Бевацизумаб 7.5 мг/кг + пеметрексед 500 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2

Показания:
  • I линия терапии неплоскоклеточного НМРЛ, 4-6 циклов с дальнейшей поддерживающей терапией бевацизумабом и/или пеметрекседом до прогрессирования или непереносимой токсичности; после 4-6 курсов при контроле болезни рассматривается переход на поддерживающую терапию пеметрекседом и бевацизумабом до прогрессирования или непереносимой токсичности.
неЖНВЛП:
Апрепитант
Коды КСГ:
sh0163: Пеметрексед 500 мг/м² в 1-й день + цисплатин 75 мг/м² в 1-й день + бевацизумаб 7,5-15 мг/кг в 1-й день; цикл 21 день    ФорЛек
Эметогенность:
Высокая
Риск фебрильной нейтропении:
Риск развития ФН минимальный
Интервал:
21 день
Условия начала терапии:
  • PS ECOG 0-2
  • Нейтрофилы ≥1.5 x 10^9 /л, тромбоциты ≥ 100 x 10^9 /л
  • Нормальная функция печени или печеночная недостаточность средней степени тяжести (общий билирубин ≤1.5х ВГН или прямой билирубин ≤ВГН с уровнем общего билирубина >1.5 и/или АЛТ/АСТ ≤2.5 ВГН или ≤5 ВГН для пациентов с метастазами в печень)
  • Цисплатин: СКФ > 60 мл/мин; при СКФ 45 - 60 мл/мин - рекомендуется вводить цисплатин в редуцированной дозе; при СКФ <45 мл/мин - провести замену на карбоплатин
Противопоказания:
Бевацизумаб:
  • Беременность и период лактации
  • Повышенная чувствительность к бевацизумабу либо препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка, либо другим рекомбинантым человеческим либо гуманизированным антителам либо другим компонентам препарата
  • Хирургическая операция (“большая хирургия”) в интервале менее 28 дней
Пеметрексед:
  • Беременность и период грудного вскармливания
  • Гиперчувствительность к пеметрекседу
  • С осторожностью стоит применять при умеренных и тяжелых нарушениях функций печени и почек (Cl креатинина <45 мл/мин, уровень билирубина более чем в 1,5 раза превышающий ВГН)
Цисплатин:
  • ECOG >2
  • Значительное ухудшение слуха/шум в ушах
  • Индивидуальная непереносимость цисплатина
  • Ранее существовавшие нейропатии ≥ 2 степени
  • Умеренная/тяжелая почечная недостаточность (СКФ < 45 мл/мин)
Примечания:
  • Любая поддерживающая терапия, время инфузии, растворители, объемы и пути введения, указаны как стандартные варианты.
  • Противорвотные средства, если они включены в протокол лечения, основываются на практических рекомендациях RUSSCO.
День 1
Препараты Доза, способ введения Время введения
Бевацизумаб 4 7,5 мг/кг (в/в инфузия), развести в 100 мл натрия хлорида 0,9% Первую инфузию вводить в течение 90 минут. При хорошей переносимости последующие инфузии вводить в течение 60 или 30 минут.
Апрепитант 1 6 2 125 мг (перорально) Принимать за 60 минут до химиотерапии
Оланзапин 5 мг (перорально) Принимать не менее чем за 1 час до химиотерапии
Дексаметазон 12 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100-250 мл 0,9% натрия хлорида Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Ондансетрон 3 8-16 мг (внутрь или в/в), при внутривенном введении развести в 100-250 мл 0,9% натрия хлорида Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Пеметрексед 11 7 10 500 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 100 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 10 минут
MgSO4 (магния сульфат) 9 5 мл 25% MgSO4 (в/в инфузия), развести в 1000 мл раствора натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 60 минут
Цисплатин 11 8 5 75 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл раствора натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 120 минут
0,9% раствор натрия хлорида 1000 мл (в/в инфузия) Вводить в течение 60 минут
День 2-4
Препараты Доза, способ введения Время введения
Апрепитант 80 мг (перорально) Принимать утром во 2 и 3 дни, независимо от приема пищи
Дексаметазон 8 мг (внутрь или внутримышечно) Принимать 2 раза в день после еды (утром и в обед) во 2 и 3 дни
Оланзапин 5 мг (перорально) Принимать с 2 по 4 дни, 1 раз в день
1 В схеме представлен наиболее оптимальный вариант антиэметогенной терапии. На усмотрение лечащего врача NK-1 ингибитор апрепитант может быть заменен на фосапрепитант 150 мг в/в, капельно (вводить однократно) за 30 минут до химиотерапии. Также на усмотрение лечащего врача в схеме может остаться только или NK-1 ингибитор, или оланзапин. В случае недоступности в клинике ни одного из предложенных препаратов, в схеме лечения может быть только дексаметазон и ондансентрон.
2 Апрепитант, фосапрепитант не входят в перечень ЖНВЛП, в связи с чем для их назначения требуется решение врачебной комиссии
3 В возрасте старше 65 лет вводить более 15 минут.
4 Первая доза бевацизумаба должна вводиться в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. При хорошей переносимости вторая инфузия может быть проведена в течение 60 минут. При хорошей переносимости 60-минутной инфузии все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут. Не следует вводить препарат болюсно. Доза бевацизумаба должна быть пересчитана при потере пациентом более 10% массы тела. Если при инфузии бевацизумаба возникает резкое повышение артериального давления выше на 20 мм.рт.ст от привычного или до 160/100 мм.рт.ст. (при условии, что ранее оно было в пределах нормы) прекратите лечение. Возобновить инфузию можно, если артериальное давление нормализуется в течении 1 часа, при этом рекомендуем уменьшить скорость инфузии в 1,5 раза ниже от первоначальной. Если артериальное давление не вернется к привычному диапазону (как до лечения) в течение 1 часа, то необходимо приостановить введение бевацизумаба и последующие инфузии следует проводить в течении минимум 3-х часов. Повышение артериального давления выше 180/110 мм.рт.ст, сопровождающееся симптомами головной боли, изменения сознания – это неотложная ситуация требующая немедленного лечения. Инфузию бевацизумаба в этот день возобновлять не стоит.
5 Цисплатин необходимо вводить через 30 минут после пеметрекседа
6 При одновременном применении препаратов из групп блокаторов NK1-рецепторов и блокаторов 5-HT3-рецепторов в качестве замены можно рассмотреть комбинированный блокатор NK1-рецепторов и 5-HT3-рецепторов Нетупитант + палоносетрон (300 мг + 0,5 мг) в 1 день в сочетании с дексаметазоном.
7 Перед началом терапии пеметрекседом пациенту необходимо принять фолиевую кислоту в дозах 350-1000 мкг перорально в количестве не менее 5 доз фолиевой кислоты в течение 7 дней, до первой дозы пеметрекседа. В дальнейшей прием фолиевой кислоты должен продолжаться в течение полного курса терапии и в течение 21 дня после последней дозы пеметрекседа.
Кроме того, за 7 дней до введения пеметрекседа необходимо ввести 1000 мкг витамина В12 внутримышечно, в дальнейшем продолжить введение 1 раз каждые 3 цикла. Последующие инъекции витамина B12 могут быть сделаны в тот же день, что и введение пеметрекседа.
8 Перед началом введения цисплатина необходимо убедиться, что у пациента было мочеиспускание. Многофакторный анализ показал, что добавки магния значительно снижают риск нефротоксичности в 3,8 раза в течение первого цикла (p <0,001) и в 4,3 раза во всех циклах (p < 0,001).
9 Согласно ряду ретроспективных исследований назначение маннитола не снижает частоту нефротоксичности, гипомагниемии и гипокалиемии. При этом мы рекомендуем рассмотреть вопрос о назначении маннитола при увеличении дозы цисплатина ≥ 100 мг/м2 или при задержке жидкости >1 литра, наличии предсуществующей артериальной гипертензии, развитии острого почечного повреждения, снижении СКФ на фоне ранее проведенной цисплатин-содержащей химиотерапии.
10 Перед началом терапии пеметрекседом также рекомендовано проведение профилактики дексаметазоном 4 мг, перорально два раза в сутки (или эквивалент) за день до, в день и на следующий день после приема пеметрекседа. В составе многокомпонентного высокоэметогенного режима доза дексаметазона в день введения пеметрекседа может быть выше. При применении пеметрекседа в поддерживающем режиме рекомендуем придерживаться рекомендаций из данного комментария.
11 После завершения инфузии противоопухолевого препарата требуется замена инфузионной системы
Венозный доступ Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO
https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access
Особые указания к пеметрекседу Пациенты, принимающие НПВП или производные салициловой кислоты, не должны принимать указанные препараты (кроме дозы аспирина ≤1,3 грамма в день) в течение 2 дней до, в день и 2 дня после приема пеметрекседа. Пациенты, принимающие НПВП или производные салициловой кислоты с длительным периодом полувыведения (например, напроксен, пироксикам, дифлунисал или набуметон), не должны принимать указанные препараты в течение 5 дней до, в день и 2 дня после пеметрекседа.
Эметогенность высокая (рвота у 90% больных и более) Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с высокоэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии.

Возможны комбинации:
1. антагонист NK1-рецепторов + оланзапин + антагонист рецепторов серотонина;
(5-HT3) + дексаметазон
2. антагонист NK1-рецепторов + антагонист рецепторов серотонина;
(5-HT3) + дексаметазон
3. оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.
При проведении первого курса высокоэметогенной терапии допустимо применение как 2-, так и 3- и 4-компонентных режимов профилактики.
Артериальная гипертензия Ранее существовавшая артериальная гипертензия должна адекватно контролироваться до начала приема бевацизумаба. Во время терапии бевацизумабом также необходимо контролировать артериальное давление.
Заживление ран Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран и не должен назначаться пациентам с серьезной незаживающей раной или язвой. Следует воздержаться от введения бевацизумаба, по крайней мере, за 28 дней до плановой операции. Прием бевацизумаба можно возобновить через 28 дней после операции при условии полного заживления раны.
Периферическая нейропатия Нейротоксичность цисплатина проявляется периферической сенсорной и автономной нейропатиями. Периферическая нейропатия в настоящее время оказывается основным побочным эффектом, ограничивающим дозу цисплатина. Если у пациента наблюдается периферическая нейропатия >2 CTCAE может потребоваться снижение дозы, отсрочка или отказ от лечения.
Перфорация желудочно-кишечного тракта При лечении бевацизумабом повышается риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. В некоторых случаях перфорации могут развиваться во время инфузии препарата, однако в большинстве случаев риск развития перфорации сохраняется до 50 дней с момента инициации лечения. Клиническими симптомами могут быть лихорадка, боль в животе, вздутие, отсутствие стула, тошнота, рвота. Терапия должна быть навсегда прекращена у пациентов, у которых развивается перфорация желудочно-кишечного тракта, либо у больных с формированием свища.
Протеинурия При терапии бевацизумабом может повышаться риск развития протеинурии. Исходный анализ мочи на протеинурию рекомендуется проводить до начала терапии и по клиническим показаниям. Рутинное тестирование перед каждым лечением больше не рекомендуется, так как снижение дозы при низких/промежуточных уровнях протеинурии не рекомендуется.
Тромбоэмболические осложнения Рекомендуется с осторожностью применять бевацизумаб у пациентов с повышенным риском тромбоэмболий или с тромботическими событиями в анамнезе (например, цереброваскулярными и сердечно-сосудистыми заболеваниями).
Гематологическая токсичность Миелосупрессия является дозолимитирующим осложнением пеметрекседа. Для уменьшения токсичности пеметрекседа пациент должен получать препараты фолиевой кислоты и витамин В12 — в качестве профилактической меры для снижения связанной с лечением гематологической и гастроинтестинальной токсичности. В клинических исследованиях сообщалось о том, что при предварительном приеме фолиевой кислоты и витамина В12 отмечалась меньшая токсичность в целом, снижение гематологической токсичности 3/4 степени и негематологической токсичности, в т.ч. нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3/4 степени.

В оригинальном протоколе указано, что для лечения токсичности, в том числе гематологической, связанной с пеметрекседом, может использоваться лейковорин:
1. Для лечения лейкопении CTCAE 4 степени или нейтропении 4 степени продолжительностью более 3 дней, начиная с третьего дня миелосупрессии 4 степени;
2. Немедленно для лечения тромбоцитопении 4 степени, кровотечения, связанного с тромбоцитопенией 3 степени, или мукозита 3 или 4 степени.

Для внутривенного применения рекомендуются следующие дозы и схемы: лейковорин 100 мг/м2 внутривенно однократно, затем лейковорин 50 мг/м2 внутривенно каждые 6 часов в течение 8 дней.
Дозирование цисплатина Перед началом лечения необходимо определить отсутствие противопоказаний к цисплатину по критериям Гальского 2011.

Критерии Гальского 2011, терапия цисплатином не противопоказана при условии:
1. ECOG <2 или индекс Карновского > 60–70%
2. Периферическая нейропатия <2 степени (CTCAE версия 5)
3. Снижение слуха <2 (CTCAE версия 5)
4. Сердечная недостаточность <3 класса NYHA (CTCAE версия 5)


Если пациент подходит по критериям Гальского, тогда необходимо определить уровень клиренса креатинина в сыворотке крови для расчета СКФ (скорость клубочковой фильтрации). Если пациент не подходит по критериям Гальского и имеются противопоказания к цисплатину, то необходимо оценить уровень СКФ и рассмотреть возможность применения карбоплатина.
Кровотечения Бевацизумаб следует применять с осторожностью у пациентов с риском кровотечений, так как пациенты, получающие бевацизумаб, имеют повышенный риск кровотечений, особенно опухоль-ассоциированных кровотечений и наружных кровотечений (например, носовых).
Гидратация С целью стимуляции диуреза и для максимального уменьшения нефротоксического действия цисплатина проводят гидратацию. За 2–12 часов (желательно за 2–3 часа) перед введением цисплатина необходимо ввести пациенту внутривенно капельно 0,5–1,5(–2,0) л/м2 0,9 % раствора натрия хлорида.
Риск фебрильной нейтропении (ФН) Схема относится к группе низкого риска развития ФН (частота возникновения менее 10%), что делает возможным отказ от рутинного проведения первичной профилактики ФН с применением Г-КСФ. Однако, проведение профилактики ФН с применением Г-КСФ актуальна в рамках вторичной профилактики, т. е. при наличии эпизода ФН после предшествующих циклов терапии.
Цисплатиновая ототоксичность(ЦО) Клиническая картина ЦО представлена первично высокочастотной сенсоневральной тугоухостью с постепенным вовлечением более низких частот. Как и при других системных отоповреждающих воздействиях, потеря слуха носит билатеральный, симметричный и необратимый характер. Особенностью проявления ЦО может являться довольно длительное субклиническое течение с отставленностью манифеста тугоухости от момента применения препарата. Эта клиническая особенность объясняется способностью моногидрата цисплатина, ковалентно связанного с ДНК, длительно сохраняться в клетках СО. При развитии признаков ЦО необходимо направить пациента на аудиометрию.
Мониторинг исследований  Перед первым курсом требуется выполнить клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (ЛДГ, общий белок, общий билирубин, АЛТ, АСТ, креатинин, глюкоза, мочевина, альбумин), коагулограмму, уровень кальция, магния и фосфора, коагулограмму, общий анализ мочи. Рассчитать СКФ, выполнить ЭКГ в 12 отведениях. При нарушениях слуха перед началом лечения выполнить аудиометрию.

В дальнейшем продолжить контроль клинического анализа крови, биохимического анализа крови и контроль СКФ перед каждым новым курсом.

Контроль ЭКГ по показаниям.

Оценка динамики проводится каждые 2 цикла в процессе комбинированной химиотерапии.
Гематологическая токсичность
Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л
≥ 0,5 Отложить начало нового курса лечения до повышения АЧН >1,5, дозы препаратов не снижаются.
При задержки лечения более, чем на неделю, рекомендуется редуцировать дозы препаратов пеметрекседа до 375 мг/м2, цисплатина до 56 мг/м2 для последующих курсов.
< 0,5 Отложить начало лечения до достижения АЧН >1.5. Редукция дозы пеметрекседа до 375 мг/м2, цисплатина до 56 мг/м2 для последующих курсов.
Фебрильная нейтропения Отложить начало нового курса до АЧН ≥1,5 и редуцировать дозы пеметрекседа до 375 мг/м2 и цисплатина до 56 мг/м2 для последующих курсов терапии. Начать профилактику Г-КСФ для последующих курсов терапии.
Тромбоциты x 10^9/л
≥50 Редукции доз не требуются, но в сочетании с АЧН <0.5 - редукция доз пеметрекседа до 375 мг/м2, цисплатина до 56 мг/м2
<50 без признаков кровотечения Отложить начало нового курса до достижения тромбоцитов >50. Редукция доз пеметрекседа до 375 мг/м2,. цисплатина до 56 мг/м2.
<50 c признаками кровотечения 2 степени Отложить начало нового курса до достижения тромбоцитов >50 и редуцировать дозы пеметрекседа до 250 мг/м2, цисплатина до 38 мг/м2 для последующих курсов
Почечная недостаточность
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Бевацизумаб
≥ 30 Полная доза
<30 Нет данных о редукции доз при почечной недостаточности. При гемодиализе редукции доз также не требуются.
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Пеметрексед
≥ 45 Полная доза
<45 Не рекомендуется к применению. Рассмотреть альтернативный протокол.
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Цисплатин
≥ 60 Полная доза
45 - 59 Рассмотреть редукцию дозы препарата на 25% - 50% или рассмотреть замену цисплатина на карбоплатин.
30-44 Не рекомендуется вводить цисплатин. Повышенный риск нежелательных явлений.
15 - 29 Не рекомендуется вводить цисплатин. Повышенный риск нежелательных явлений.
<15 (без заместительной терапии) Отмена терапии
Печеночная недостаточность
билирубин ≤1.5х ВГН и/или АЛТ/АСТ ≤2.5 ВГН или ≤5 ВГН для пациентов с метастазами в печень Полная доза препаратов
Билирубин >1.5х ВГН и/или АЛТ/АСТ >2.5-5 ВГН Редукция доз пеметрекседа до 375 мг/м2, цисплатина до 56 мг/м2 и/или отмена терапии при неэффективности гепатопротекторной терапии
Периферическая нейропатия
2 степень нейропатии, присутствующая в начале нового цикла Редукция дозы цисплатина до 38 мг/м2
3 или 4 степень Редукция дозы пеметрекседа до 375 мг/м2, отмена цисплатина
Мукозиты
2 степень Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом:
1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз
2 эпизод: снижение доз пеметрекседа и цисплатина на 25%
3 эпизод: снижение доз пеметрекседа и цисплатина на 50%
4 эпизод: отмена химиотерапии
3 или 4 степень Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу пеметрекседа для последующих курсов до 250 мг/м2
Нежелательные явления характерные для бевацизумаба - протеинурия
Менее чем 1 г/л Полная доза
≥ 1 г/л Продолжить в полной дозе, контроль белка в суточной дозе за 3 дня до назначения бевацизумаба. При развитии нефротического синдрома - отмена бевацизумаба.
Нежелательные явления характерные для бевацизумаба - суточная протеинурия
≤ 2 г/24 час. Полная доза
2-4 г/24 час. Временно прервать лечение, контроль суточной протеинурии каждые 2 недели. Продолжить терапию бевацизумабом в полной дозе при снижении уровня суточной протеинурии ≤ 2 г/24 час.
≥4 г/24 час. Отмена бевацизумаба
Нежелательные явления характерные для бевацизумаба - артериальная гипертензия
<160/100 (бессимптомно) Полная доза
≥160/100 (бессимптомно) Если ранее артериальное давление было в пределах нормы – необходимо отложить инфузию бевацизумаба, начать антигипертензивную терапию под контролем АД. Если снижение АД до привычных цифр произошло в течении часа - после снижения возможно рассмотреть введение бевацизумаба в полной дозе, но скорость введения бевацизумаба должна быть в 1,5 раза ниже от первоначальной.

Если артериальное давление не вернется к привычному диапазону (как до лечения) в течение 1 часа, приостановите введение бевацизумаба и последующие инфузии следует проводить в течении минимум 3-х часов.
Гипертонический криз Отмена введения бевацизумаба
Приведенный ниже список лекарственных взаимодействий не является полным. Более полный перечень и подробную информацию о конкретных лекарственных взаимодействиях можно проверить на сайте www.drugs.com
Бевацизумаб
Взаимодействие Клиническое ведение
Лекарственные препараты, вызывающие перфорацию желудочно-кишечного тракта (например, метилналтрексон, НПВП, стероиды) Аддитивный риск перфорации желудочно-кишечного тракта Избегайте комбинаций
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фуросемид, НПВП) Усиливает нефротоксичность Избегайте сочетания или внимательно следите за функцией почек
Пеметрексед
Взаимодействие Клиническое ведение
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, рентген-контрастные препараты, фуросемид, НПВП) Усиливают токсичность пеметрекседа ввиду сниженного клиренса Избегать одновременного назначения или тщательный мониторинг на предмет миелотоксичности, нефротоксичности, гастроинтестинальной токсичности
НПВС (короткого действия - ибупрофен, длительного действия - пироксикам) Усиливают токсичность пеметрекседа ввиду сниженного клиренса Избегать одновременного назначения
Цисплатин
Взаимодействие Клиническое ведение
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фрусемид, НПВП) Усиливает нефротоксичность Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность цисплатина. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Ототоксичные препараты (например, аминогликозиды, фуросемид, НПВП) Усиливает ототоксичность Избегайте сочетания или проводите регулярное аудиометрическое исследование. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней)
Инфузионные реакции Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions
Тошнота и рвота Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting
Экстравазация Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs
Ранние (от нескольких дней до нескольких недель)
Артериальная гипертензия Ранее существовавшая артериальная гипертензия должна контролироваться до начала терапии бевацизумабом и в процессе лечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity
Мукозиты и диарея Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis
Нарушение вкуса У некоторых пациентов во время лечения могут появляться симптомы изменения вкуса (отсутствие вкусовых ощущений (агевзия), снижение вкусовой чувствительности (гипогевзия), повышенная чувствительность (гипергевзия) или искажение вкусовых ощущений (дисгевзия)). Подробнее об этом можно прочитать в рекомендациях ESMO по орфанным симптомам https://www.esmoopen.com/article/S2059-7029(20)32739-3/fulltext
Нейтропения Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia
Носовое кровотечение Лечение бевацизумабом может повышать риск развития кровотечений. Наиболее часто в клинической практике можно наблюдать носовые кровотечения. Большинство случаев (до 90%) относятся к Grade 1-2 по CTCAE и не представляют клинической угрозы, однако могут снижать комплаентность пациентов к лечению.

Оценка тяжести:
Grade 1: редкие эпизоды, купирующиеся самостоятельно или при минимальном давлении.
Grade 2: рецидивирующие, более обильные эпизоды, требующие консервативных мер, но без необходимости медицинского вмешательства (например, тампонады).
Grade 3-4: обильное кровотечение, требующее инвазивного вмешательства (тампонада, эмболизация) или ассоциированное с гемодинамической нестабильностью/необходимостью гемотрансфузии.

Тактика ведения в зависимости от степени тяжести носового кровотечения:
Grade 1: продолжение терапии бевацизумабом. Рекомендации пациенту по консервативным мерам: ирригация слизистой солевыми растворами, применение увлажняющих гелей/мазей, избегание травматизации, адекватный контроль АД.

Grade 2: интенсификация консервативных мер. Рассмотреть вопрос о временном прекращении терапии бевацизумабом. Обязательна консультация ЛОР-специалиста для топической диагностики и возможной химической или электрокаутеризации кровоточащего сосуда.

Grade 3-4: немедленная и постоянная отмена бевацизумаба. Это является абсолютным противопоказанием к возобновлению терапии. Срочная консультация ЛОР-специалиста.

Важно: перед любым вмешательством необходимо исключить или скорректировать коморбидные факторы риска - артериальную гипертензию, тромбоцитопению, прием антикоагулянтов.
Периферическая нейропатия В типичных клинических ситуациях симметричная сенсорная нейропатия, поражающая пальцы рук и ног, иногда вовлекающая руки и ноги.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication
Перфорация желудочно-кишечного тракта При лечении бевацизумабом повышен риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. В некоторых случаях перфорации могут развиваться во время инфузии препарата, однако в большинстве случаев риск развития перфорации сохраняется до 50 дней с момента инициации лечения. Клиническими симптомами могут быть лихорадка, боль в животе, вздутие, отсутствие стула, тошнота, рвота. Терапия должна быть навсегда прекращена у пациентов, у которых развивается перфорация желудочно-кишечного тракта, либо у больных с формированием свища.
Протеинурия Патофизиологически протеинурия, связанная с бевацизумабом, обусловлена не прямой тубулярной токсичностью, а гломерулярной эндотелиопатией. VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) критически важен для поддержания фенестрации эндотелия клубочков и жизнеспособности подоцитов. Блокада VEGF нарушает целостность клубочкового фильтрационного барьера, что приводит к потере белка, преимущественно альбумина.
Клинически в большинстве случаев (до 60-70%) наблюдается бессимптомная протеинурия 1-2 степени (по CTCAE). Развитие нефротического синдрома (Grade 4) — крайне редкое событие (<1-2% случаев), однако оно требует немедленной и постоянной отмены бевацизумаба.
При совместном применении бевацизумаба с цисплатином существует риск усиления нефротоксичности. При их комбинации возникает «двойной удар» по нефрону: повреждается и фильтрующий аппарат (клубочек), и реабсорбирующий (каналец). Гломерулярная дисфункция, вызванная бевацизумабом, может усугублять тубулярное повреждение от цисплатина, нарушая компенсаторные механизмы почки. В связи с чем контроль СКФ, адекватная гидратация, контроль протеинурии являются стратегически важными аспектами.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nephrotoxicity
Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии Неврологическое расстройство, которое может проявляться головной болью, судорогами, вялостью, спутанностью сознания, слепотой и/или другими зрительными и неврологическими нарушениями. Также может возникнуть артериальная гипертензия от легкой до тяжелой степени.
Слабость Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541
Тромбоцитопения Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf
Цисплатиновая ототоксичность (ЦО) Клиническая картина ЦО представлена первично высокочастотной сенсоневральной тугоухостью с постепенным вовлечением более низких частот. Как и при других системных отоповреждающих воздействиях, потеря слуха носит билатеральный, симметричный и необратимый характер. Особенностью проявления ЦО может являться довольно длительное субклиническое течение с отставленностью манифеста тугоухости от момента применения препарата. Эта клиническая особенность объясняется способностью моногидрата цисплатина, ковалентно связанного с ДНК, длительно сохраняться в клетках СО. При развитии признаков ЦО необходимо направить пациента на аудиометрию.
Электролитные нарушения Рекомендуется мониторинг магния, калия и кальция перед началом каждого нового курса в процессе терапии цисплатином.

Риск индуцированной противоопухолевыми препаратами гипомагниемии возрастает при наличии сопутствующего сахарного диабета, гиперфункции щитовидной и паращитовидных желез, тяжелой хронической болезни почек, гемодиализа, ряда наследственных заболеваний (синдромы Барттера и Гительмана). Кроме того, риск дефицита магния повышается при одновременном приеме с противоопухолевыми препаратами диуретиков, антибиотиков, β-агонистов и амфотерицина В. Частота индуцированной цисплатином гипомагниемии варьирует от 56% до 90%. Цисплатин обладает нефротоксическими свойствами, манифестирующими в виде острого почечного повреждения, электролитных нарушений (гипомагниемия, гипокалиемия), ацидоза дистальных канальцев, кумуляции в почках, синдрома Фанкони и хронической болезни почек. Некроз эпителиоцитов дистальных канальцев (зон реабсорбции магния в норме) ведет к магнийурии и, как следствие, к гипомагниемии. Следует отметить, что на фоне применения цисплатина гипомагниемия нередко сохраняется даже после отмены препарата. Для профилактики развития гипомагниемии, индуцированной цисплатином, и уменьшения риска его нефротоксических эффектов больным показано внутривенное введение магнийсодержащих препаратов.
При развитии лекарственно-индуцированной гипомагниемии необходимо прежде всего рассмотреть вопрос об отмене препарата-индуктора, при невозможности этого — о снижении его дозы.

Источник: Остроумова О.Д., Кочетков А.И., Клепикова М.В. Лекарственно-индуцированный дефицит электролитов. Часть 2. Лекарственно-индуцированная гипомагниемия. РМЖ. 2020;12:36-48.
Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев)
Алопеция Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах.
Анемия Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1
Кожная токсичность При лечении пеметрекседом может наблюдаться кожная токсичность. Часто - сыпь/шелушение, кожный зуд; нечасто - мультиформная эритема.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Ф.И.О. Должность Место работы
Стукань Анастасия Игоревна к.м.н., врач-онколог клиники «Евроонко» г. Краснодар
Чиж Григорий Алексеевич врач - онколог отделения химиотерапии ММОЦ, г. Москва
Андросова Александра Валерьевна к. м. н., врач – онколог, химиотерапевт СПБ ГБУЗ "Городской клинический онкологический диспансер", г. Санкт-Петербург
Фатеева Анастасия Валерьевна заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Химки
Федянин Михаил Юрьевич д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва
Версия протокола
1.0.0.0
Дата протокола
17.10.2025