| День 1-30 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Олапариб 2 1 | Разовая доза 300 мг (перорально), суточная 600 мг | Принимать 2 раза в день (2 таблетки по 150 мг; суточная доза 600 мг) независимо от приема пищи с интервалом 12 часов, запивая стаканом воды, при необходимости можно принимать во время еды для уменьшения тошноты и рвоты |
| Эметогенность минимальная (рвота <10% больных) | Плановая профилактика не требуется. Однако тошнота и рвота может быть умеренной в течение первого месяца (месяцев) после начала лечения, но изменение дозы олапариба обычно это не требуется. При необходимости, в качестве противорвотного средства можно использовать метоклопромид или ондансентрон. |
| Пневмонит | Пневмонит, включая некоторые смертельные случаи, был зарегистрирован у небольшого числа пациентов, получающих олапариб. Наблюдайте за пациентом на предмет появления или ухудшения респираторных симптомов, таких как одышка, кашель и лихорадка. При подозрении на пневмонит следует отказаться от олапариба и немедленно начать обследование (выполнить КТ ОГП). Если пневмонит подтвердится, олапариб стоит прекратить. |
| Миело-диспластический синдром (МДС) и острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) | Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз (МДС/ОМЛ) отмечены у малого количества пациентов, получавших олапариб в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами; большинство случаев завершились летальным исходом. Длительность терапии олапарибом у пациентов с развившимся впоследствии МДС/ОМЛ колебалась от <6 месяцев до >2 лет. Случаи представляли собой типичный вторичный МДС/ОМЛ, связанный с противоопухолевой терапией. У всех пациентов были предрасполагающие факторы для развития МДС/ОМЛ, большинство случаев МДС/ОМЛ наблюдалось у носителей герминальной (наследственной) мутации гена BRCA, и у некоторых пациентов в анамнезе отмечены рак или дисплазия костного мозга. Все пациенты ранее получали химиотерапию, содержащую препарат платины, и многие также получали другие ЛС, повреждающие ДНК, и лучевую терапию. При подтверждении наличия МДС/ОМЛ – олапариб отменяется. Пациента рекомендуется направить на консультацию к гематологу. |
| Мониторинг исследований |
Перед первым курсом необходимо выполнить: клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, креатинин, мочевина, общий белок, альбумин, глюкоза, общий билирубин, калий), коагулограмму, рассчитать СКФ, ЭКГ. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей ежемесячно. С учетом высокой частоты гематологической токсичности в первые месяцы лечения рекомендуем первые 2-3 месяца проводить контроль клинического анализа крови 1 раз в 14 дней или чаще по показаниям. |
| Гематологическая токсичность | |
| Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л | |
| менее 1,0 |
Отложить лечение до повышения АЧН >1,5, доза препаратов не снижается, но в случае повтора уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение дозы олапариба до 250 мг х 2 раза в день 3 эпизод: снижение дозы олапариба до 200 мг х 2 раза в день 4 эпизод: отмена олапариба |
| Фебрильная нейтропения |
Отложить лечение до выздоровления, доза препаратов не снижается, но в случае повтора уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение дозы олапариба до 250 мг х 2 раза в день 3 эпизод: снижение дозы олапариба до 200 мг х 2 раза в день 4 эпизод: отмена олапариба |
| Анемия | |
| Hb 100-110 г/л | Продолжить лечение в прежних дозах |
| Hb 80 - <100 г/л |
Отложить лечение до достижения уровня гемоглобина >90 г/л, но не более 4-х недель, доза препаратов не снижается, но в случае повтора уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение дозы олапариба до 250 мг х 2 раза в день 3 эпизод: снижение дозы олапариба до 200 мг х 2 раза в день 4 эпизод: отмена олапариба |
| Hb <80 г/л |
Отложить лечение до достижения уровня гемоглобина >90 г/л, но не более 4-х недель. Начать симптоматическую терапию, включая гемотрансфузии. В случае разрешения НЯ продолжите терапию в редуцированной дозе. Если на фоне редуцированной дозы возникла анемия <80 г/л – терапия олапарибом должна быть прекращена. |
| Тромбоциты x 10^9/л | |
| менее 100 |
Отложить лечение до достижения уровня тромбоцитов >100, доза препаратов не снижается, но в случае повтора уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение дозы олапариба до 250 мг х 2 раза в день 3 эпизод: снижение дозы олапариба до 200 мг х 2 раза в день 4 эпизод: отмена олапариба |
| Почечная недостаточность | |
| Клиренс креатинина (мл/мин) | Олапариб |
| > 50 | Полная доза |
| 31-50 | Редукция дозы до 200 мг х 2 раза в сутки. Повышенный риск нежелательных явлений. |
| < 30 | Не рекомендуется прием препарата из-за ограниченных клинических данных. Безопасность и эффективность не установлены. |
| Печеночная недостаточность | |
| Легкая или умеренная (Child-Pugh A- Child-Pugh В) | Продолжение терапии в полной дозе |
| Тяжелая степень (повышение концентрации билирубина в сыворотке >1,5×ВГН) | Не рекомендуется прием олапариба из-за ограниченных клинических данных. Безопасность и эффективность не установлены. |
| Слабость | |
| 1-2 степень | Слабость является распространенным НЯ, особенно в первый месяц (месяцы) лечения, и, как правило, уменьшается при продолжении терапии. Альтернативные причины слабости должны быть исключены или лечиться соответствующим образом. Пациентам можно рекомендовать легкие физические нагрузки в качестве борьбы со слабостью. Редукция дозы при 1-2 степени не требуется. |
| 3 или 4 степень |
Отложить лечение до выздоровления, и рассмотрите варианты возвращения к лечению следующим образом: 1 эпизод токсичности: снижение дозы олапариба до 250 мг х 2 раза в день 2 эпизод: снижение дозы олапариба до 200 мг х 2 раза в день 3 эпизод: отмена олапариба |
| Олапариб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Ингибиторы CYP3A4 (например, апрепитанты, азольные противогрибковые препараты, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) | Возможна повышенная токсичность олапариба из-за снижения клиренса | Избегайте комбинации или следите за токсичностью олапариба. Если комбинации с сильным ингибитором CYP3A4 избежать не удается, следует снизить дозу олапариба до 100 мг два раза в сутки. Если комбинации с умеренным ингибитором CYP3A4 избежать не удается, следует снизить дозу олапариба до 150 мг два раза в сутки. |
| Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т.д.) | Снижение эффективности олапариба из-за повышенного клиренса | Избегайте комбинации или следите за снижением эффекта от олапариба. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости и в зависимости от конкретной клинической ситуации. |
| Препараты, метаболизируемые CYP3A (например, гормональные контрацептивы) | Возможно снижение эффективности CYP3A из-за увеличенного клиренса | Избегайте комбинаций с олапарибом. Рассмотрите альтернативную контрацепцию гормональным контрацептивам |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Гематологическая токсичность |
У пациентов, получавших олапариб, регистрировались случаи гематологической токсичности, включая клинические и лабораторные признаки анемии, нейтропении, тромбоцитопении и лимфопении, обычно слабой или средней степени тяжести (1-й или 2-й степени по СТСАЕ). Пациенты не должны начинать терапию препаратом, пока они не восстановятся после гематологической токсичности, вызванной предшествующей противоопухолевой терапией (концентрация гемоглобина, число тромбоцитов и число нейтрофилов должны быть в пределах 1-й степени тяжести по СТСАЕ). В соответствии с инструкцией рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев терапии и далее периодически для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров во время лечения. Однако с учетом высокой частоты возникновения гематологической токсичности в первые месяцы лечения, рекомендуем осуществлять мониторинг клинического анализа крови 1 раз в 14 дней в течение первых 2-3 месяцев терапии. Если у пациента возникла тяжелая гематологическая токсичность или зависимость от частых гемотрансфузий, терапию олапарибом следует приостановить и провести соответствующее гематологическое обследование. Если отклонения гематологических показателей от нормы сохраняются спустя 4 недели после прекращения приема препарата, рекомендуется провести исследование костного мозга и/или цитогенетический анализ крови. |
|
| Кожная сыпь |
На терапии олапарибом нередко может возникать кожная сыпь, включающая в себя эксфолиативную сыпь, генерализованную эритему, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макуло-папулезную сыпь, папулезную сыпь и зудящая сыпь. При возникновении сыпи, связанной с приемом олапариба, необходимо начать симптоматическую терапию, при минимальных проявлениях токсичности терапию олапарибом можно не прерывать.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Мукозиты и диарея | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Нефротоксичность |
В клинических исследованиях на терапии олапарибом частота сдвигов (повышений) по СТСАЕ≥2 степени тяжести концентрации креатинина крови составляла приблизительно 11%. Данные двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали, что медиана увеличения до 23% от исходного значения концентрации креатинина остается постоянной во времени; после отмены терапии показатель возвращается к исходному значению без явных клинических последствий. У 90% пациентов исходно была 0-я степень тяжести повышения уровня креатинина крови по СТСАЕ и у 10% пациентов - 1-я степень тяжести. В связи с чем во время лечения требуется ежемесячно контролировать уровень креатинина и рассчитывать СКФ.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nephrotoxicity |
|
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Пневмонит | Пневмонит регистрировался менее чем у 1% пациентов, получавших олапариб в качестве монотерапии в клинических исследованиях. Сообщения о пневмоните не имели единой клинической картины. Выявление причинно-следственной связи было затруднено в связи с наличием множества предрасполагающих факторов (рак и/или метастазы в легких, фоновое заболевание легких, курение в анамнезе и/или предшествующая химиотерапия и лучевая терапия). При применении олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами были отмечены случаи пневмонита с летальным исходом. Если у пациента отмечено появление новых симптомов или ухудшение имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, таких как одышка, кашель и лихорадка, или выявлены изменения при рентгенологическом исследовании, то терапию олапарибом следует приостановить и незамедлительно провести дообследование. При подтверждении диагноза пневмонита терапию олапарибом следует прекратить и назначить соответствующее лечение. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |
| Стенина Марина Борисовна | д. м. н., профессор, врач-онколог, химиотерапевт | НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина, г. Москва |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |