| День 1, 8 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Метоклопрамид 2 3 | 10 мг (перорально или в/в), при внутривенном введении развести в 50-100 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Дексаметазон | 8 мг (перорально или в/в), при внутривенном введении развести в 50-100 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Эрибулин 1 5 4 | 1.4 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 50-100 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 5–10 минут или болюсно в течение 2–5 минут |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
| Эметогенность низкая (рвота у 10–30%) |
Предлагаемые по умолчанию противорвотные препараты были добавлены в схему лечения и могут быть заменены на усмотрение лечащего врача. Убедитесь, что у пациентов также есть достаточное количество противорвотных средств для лечения прорывной рвоты: метоклопрамид 10 мг три раза в сутки при необходимости (максимум 30 мг/24 часа, до 5 дней), в т.ч. в интервале между введениями препаратов в рамках одного цикла. При появлении тошноты/рвоты - рассмотреть возможность эскалации антиэметогенной терапии с учетом риска удлинения интервала QT при применении ондансетрона, метоклопрамида. https://www.rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2023/2023-38.pdf |
| Инфузионные реакции | С введением эрибулина связан низкий риск инфузионных реакций. |
| Периферическая нейропатия |
Периферическая нейропатия (ПН) выступает частым (35%, grade 3 и выше - 8%) нежелательным эффектом эрибулина и является дозозависимым осложнением; включает в себя сенсорные (анестезия, парастезия), реже - моторные и вегетативные нарушения. Сохранение неврологических нарушений, не приводящих к функциональным нарушениям (мешающих самообслуживанию и выполнению рутинной работы) к очередному циклу терапии должна служить поводом для редукции дозы эрибулина на 1 ступень - до 1,1 мг/м2. При сохранении неврологических нарушений и присоединением функциональных нарушений, эрибулин должен быть отменен до их разрешения |
| Кардиотоксичность |
Существуют описания незначительного удлинения интервала QT при применении эрибулина. Несмотря на отсутствие описаний развития эпизодов жизнеугрожающих желудочковых аритмий, следует с осторожностью применять эрибулин у пациентов: 1. с врожденным синдромом удлиненного интервала QT у пациентов, получивших ранее высокие/ кумулятивные дозы антрациклинов 2. у пациентов, принимающих лекарства, которые могут удлинять интервал QT 3. у пациентов с электролитными нарушениями. Факторы риска (например, электролитные нарушения) следует корректировать до начала лечения. Следует избегать одновременного применения препаратов, которые могут удлинять интервал QT. У пациентов с высоким риском удлинения интервала QT следует учитывать базовый и периодический мониторинг электрокардиограммы (ЭКГ) и электролитов (калий, магний, кальций). |
| Гематологическая токсичность | Нейтропения - одно из самых частых (52%) осложнений терапии эрибулином (grade 3 - 21%). Однако, риск фебрильной нейтропении можно охарактеризовать как низкий (до 5%), что позволяет не проводить рутинно первичную медикаментозную профилактику с применением ГКСФ. |
| Мониторинг исследований |
Перед каждым курсом требуется мониторировать клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, креатинин, общий белок, общий билирубин, калий, магний, мочевина, глюкоза), коагулограмму, контролировать СКФ. ЭКГ выполняется до начала терапии (с особенно пристальным вниманием к длительности интервала QT) и 1 раз в месяц в процессе лечения. Контроль клинического анализа крови требуется на 7 день после 1-го введения эрибулина. |
| Гематологическая токсичность | |
| Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л | |
| от 0,5 до <1,0 к 1 или к 8-му дню цикла |
Отложить начало нового курса лечение до повышения АЧН >1,0. Доза препарата снижается до 1.1 мг/м2 для последующих введений. Введение препарата в рамках 8-го дня текущего цикла может быть отложено максимум на 7 дней. При сохранении нейтропении 3 степени к 15-му дню цикла, введение очередной дозы препарата следует пропустить. При рецидивирующей токсичности - снизить дозу до 0,7 мг/м2. При сохранении нейтропении 3 степени, несмотря на введение препарата в дозе 0.7 мг/м2, препарат следует отменить. |
| <1,0 | Отложить начало нового курса до АЧН >1,0 и редуцировать дозу препарата до 1.1 мг/м2 для последующих курсов. |
| Фебрильная нейтропения |
Отложить начало нового курса до АЧН >1,0 и редуцировать дозу до 1.1 мг/м2 для последующих курсов; рассмотреть возможность вторичной профилактики с примененим ГКСФ в соответствии с рекомендациями RUSSCO. При повторном развитии фебрильной нейтропении - снизить дозу до 0,7 мг/м2. При сохранении нейтропении 3 степени, несмотря на введение препарата в дозе 0.7 мг/м2 и применение ГКСФ, препарат следует отменить. |
| Тромбоциты x 10^9/л | |
| <75 | Отложить начало нового курса до достижения тромбоцитов >75 |
| <50, осложненная кровотечением или требующая переливания тромбоцитарной массы | Отложить начало нового курса до достижения тромбоцитов >75 и редуцировать дозу до 1.1 мг/м2 |
| <25 | Отложить начало нового курса до достижения тромбоцитов >75 и редуцировать дозу до 1.1 мг/м2 |
| Рецидив гематологической токсичности |
Рецидив любой из вышеуказанных гематологических нежелательных реакций? несмотря на снижение дозы до 1,1 мг/м2? доза снижается до 0.7 мг/м2. Рецидив любой из вышеуказанных гематологических нежелательных реакций? несмотря на снижение дозы до 0,7 мг/м2? отмена препарата. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Эрибулин |
| ≥ 50 | Полная доза |
| от 30 до 50 | Редуцировать дозу препарата до 1.1 мг/м2 |
| <30 |
Этот препарат не изучался у пациентов с тяжелой дисфункцией почек. В случае, если пациент на гемодиализе, возможно рассмотреть применение эрибулина в редуцированной дозе 1.1 мг/м2. |
| Печеночная недостаточность | |
| АЛТ/АСТ> 1.5 x ВГН до ≤2.5 x ВГН | Полная доза |
| АСТ и/или АЛТ> 1.5–5 x ВГН совместно с ЩФ> 2.5–5.0 x ВГН и нормальный билирубин | Полная доза |
| АСТ или АЛТ >1.5-5 x ВГН совместно с ЩФ ≤ 2.5–6 x ВГН и/или билирубин ≤ 1–1.5 x ВГН |
Отложить до разрешение печеночной токсичности до 2 степени, затем продолжить препарат в редуцированной дозе до 1.1 мг/м2. При наличии у пациента цирроза печени Child Pugh A - начинать лечение с редуцированной дозы 1.1 мг/м2 |
| Билирубин> 1.5 x ВГН Или АЛТ/АСТ> 10 x ВГН или ЩФ> 6 x ВГН |
Отложить до разрешение печеночной токсичности до 2 степени, затем продолжить препарат в редуцированной дозе до 0.7 мг/м2. При наличии у пациента цирроза печени Child Pugh В - начать лечение с редуцированной дозы 0.7 мг/м2. |
| Цирроз печени Child Pugh С |
Препарат вводить не следует. Элиминация эрибулина осуществляется преимущественно через печень; дисфункция печени при применении эрибулина увеличивает риски гематологической токсичности, в т.ч. фебрильной нейтропении |
| Периферическая нейропатия | |
| Степень 2 (симптомная нейропатия, без функциональных нарушений), которая присутствует в начале очередного цикла | Редукция дозы не требуется и рассматривается при развитии нейропатии 3 - 4 степени. |
| 3 или 4 степень (симптомная нейропатия с функциональными нарушениями, нарушающими способность пациента к самообслуживанию/рутинной работе и т.д.) |
Редукция дозы до 1.1 мг/м2 При сохранении нейропатии 3 - 4 степени/ ее повторном развитии до 3 -4 степени, несмотря на редукцию дозы 1.1 мг/м2, редуцировать дозу до 0,7 мг/м2 При сохранении нейропатии 3 - 4 степени, несмотря на редукцию дозы 0,7 мг/м2, препарат следует отменить |
| Мукозиты | |
| 3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 2 или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 -й случай: уменьшить дозу до 1.1 мг/м2 2 -й случай: уменьшить дозу до 0.7 мг/м2 3 -й случай: отмена препарата |
| Эрибулин | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Ингибиторы CYP3A4 (например, апрепитанты, азольные противогрибковые препараты, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) | Возможна повышенная токсичность эрибулина из-за повышенного превращения в активные (и неактивные) метаболиты. | Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность эрибулина. |
| Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т.д.) | Возможно снижение эффективности эрибулина из-за снижения конверсии в активные (и неактивные) метаболиты. | Избегайте комбинирования или наблюдайте за снижением клинического ответа на эрибулина. |
| Препараты, несущие риск удлинения интервала QT (амиодарон, флекаинид, моксифлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин, соталол, азитромицин,метоклопрамид, ондансетрон, галоперидол,эсциталопрам, хлорпромазин) | Возможна элонгация интервала QT при совместном применении с эрибулином и развития жизнеугрожающей полиморфной желудочковой аритмией (torsades de pointes) | Избегать комбинирования эрибулина с препаратами, несущими риск элонгации интервала QT; если избежать совместного применения невозможно - мониторинг ЭКГ в ходе приема препаратов |
| Прохлорперазин | Следует избегать приема прохлорперазина в тот же день, когда проводится лечение эрибулина, в связи с увеличением частоты акатизии. | Возможно возникновение клинического синдрома, характеризующийся постоянным или периодически возникающим неприятным чувством внутреннего двигательного беспокойства. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Изменение вкуса и запаха | Во время лечения эрибулином доволно часто у пациентов может быть искажение вкусовых ощущений (признаки дисгевзии). В таком случае, стоит рекомендовать пациенту изменить свой привычный рацион питания. Например, можно рекомендовать использовать больше специй и ароматических добавок в пищу, попробовать изменить температуру еду (некоторые горячие блюда могут казаться более вкусными холодными или теплыми), попробовать есть терпкую или кислую пищу и так далее. | |
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Артралгия и миалгия | Генерализованная боль в суставах и/или скованность и/или мышечные боли, часто усиливающиеся после пробуждения или после длительных периодов бездействия. Состояние может улучшаться при движении, а может быть легким или тяжелым, прерывистым или постоянным и сопровождаться воспалением. | |
| Мукозиты | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Нейтропения |
Миелосупрессия является дозозависимой и, в первую очередь, выражается в виде нейтропении. Среднее время до ожидаемого минимума числа нейтрофилов (надир) составляло 13 дней, а среднее время до восстановления после тяжелой нейтропении (<0,5 х 10^9/л) составило 8 дней. У каждого пациента перед введением любой дозы препарата эрибулина следует провести клинический анализ крови. Лечение препаратом можно начинать только при АЧН выше 1,5 х 10^9 /л и числе тромбоцитов выше 100 х10^9 /л. Менее чем у 5% пациентов, получающих эрибулин, наблюдалась фебрильная нейтропения. При развитии у пациента фебрильной нейтропении, а также при тяжелой нейтропении или тромбоцитопении, следует скорректировать лечение в соответствии с приведенными выше рекомендациями. У пациентов с активностью АЛТ или АСТ, превышающей ВГН более чем в 3 раза, повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении. При значениях билирубина, превышающих ВГН более чем в 1.5 раза, также повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении, хотя данные, подтверждающие эту зависимость, ограничены. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia |
|
| Периферическая нейропатия |
В типичных клинических ситуациях симметричная сенсорная нейропатия, поражающая пальцы рук и ног, иногда вовлекающая руки и ноги. Следует вести постоянное наблюдение за возможными признаками периферической моторной или сенсорной нейропатии у пациентов. В клинической практике было показано, что у пациентов с нейропатией, имевшейся до начала терапии эрибулином, не наблюдался больший риск развития новых или ухудшения уже имеющихся ее симптомов, в отличие от пациентов, не имевших периферической нейропатии до начала терапии препаратом эрибулином Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication |
|
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Тромбоцитопения |
Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Алопеция | Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах. | |
| Алопеция | Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах. | |
| Анемия |
Низкий уровень эритроцитов или гемоглобина в крови.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 |
|
| Удлинение интервала QT |
Удлинение интервала QT отмечалось на 8-ой день, независимо от концентрации эрибулина и при нормальных значениях интервала в 1-ый день. На фоне лечения эрибулином мониторинг ЭКГ рекомендуется проводить у пациентов с сердечной недостаточностью и брадиаритмиями, а также при одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в том числе антиаритмических IA и III классов). До начала лечения эрибулином рекомендуется устранить электролитный дисбаланс (например, гипокалиемию, гипомагниемию), а на фоне лечения мониторировать содержание этих электролитов в крови. Не рекомендуется назначать эрибулин больным, имеющим синдром врожденного удлинения интервала QT. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет) | ||
| Симптомы менопаузы | Нерегулярные или отсутствующие менструации, приливы, перепады настроения, нарушение сна, ночная потливость, сухость влагалища, снижение либидо. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Андросова Александра Валерьевна | врач – онколог, химиотерапевт | СПб ГБУЗ «Городской клинический онкодиспансер» |
| Чиж Григорий Алексеевич | врач – онколог, химиотерапевт | СПБ КБ РАН, Санкт - Петербург |
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |
| Покатаев Илья Анатольевич | д.м.н., врач - онколог, руководитель службы химиотерапевтического лечения | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, Москва |