролем кальция крови и мочи. 3. Препараты, содержащие кальция карбонат (в среднем), в том числе в составе комбинированного препарата «карбонат кальция + колекальциферол», 3000 мг по элементарному кальцию внутрь на 3-6 приемов в сутки во время или сразу после приема пищи. |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Артралгия и миалгия | В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о скелетно-мышечных болях. При этом скелетно-мышечные боли, приводившие к прекращению лечения, были редкостью. При возникновении данных симптомов можно рекомендовать пациентам применением НПВП. | |
| Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет) | ||
| Гиперкальциемия | Гиперкальциемия является отсроченным нежелательным явлением и возникает после прекращения лечения у пациентов с ГКО, включая детей. Как правило, гиперкальциемия может развиться в течение 9-ти месяцев после отмены деносумаба. В связи с чем требуется ежемесячный мониторинг кальция у пациентов, прекративших деносумаб, а также контроль симптомов. К симптомам гиперкальциемии относят: полидипсию, слабость, сонливость, спутанность сознания, снижение концентрации, депрессию, тошноту, рвоту, запор и боль в мышцах и костях. В некоторых случаях может потребоваться госпитализация пациента в стационар для купирования гиперкальциемии. | |
| Атипичные переломы бедренной кости | Сообщалось об атипичных переломах бедренной кости у пациентов, получавших деносумаб, которые могут возникать с незначительной травмой или без нее в подвертельной и диафизарной областях бедренной кости. Следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии деносумабом у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости. Во время лечения деносумабом пациентам следует сообщать о новых или необычных болях в бедрах, бедрах или паху. Пациенты с такими симптомами должны быть обследованы на предмет неполного перелома бедренной кости. | |
| Остеонекроз челюсти | Описаны случаи возникновения остеонекроза челюсти у пациентов, получающих деносумаб. У пациентов с незажившими открытыми поражениями мягких тканей полости рта начало лечения/новый курс лечения следует отложить. Перед лечением деносумабом рекомендуется пройти стоматологический осмотр. Всем пациентам следует рекомендовать поддерживать надлежащую гигиену полости рта, проходить регулярные стоматологические осмотры и немедленно сообщать о любых стоматологических симптомах, таких как подвижность зубов, боль или отек, а также незаживающие язвы во время лечения деносумабом. Во время терапии деносумабом не рекомендуются любые инвазивные стоматологические манипуляции без неотложных показаний. Следует рассмотреть вопрос о временном прерывании лечения деносумабом при развитии остеонекроза. | |
| Остеонекроз наружного слухового прохода | Описаны случаи остеонекроза наружного слухового прохода при применении деносумаба. Возможные факторы риска включают использование стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. Следует учитывать возможность развития остеонекроза наружного слухового прохода у пациентов, получающих деносумаб, у которых наблюдаются хронические ушные инфекции. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |
| Тарарыкова Анастасия Алексеевна | к.м.н., врач-онколог, эксперт Восточно-европейской саркомной группы и Ассоциации специалистов по изучению сарком | отдел общей онкологии НИИ клинической онкологии им. акад. РАН и РАМН Н.Н. Трапезникова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, г. Москва |