| День 1-14 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Капецитабин 3 4 2 1 | 750 мг/м2 или 1000 мг/м2-1250 мг/м2 | Принимать 2 раза в день (утром и вечером с интервалом в 12 часов) в течение 30 минут после еды, проглатывая целиком, запивая стаканом воды |
| Эметогенность минимальная (рвота <10% больных) | Плановая профилактика не требуется. Если пациенты испытывают тошноту и/или рвоту, можно использовать режимы профилактики как при низкоэметогенных режимах. |
| Предупреждение о безопасности фторпиримидинов |
Антидотом в случае передозировки или развития жизнеугрожающих токсических явлений, развившихся в течение 4-х дней после приема капецитабина является препарат Вистогард* (МНН: уридина триацетат). Препарат вводится перорально в дозе 10 мг каждые 6 часов №20 приемов в течение 96 часов после развития симптомов.
К тяжелым, жизнеугрожающим симптомам, связанным с приемом капецитабина, относятся тяжелая миелосупрессия, диарея и мукозиты, а также нейротоксичность. Так как Вистогард не доступен в РФ, лечение тяжелой токсичности должно быть симптоматичексим *Не зарегистрирован в РФ |
| Кардиотоксичность |
Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС) в анамнезе. Сердечные симптомы могут потребовать прекращения приема капецитабина и направления к кардиологу для симптоматического лечения. До начала лечения необходимо выполнить ЭКГ всем пациентам. Пациентам с кардиологической патологией в анамнезе может потребоваться до начала лечения выполнение - ЭХО-КГ, клинического анализа крови и биохимического анализа крови с определением общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, холестерина липопротеидов высокой плотности, триглицеридов, глюкозы, трансаминаз, креатинкиназы, креатинина и расчётом клиренса креатинина и/или СКФ, калия, натрия. В процессе лечения пациентам с наличием ИБС перед началом каждого курса требуется выполнение ЭКГ. Иные обследования по показаниям. Пациентам без кардиологической патологии ежемесячный ЭКГ мониторинг не требуется, однако при подозрении на кардиотоксичность - требуется незамедлительное выполнение ЭКГ. |
| Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста | Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60–79 лет, получавших монотерапию препаратом капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции пациентов. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 3–ей и 4–ой степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов старше 65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3–ей и 4–ой степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Стоит учитывать во время терапии капецитабином потенциально высокий риск токсичности у пожилых пациентов. |
| Дефицит фермента дигидропирими-диндегидрогеназы (ДПД) |
Истинный дефицит ДПД (DPD) наблюдается примерно у 5% населения в целом. У этих пациентов недостаток ферментативной активности увеличивает период полувыведения препарата, что приводит к чрезмерному накоплению препарата и усилению токсичности. Кроме того, 3-5% населения имеют частичный дефицит ДПД (DPD) из-за вариаций последовательности в гене DPYD, что потенциально ограничивает их способность полностью метаболизировать препарат, тем самым приводя к выраженной токсичности. Примерно у 0,3% населения наблюдается полный дефицит ДПД (DPD), что приводит к крайней токсичности фторурацила/капецитабина и повышению риска развития жизнеугрожающих нежелательных явлений. С учетом этого фактора, по возможности, все пациенты, которым планируется лечение фторпиримидинами, должны быть протестированы до начала лечения на 4 наиболее распространенных генетических варианта DPYD . |
| Диарея |
Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) диарея 2 степени определяется как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время; диарея 3 степени как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание и синдром мальабсорбции; диарея 4 степени - как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в стуле или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. После нормализации стула в случае продолжения лечения капецитабином необходимо рассмотреть необходимость редукции дозы: при развитии токсичности I степени коррекции дозы не требуется ни в текущем, ни в последующих циклах терапии. При токсичности II степени применение капецитабина следует прервать до снижения выраженности нежелательных явлений до I степени; лечение возобновляют в дозе 100, 75 и 50% рекомендованной при первом, втором и третьем появлении признаков токсичности этой степени соответственно. При четвертом появлении — терапию прекращают и не возобновляют. |
| Гипербилирубинемия | Капецитабин может вызвать гипербилирубинемию. Если во время лечения капецитабином отмечается гипербилирубинемия > 3,0 х ВГН или повышение активности «печеночных» аминотрансфераз (АЛТ, ACT) > 2,5 х ВГН, лечение следует прервать. Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина до ≤ 3,0 х ВГН и снижении активности «печеночных» аминотрансфераз до 2,5 х ВГН. |
| Мониторинг исследований | Перед первым курсом необходимо выполнить: клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, рассчитать СКФ, выполнить ЭКГ . В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом( за исключением ЭКГ, при отсутствии иных рекомендаций кардиолога рекомендуемая частота выполнения ЭКГ - каждые 3 месяца). Оценка гематологических показателей и их отклонений проводится на 7-й и/или 14-й день курса. |
| Гематологическая токсичность | |
| Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л | |
| <1,5 |
1 эпизод: отложить начало нового курса лечение до повышения АЧН >1,5, доза препарата не снижается. 2 эпизод: снижение дозы капецитабина на 25% 3 эпизод: снижение дозы капецитабина на 50% 4 эпизод: отмена капецитабина Если внеплановые лабораторные обследования во время цикла лечения показывают, что количество нейтрофилов падает ниже 1x10^9 /л или количество тромбоцитов падает ниже 75x10^9 /л, то лечение капецитабином следует прервать |
| Фебрильная нейтропения | Отложить начало нового курса до АЧН >1,5 и редуцировать дозы капецитабина на 25% для последующих курсов; при повторном эпизоде – редуцировать дозу капецитабина на 50%; в случае третьего эпизода – отмена капецитабина. |
| Тромбоциты x 10^9/л | |
| от 75 до менее 100 |
1 эпизод: отложить начало нового курса лечение до повышения тромбоцитов >100, доза препарата не снижается. 2 эпизод: снижение дозы капецитабина на 25% 3 эпизод: снижение дозы капецитабина на 50% 4 эпизод: отмена капецитабина |
| от 50 до менее 75 |
Отложить начало нового курса до повышения тромбоцитов >100 и редуцировать дозы капецитабина на 25% для последующих курсов; при повторном эпизоде – редуцировать дозу капецитабина на 50%; в случае третьего эпизода – отмена капецитабина. Если внеплановые лабораторные обследования во время цикла лечения показывают, что количество нейтрофилов падает ниже 1x10^9 /л или количество тромбоцитов падает ниже 75x10^9 /л, то лечение капецитабином следует прервать. |
| менее 50 | Полностью прекратить терапию или, если врач считает, что продолжать лечение - в интересах пациента, то прервать терапию до разрешения до достижения тромбоцитов от 75 до 100 с редукцией дозы на 50%. При повторном эпизоде – отмена капецитабина. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)2 | Капецитабин |
| ≥ 60 | Полная доза |
| 45 - 59 | Полная доза. Повышенный риск нежелательных явлений. |
| 30 - 44 | Редукция дозы на 25% |
| 15 - 29 | Отмена препарата |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Отмена препарата |
| Печеночная недостаточность | |
| Билирубин ≤ 3,0 х ВГН АЛТ/АСТ <2,5 х ВГН | Продолжение терапии в полной дозе |
| Билирубин> 3,0 х ВГН или АЛТ/ACT> 2,5 х ВГН | Отмена капецитабина до снижения показателей |
| Мукозиты | |
| 2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение дозы капецитабина на 25% 3 эпизод: снижение дозы капецитабина на 50% 4 эпизод: отмена капецитабина |
| 3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод: снижение дозы капецитабина на 50% 2 эпизод: отмена капецитабина |
| Диарея | |
| 2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение дозы капецитабина на 25% 3 эпизод: снижение дозы капецитабина на 50% 4 эпизод: отмена капецитабина |
| 3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод: снижение дозы капецитабина на 50% 2 эпизод: отмена капецитабина |
| Ладонно-подошвенный синдром | |
| 2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение дозы капецитабина на 25% 3 эпизод: снижение дозы капецитабина на 50% 4 эпизод: отмена капецитабина |
| 3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод: снижение дозы капецитабина на 50% 2 эпизод: отмена капецитабина |
| Капецитабин | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Аллопуринол | Возможно снижение эффективности капецитабина из-за снижения конверсии в активные метаболиты | Избегайте комбинирования или следите за снижением эффективности капецитабина. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости и в зависимости от конкретной клинической ситуации. |
| Антациды | При оценке фармакокинетических параметров капецитабина при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5’‑ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5’-ФУР, ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали. | Тщательно мониторируйте токсичность капецитабина |
| Антикоагулянты кумаринового ряда (варфарин, фенпрокумон) | У пациентов, принимавших капецитабин одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда, сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях — в течение одного месяца после ее завершения. В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг капецитабин увеличил AUC S‑варфарина на 57%, а величину МНО — на 91%. | У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или МНО), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Кардиотоксичность |
Пациентам с ИБС стоит с осторожностью начинать терапию капецитабином. Перед началом лечения может потребоваться выполнение ЭХО-КГ и ежемесячный мониторинг ЭКГ в процессе лечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Кожная токсичность |
Капецитабин может вызвать развитие таких серьезных кожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения капецитабина прием препарата следует прекратить и не возобновлять.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Ладонно-подошвенный синдром |
Проявлением кожной токсичности капецитабина является развитие ладонно-подошвенного синдрома (симптомы – ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степень 2 и выше) впоследствии может привести к утрате отпечатков пальцев, что может повлиять на процесс установления личности. Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию капецитабином, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-ой степени до 3-ей степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-ой степени не нарушает повседневной активности пациента и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-ой степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-ей степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-ой или 3-ей степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-ой степени. При возникновении синдрома 3-ей степени последующие дозы капецитабина должны быть уменьшены. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Мукозиты и диарея | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Нейтропения |
Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia |
|
| Офтальмологические осложнения | Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение. | |
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Тромбоцитопения |
Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Анемия | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 | |
| Гипербилирубинемия |
Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии капецитабином должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение капецитабина неизвестно. Капецитабин может вызвать гипербилирубинемию. Если во время лечения капецитабином отмечается гипербилирубинемия> 3,0 х ВГН или повышение активности «печеночных» аминотрансфераз (АЛТ, ACT)> 2,5 х ВГН, лечение следует прервать.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=hepatotoxicity |
|
| Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет) | ||
| Симптомы менопаузы | Нерегулярные или отсутствующие менструации, приливы, перепады настроения, нарушение сна, ночная потливость, сухость влагалища, снижение либидо. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |
| Стенина Марина Борисовна | д. м. н., профессор, врач-онколог, химиотерапевт | НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина, г. Москва |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |