| За день до химиотерапии | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Дексаметазон 5 | 8 мг (перорально или внутримышечно) | 2 раза в день после еды (утром и в обед) |
| День 1 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Дексаметазон 13 | 8 мг (перорально или в/в), при внутривенном введении развести в 50-100 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить или принимать 2 раза в день. Первый раз за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении вводить в течение 15 минут. Второй раз вечером. |
| Хлоропирамин | 10 мг (в/в) | Вводить болюсно перед введением цетуксимаба |
| Цетуксимаб 11 10 12 6 | 250 мг/м2; нагрузочная доза 400 мг/м2 в первое введение (в/в инфузия), развести в 100 мл натрия хлорида 0.9% | Вводить 120 минут (первое введение), в дальнейшем 60 минут |
| Апрепитант 3 2 1 | 125 мг (перорально) | Принимать за 60 минут до химиотерапии |
| Оланзапин | 5 мг (перорально) | Принимать не менее чем за 1 час до химиотерапии |
| Ондансетрон 4 | 16 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Доцетаксел 9 | 75 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 60 минут |
| MgSO4 (магния сульфат) | 5 мл 25% MgSO4 (в/в инфузия), развести в 1000 мл раствора натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 60 минут |
| Цисплатин 8 7 | 75 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл раствора натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 120 минут |
| 0,9% раствор натрия хлорида | 1000 мл (в/в инфузия) | Вводить в течение 60 минут |
| День 2-4 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Апрепитант | 80 мг (перорально) | Принимать утром во 2 и 3 дни, независимо от приема пищи |
| Оланзапин | 5 мг (перорально) | Принимать с 2 по 4 дни, 1 раз в день перед сном |
| Дексаметазон | 8 мг (перорально) | Принимать 2 раза в день после еды (утром и в обед) во 2 и 3 дни |
| День 8, 15 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Дексаметазон | 8 мг (перорально или в/в), при внутривенном введении развести в 100-250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до цетуксимаба, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Хлоропирамин | 10 мг (в/в) | Вводить болюсно перед введением цетуксимаба |
| Цетуксимаб 10 6 | 250 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 100 мл натрия хлорида 0.9% | Вводить 60 минут |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
| Эметогенность высокая (рвота у 90% больных и более) |
Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с высокоэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии. Возможны комбинации: 1. антагонист NK1-рецепторов + оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон 2. антагонист NK1-рецепторов + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон 3. оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон. При проведении первого курса высокоэметогенной терапии допустимо применение как 2-, так и 3- и 4-компонентных режимов профилактики. |
| Акнеподобная сыпь |
Таргетная терапия цетуксимабом приводит к угревой сыпи (57%) с пиком возникновения в первые 2–4 недели. Пациенту необходимы рекомендации по уходу за кожей (увлажняющие средства, солнцезащитный крем). По показаниям: доксициклин 100 мг х 2р/сут до 6 недель и 1% крем гидрокортизона на пораженные участки кожи. Следует помнить о риске инфекционных осложнений при кожной токсичности. |
| Гидратация | С целью стимуляции диуреза и для максимального уменьшения нефротоксического действия цисплатина проводят гидратацию. За 2–12 часов (желательно за 2–3 часа) перед введением цисплатина необходимо ввести пациенту внутривенно капельно 0,5–1,5(–2,0) л/м2 0,9 % раствора натрия хлорида. |
| Дозирование цисплатина |
Перед началом лечения необходимо определить отсутствие противопоказаний к цисплатину по критериям Гальского 2011. Критерии Гальского 2011, терапия цисплатином не противопоказана при условии: 1. ECOG <2 или индекс Карновского > 60–70% 2. Периферическая нейропатия <2 степени (CTCAE версия 5) 3. Снижение слуха <2 (CTCAE версия 5) 4. Сердечная недостаточность <3 класса NYHA (CTCAE версия 5) Если пациент подходит по критериям Гальского, тогда необходимо определить уровень клиренса креатинина в сыворотке крови для расчета СКФ (скорость клубочковой фильтрации). Если пациент не подходит по критериям Гальского и имеются противопоказания к цисплатину, то необходимо оценить уровень СКФ и рассмотреть возможность применения карбоплатина. |
| Инфузионные реакции |
Цетуксимаб связан с высоким риском развития инфузионных реакций ≥10% — слабо или умеренно выраженные лихорадка, озноб, тошнота, рвота, головная боль, головокружение, одышка; 1–10% — выраженные инфузионные реакции (обычно развиваются в печение первого часа первой инфузии и в редких случаях могут привести к летальному исходу), в т.ч. обструкция дыхательных путей (бронхоспазм, стридор, охриплость голоса, затруднение речи), крапивница, снижение АД, потеря сознания, стенокардия, ангионевротический отек. При проведении клинических испытаний у 2–5% пациентов были зафиксированы инфузионные реакции 3 и 4 степени токсичности согласно классификации National Cancer Institute (NCI-CTC), 1 случай — летальный исход. Примерно 90% тяжелых инфузионных реакций отмечалось при первой инфузии несмотря на проведенную премедикацию антигистаминными препаратами. Высокий риск инфузионных реакций также связан с введением доцетаксела. Для предупреждения реакций гиперчувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения доцетаксела проводится премедикация глюкокортикоидами. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности (артериальная гипотензия и/или бронхоспазм, генерализованная сыпь/эритема) необходимо прекращение инфузии и проведение соответствующих лечебных мероприятий по купированию осложнений. Повторное использование доцетаксела у таких пациентов не разрешается. |
| Электролитные нарушения при лечении цетуксимабом |
Цетуксимаб представляет собой моноклональное антитело к рецептору эпидермального фактора роста. Гипомагниемия с последующей вторичной гипокалиемией и гипокальциемией является обратимым нежелательным явлением, связанным с лечением цетуксимабом. Снижение концентрации Mg во время лечения цетуксимабом вызвано ингибирующим действием анти-EGFR агентов на TRMP6, который отвечает за реабсорбцию магния в восходящей петле Генле. Гипокальциемия является редким явлением при лечении цетуксимабом. Относительный риск гипомагниемии 3/4 степени после терапии цетуксимабом примерно в 1,5 раза выше при колоректальном раке по сравнению с раком головы и шеи. Было выявлено несколько факторов риска, включая возраст, сопутствующие заболевания, продолжительность лечения, исходный уровень электролитов, сопутствующую химиотерапию на основе препаратов платины и полипрагмазию. Хотя частота случаев гипомагниемии различается в разных исследованиях, данные метаанализов позволяют предположить, что частота гипомагниемии 3/4 степени среди пациентов, получающих терапию цетуксимабом, составляет около 4%. Рекомендуется ранний и регулярный контроль уровня магния каждые 4–8 недель, особенно у пациентов с высоким риском серьезных осложнений, и до 8 недель после прекращения лечения. Предлагаемые проактивные профилактические вмешательства включают добавки магния для пациентов с исходным уровнем магния <1,8 мг/дл для предотвращения тяжелой гипомагниемии. Подход к лечению зависит от степени гипомагниемии, симптомов и факторов риска и может включать пероральные добавки солей магния и/или парентеральные формы; внутривенные формы могут быть предпочтительными из-за низкой биодоступности и побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с пероральными добавками. Хотя рекомендации по началу заместительной терапии магнием при явлениях гипомагниемии 1-й (>1,2 мг/дл) и 2-й (0,9–1,2 мг/дл) степени различаются, добавки магния следует назначать пациентам с 3-й степенью (0,7–0,9 мг/дл) или 4 степенью (<0,7 мг/дл) из-за высокого риска серьезных кардиоваскулярных нежелательных явлений. Если уровень магния не повышается или продолжает снижаться, несмотря на прием добавок, можно рассмотреть возможность приостановки введения цетуксимаба. |
| Периферическая нейропатия | Нейротоксичность цисплатина и доцетаксела проявляется периферической сенсорной и автономной нейропатиями. Периферическая нейропатия в настоящее время оказывается основным побочным эффектом, ограничивающим дозу цисплатина. Если у пациента наблюдается периферическая нейропатия >2 CTCAE может потребоваться снижение дозы, отсрочка или отказ от лечения. |
| Цисплатиновая ототоксичность(ЦО) | Клиническая картина ЦО представлена первично высокочастотной сенсоневральной тугоухостью с постепенным вовлечением более низких частот. Как и при других системных отоповреждающих воздействиях, потеря слуха носит билатеральный, симметричный и необратимый характер. Особенностью проявления ЦО может являться довольно длительное субклиническое течение с отставленностью манифеста тугоухости от момента применения препарата. Эта клиническая особенность объясняется способностью моногидрата цисплатина, ковалентно связанного с ДНК, длительно сохраняться в клетках СО. При развитии признаков ЦО необходимо направить пациента на аудиометрию. |
| Мониторинг исследований | Перед первым курсом требуется выполнить клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, уровень кальция, магния и фосфора, рассчитать СКФ, выполнить ЭКГ. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом, но контроль уровня магния, калия и кальция - осуществлять каждые 8 недель. Контроль ЭКГ осуществляется 1 раз в 3 месяца. |
| Гематологическая токсичность | |
| Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л | |
| от 0,5 до менее 1,5 | Цетуксимаб продолжить. Отложить введение цисплатина и доцетаксела до повышения АЧН >1,5, доза препаратов не снижается, рассмотреть применение Г-КСФ. |
| менее 0,5 | Цетуксимаб продолжить. Отложить начало нового курса ХТ до АЧН >1,5 и редуцировать дозы цисплатина и доцетаксела на 20% для последующих курсов и рассмотреть применение Г-КСФ. |
| Фебрильная нейтропения |
Первый эпизод: отложить начало нового курса до АЧН >1,5 и редуцировать дозы цисплатина и доцетаксела на 20% для последующих курсов, рассмотреть использование Г-КСФ и антибактериальной терапии. Второй эпизод: редукция дозы цисплатина (или карбоплатин AUC3) и доцетаксела на 20%, использование профилактической антибактериальной терапии (хинолоны) и Г-КСФ. Третий эпизод: отмена химиотерапии. |
| Тромбоциты x 10^9/л | |
| от 75 до менее 100 | Цетуксимаб продолжить. Отложить начало курса ХТ до роста тромбоцитов >100, лечение продолжить без редукции доз. |
| от 50 до менее 75 | Цетуксимаб продолжить. Отложить начало нового курса ХТ до роста тромбоцитов >100, рассмотреть редукцию доз на 20%. |
| менее 50 | Отложить начало нового курса до роста тромбоцитов >100 и редуцировать дозы цисплатина и доцетаксела на 20% для последующих курсов. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Доцетаксел |
| ≥ 60 | Полная доза |
| 45-59 | Полная доза |
| 30-44 | Полная доза |
| 15-29 | Полная доза |
| < 15 (без заместительной почечной терапии) | Не рекомендуется |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Цетуксимаб |
| ≥ 60 | Полная доза |
| 45 - 59 | Полная доза |
| 30 - 44 | Полная доза |
| 15-29 | Полная доза |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Не рекомендуется |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Цисплатин |
| ≥ 60 | Полная доза |
| 45 - 59 | Рассмотреть редукцию дозы на 25% или замену цисплатина на карбоплатин. Повышенный риск нежелательных явлений. |
| 30 - 44 | Не рекомендуется вводить цисплатин. Повышенный риск нежелательных явлений. Рассмотреть замену цисплатина на карбоплатин. |
| 15 - 29 | Отмена терапии |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Отмена терапии. Рассмотреть альтернативные варианты лечения. |
| Печеночная недостаточность | |
| Билирубин и/или АЛТ,АСТ - 1.5 - 3 ВГН | Полная доза |
| Билирубин более ВГН и АЛТ,АСТ – более 3 ВГН | Отмена доцетаксела, цисплатин и цетуксимаб продолжить в полной дозе |
| Билирубин и/или АЛТ,АСТ - свыше 5 ВГН | Отмена доцетаксела и цисплатина, цетуксимаб продолжить в полной дозе |
| Периферическая нейропатия | |
| 2 степень нейропатии, присутствующая в начале нового цикла | Редукция дозы цисплатина и доцетаксела на 25% |
| 3 или 4 степень | Отмена цисплатина (рассмотреть замену на карбоплатин AUC5) и доцетаксела |
| Мукозиты | |
| 2 степень | Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени. Назначить симптоматическую терапию. |
| 3 или 4 степень | Редукция дозы доцетаксела до 60 мг/м2 |
| Кожная токсичность | |
| 1-2 степень | Продолжить цетуксимаб без редукции доз, использование профилактической антибактериальной терапии (тетрациклины 6-8 недель) и топических средств (гидрокортизоновая мазь 1%). |
| 3-4 степень |
Приостановить цетуксимаб до разрешения до > 2 степени, максимум на 2 недели. Первый эпизод: продолжить без редукции дозы цетуксимаба. Второй эпизод: редукция дозы цетуксимаба до 200мг/м2. Третий эпизод: редукция дозы цетуксимаба до 150мг/м2. Четвертый эпизод: отмена цетуксимаба. |
| Доцетаксел | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| CYP3A4 и P-gp ингибиторы (например, апрепитант, азольные противогрибковые средства, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) | Усиливают токсичность доцетаксела вследствие снижения клиренса | Избегайте сочетания или внимательно следите за токсичностью (особенно за нейтропенией) |
| CYP3A4 стимуляторы (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин и т.д.) | Снижают эффективность доцетаксела вследствие повышения клиренса | Избегайте сочетания или тщательно контролируйте клинический эффект |
| Цетуксимаб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Химиотерапевтические препараты | Увеличение частоты специфических побочных реакций при совместном применении | При использовании комбинации цетуксимаба с химиотерапией на основе платины по сравнению только с химиотерапией без добавления цетуксимаба может увеличиваться риск возникновения тяжелой лейкопении или тяжелой нейтропении, и, следовательно, увеличиваться риск возникновения инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис. Необходим мониторинг токсичности химиопрепаратов. |
| Цисплатин | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фрусемид, НПВП) | Усиливает нефротоксичность | Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность цисплатина. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Ототоксичные препараты (например, аминогликозиды, фуросемид, НПВП) | Усиливает ототоксичность | Избегайте сочетания или проводите регулярное аудиометрическое исследование. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Артериальная гипотензия | При быстром внутривенном введении этопозида может развиться артериальная гипотензия, в связи с чем препарат должен вводиться медленно в течение 60 минут. | |
| Инфузионные реакции |
Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Экстравазация | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Артралгия и миалгия | Генерализованная боль в суставах и/или скованность и/или мышечные боли, часто усиливающиеся после пробуждения или после длительных периодов бездействия. Состояние может улучшаться при движении, а может быть легким или тяжелым, прерывистым или постоянным и сопровождаться воспалением. Возможно рассмотреть вопрос о назначении НПВС при интенсивных болях. При резистентности к НПВС возможно рассмотрение вопроса о назначении прегабалина. | |
| Кожная токсичность |
При применении цетуксимаба часто возникает кожная токсичность - акнеподобная сыпь и/или кожный зуд, сухость кожи, шелушение, гипертрихоз, нарушение ногтей (например, паронихия). В 15% кожные реакции носят выраженный характер, в единичных случаях развивается некроз кожи. Большинство кожных реакций развивается в первые 3 нед лечения и обычно проходят без последствий после прерывания лечения или при соблюдении рекомендаций по корректировке дозового режима. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Мукозиты и диарея | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Нейтропения |
Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia |
|
| Периферическая нейропатия |
В типичных клинических ситуациях симметричная сенсорная нейропатия, поражающая пальцы рук и ног, иногда вовлекающая руки и ноги.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication |
|
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Тромбоцитопения |
Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения. Необходимо отложить начало нового курса до восстановления уровня тромбоцитов или редуцировать дозу при необходимости.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf |
|
| Цисплатиновая ототоксичность (ЦО) | Клиническая картина ЦО представлена первично высокочастотной сенсоневральной тугоухостью с постепенным вовлечением более низких частот. Как и при других системных отоповреждающих воздействиях, потеря слуха носит билатеральный, симметричный и необратимый характер. Особенностью проявления ЦО может являться довольно длительное субклиническое течение с отставленностью манифеста тугоухости от момента применения препарата. Эта клиническая особенность объясняется способностью моногидрата цисплатина, ковалентно связанного с ДНК, длительно сохраняться в клетках СО. При развитии признаков ЦО необходимо направить пациента на аудиометрию. | |
| Электролитные нарушения |
Рекомендуется мониторинг магния, калия и кальция перед началом каждого нового курса в процессе терапии цисплатином. Риск индуцированной противоопухолевыми препаратами гипомагниемии возрастает при наличии сопутствующего сахарного диабета, гиперфункции щитовидной и паращитовидных желез, тяжелой хронической болезни почек, гемодиализа, ряда наследственных заболеваний (синдромы Барттера и Гительмана). Кроме того, риск дефицита магния повышается при одновременном приеме с противоопухолевыми препаратами диуретиков, антибиотиков, β-агонистов и амфотерицина В. Частота индуцированной цисплатином гипомагниемии варьирует от 56% до 90%. Цисплатин обладает нефротоксическими свойствами, манифестирующими в виде острого почечного повреждения, электролитных нарушений (гипомагниемия, гипокалиемия), ацидоза дистальных канальцев, кумуляции в почках, синдрома Фанкони и хронической болезни почек. Некроз эпителиоцитов дистальных канальцев (зон реабсорбции магния в норме) ведет к магнийурии и, как следствие, к гипомагниемии. Следует отметить, что на фоне применения цисплатина гипомагниемия нередко сохраняется даже после отмены препарата. Для профилактики развития гипомагниемии, индуцированной цисплатином, и уменьшения риска его нефротоксических эффектов больным показано внутривенное введение магнийсодержащих препаратов. При развитии лекарственно-индуцированной гипомагниемии необходимо прежде всего рассмотреть вопрос об отмене препарата-индуктора, при невозможности этого — о снижении его дозы. Источник: Остроумова О.Д., Кочетков А.И., Клепикова М.В. Лекарственно-индуцированный дефицит электролитов. Часть 2. Лекарственно-индуцированная гипомагниемия. РМЖ. 2020;12:36-48. |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Алопеция | Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах. | |
| Анемия | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 | |
| Гемолитико-уремический синдром (ГУС) | Терапию цисплатином следует прервать при подозрении на гемолитический синдром: гематокрит менее 25%, тромбоциты менее 100 000, креатинин более или равен 135 мкмоль/л. Если подтверждается наличие ГУС, цисплатин следует отменить навсегда. | |
| Пневмонит | Описаны отдельные случаи интерстициальных легочных нарушений, для которых не было выявлено причинной взаимосвязи с применением цетуксимаба. В случае развития интерстициальных нарушений легких на фоне терапии, лечение следует прекратить и назначить соответствующую терапию. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Большакова Елена Алексеевна | врач-онколог | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |
| Покатаев Илья Анатольевич | д.м.н., врач - онколог, руководитель службы химиотерапевтического лечения | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, Москва |
| Карабина Елена Владимировна | врач-онколог, заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии | ГУЗ «Тульский областной клинический онкологический диспансер», г. Тула |