| День 1-28 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Ларотректиниб 1 4 3 2 | 100 мг (перорально) | Принимать 2 раза в сутки, независимо от приема пищи |
| Эметогенность от минимальной до низкой (рвота у 10%) | Тошнота и рвота являются одними из наиболее частых нежелательных явлений при лечении ларотректинибом. Тем не менее в процессе лечения можно не использовать противорвотные препараты, как при минимально эметогенном режиме. При возникновении тошноты и рвоты во время лечения возможен последующий индивидуальный подбор противорвотной терапии, как при низкоэметогенном режиме. Для этого следует использовать только один из препаратов: дексаметазон, антагонист 5-HT3-рецепторов или антагонист рецепторов допамина (например, метоклопрамид). |
| Эффективность при различных опухолях | Польза ларотректиниба была установлена в одногрупповых исследованиях, включающих относительно небольшую выборку пациентов, с транслокациями NTRK в опухолях. Благоприятные эффекты ларотректиниба были продемонстрированы на основе общей частоты ответа и длительности ответа при ограниченном числе типов опухолей. Эффект может количественно различаться в зависимости от типа опухоли, а также от сопутствующих генетических изменений. По этим причинам ларотректиниб следует применять только в том случае, если нет вариантов лечения, для которых была установлена клиническая польза, или когда такие варианты лечения были исчерпаны (т.е. нет удовлетворительных вариантов лечения). |
| Контрацепция |
Перед началом лечения рекомендуется выполнять тест на беременность женщинам детородного возраста, так как ларотректиниб может вызывать повреждение плода. Кроме того женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции при приеме ларотректиниба и в течение как минимум одного месяца после прекращения лечения. Мужчинам с репродуктивным потенциалом с небеременной женщиной-партнером, способной к деторождению, следует рекомендовать использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум одного месяца после последней дозы. |
| Неврологические осложнения | Прием ларотректиниба довольно часто вызывает головокружения, нарушения походки и парестезии. Большинство неврологических осложнений являются легкими (1-ой степени). В РКИ ни одна из этих нежелательных реакций не привела к прекращению лечения. Однако во всех случаях пациенты с признаками противоопухолевой активности, которым требовалось снижение дозы, могли продолжать лечение с уменьшенной дозой и/или по скорректированному графику. |
| Печеночная токсичность |
У пациентов, получавших ларотректиниб, отмечается повышение уровней АЛТ и ACT. Большинство случаев повышения уровней АЛТ и ACT произошло в первые 3 месяца лечения. |
| Мониторинг исследований |
Перед началом лечения требуется выполнить клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, ЩФ, креатинин, мочевина, мочевая кислота, общий билирубин, глюкоза, общий белок), коагулограмму, ЭКГ. В дальнейшем осуществлять контроль тех же показателей ежемесячно, в течение 3-х месяцев, далее по показаниям (но мы рекомендуем продолжать мониторинг клинического и биохимического анализа крови 1 раз в месяц) , за исключением ЭКГ. Контроль ЭКГ рекомендуется выполнять 1 раз в 3 месяца. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Ларотректиниб |
| ≥30 | Полная доза |
| <30 | Коррекция дозы не требуется независимо от функции почек. Если пациент находится на гемодиализе - редукция дозы также не требуется. |
| Печеночная недостаточность | |
| АЛТ/АСТ >3-5 х ВГН |
Если у пациента исходно до начала лечения наблюдалась печеночная недостаточность умеренной или тяжелой степени, то стартовая доза ларотректиниба должна быть снижена на 50%. Если у пациента во время лечения ларотректинибом наблюдается повышение трансаминаз, то необходимо контролировать АЛТ, АСТ и ЩФ еженедельно. По показаниям начните гепатопротекторную терапию. При снижении степени токсичности <3 х ВГН возобновите лечение в прежней дозе. |
| АЛТ/АСТ >5-20 х ВГН и общий билирубин <2 х ВГН |
Если у пациента исходно до начала лечения наблюдалась печеночная недостаточность, то стартовая доза ларотректиниба должна быть снижена на 50%. Если у пациента во время лечения ларотректинибом наблюдается повышение трансаминаз, то необходимо временно прервать терапию до достижения АЛТ/АСТ <3 х ВГН с еженедельным контролем АЛТ, АСТ И ЩФ. При нормализации показателей - возобновите лечение в прежней дозе. При отсутствии нормализации показателей - отмена лечения. |
| АЛТ/АСТ >20 х ВГН и билирубин <2 х ВГН | Временно приостановите лечение. Начните гепатопротекторную терапию. При достижении АЛТ/АСТ <3 х ВГН возможно возобновление лечения, если польза от терапии превышает риск. |
| АЛТ/АСТ ≥3 х ВГН и общий билирубин ≥2 x ВГН | Приостановите лечение до снижения показателей АЛТ/АСТ <3 х ВГН, общий билирубин <2 х ВГН. Редуцируйте дозу для последующего лечения на 50%. Однако рекомендуем возобновлять терапию только у пациентов, где польза от лечения превышает риск. |
| Любые нежелательные явления | |
| Степень 2 | Продолжение лечения, тщательный контроль реакций во избежание усугубления токсичности |
| Степень 3-4 |
Приостановка терапии до разрешения нежелательной реакции или ослабления симптомов. Возобновление приема в редуцированной дозе, если реакция разрешилась в течение 4 недель. Полная отмена терапии, если реакция не разрешилась в течение 4 недель. |
| Ларотректиниб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Ингибиторы CYP3A4/P-gp/BCRP (например, амиодарон, апрепитант, азоловые противогрибковые средства, ритонавир, лапатиниб, нилотиниб, сорафениб, макролиды, циклоспорин, грейпфрутовый сок и т. д.) | Совместное назначение ларотректиниба с сильным или умеренным ингибитором CYP3A повышает концентрацию препарата в плазме крови, что может увеличить частоту или тяжесть побочных реакций | Следует избегать совместного приема. При необходимости совместного применения с сильным ингибитором CYP3A4 доза ларотректиниба должна быть снижена на 50%. После прекращения приема ингибитора в течение 3-5 периодов полувыведения ларотректиниб следует возобновить в полной дозе. |
| Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т. д.) | Возможно снижение эффективности ларотректиниба из-за увеличения клиренса | Следует избегать совместного приема |
| Индукторы P-gp (например, апалутамид, карбамазепин, лорлатиниб, фенитоин, рифампицин, фосфенитоин) | Совместное назначение снижает концентрацию ларотректиниба в плазме крови, что может снижать эффективность препарата | Следует избегать совместного приема |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Артралгия и миалгия | Генерализованная боль в суставах и/или скованность и/или мышечные боли, часто усиливающиеся после пробуждения или после длительных периодов бездействия. Состояние может улучшаться при движении, а может быть легким или тяжелым, прерывистым или постоянным и сопровождаться воспалением. Возможно рассмотреть вопрос о назначении НПВС при интенсивных болях. При резистентности к НПВС возможно рассмотрение вопроса о назначении прегабалина. | |
| Нарушение вкуса | У некоторых пациентов во время лечения могут появляться симптомы изменения вкуса (отсутствие вкусовых ощущений (агевзия), снижение вкусовой чувствительности (гипогевзия), повышенная чувствительность (гипергевзия) или искажение вкусовых ощущений (дисгевзия)). Подробнее об этом можно прочитать в рекомендациях ESMO по орфанным симптомам https://www.esmoopen.com/article/S2059-7029(20)32739-3/fulltext | |
| Неврологические осложнения | Прием ларотректиниба довольно часто вызывает головокружения, нарушения походки и парестезии. Большинство неврологических осложнений являются легкими (1-ой степени). В РКИ ни одна из этих нежелательных реакций не привела к прекращению лечения. Однако во всех случаях пациенты с признаками противоопухолевой активности, которым требовалось снижение дозы, могли продолжать лечение с уменьшенной дозой и/или по скорректированному графику. | |
| Нейтропения |
Во время лечения ларотректинибом может возникать нейтро- и лейкопения. Наиболее часто может наблюдаться нейтро- и лейкопения 1 степени тяжести, не требующая коррекции. Частота тяжелой токсичности составляет от 1 до 2%. В случае снижения АЧН до менее 1.0, рекомендуем временно прекратить терапию до достижения АЧН >1.0.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia |
|
| Печеночная недостаточность | У пациентов, получавших ларотректиниб, отмечается повышение уровней АЛТ и ACT. Большинство случаев повышения уровней АЛТ и ACT произошло в первые 3 месяца лечения. Следует проводить оценку функции печени, включая АЛТ и ACT, до приема первой дозы и ежемесячно в течение первых 3 месяцев лечения, а затем периодически во время лечения, с более частым тестированием у пациентов с повышением активности трансаминаз. В зависимости от степени тяжести повышения активности трансминаз прием препарата временно приостанавливают или прекращают на постоянной основе. В случае временной приостановки лечения дозировку ларотректиниба корректируют при возобновлении его приема. | |
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Анемия | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 | |
| Увеличение массы тела | Описаны случаи аномальной прибавки массы тела у пациентов. Хотя данное явление отмечается редко, при более тяжелом увеличении массы тела следует изменять дозу препарата. Пациентам следует сообщить о возможном увеличении массы тела. Это позволит им внести изменения в образ жизни, направленные на профилактику возможного увеличения массы тела. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Саникович Варвара Дмитриевна | научный сотрудник, врач-онколог | ПМГМУ имени И.М. Сеченова, Клиника Фомина |
| Андросова Александра Валерьевна | к. м. н., врач – онколог, химиотерапевт | СПБ ГБУЗ "Городской клинический онкологический диспансер", г. Санкт-Петербург |
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |