| День 1-30 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Дабрафениб 3 5 1 | 150 мг (внутрь) | Принимать 2 раза в сутки ежедневно в одно и то же время. Препарат стоит принимать за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Принимать целиком, запивая исключительно водой. Не разжевывать. |
| Траметиниб 2 4 | 2 мг (внутрь) | Принимать 1 раз в сутки ежедневно в одно и то же время. Дозу траметиниба нужно принимать вместе с одной из доз (утренней или вечерней) дабрафениба. Препарат стоит принимать за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Принимать целиком, запивая исключительно водой. Не разжевывать. |
| Эметогенность минимальная (рвота <10% больных) | Рутинное применение противорвотных средств не показано в виду низкой эметогенности комбинации. При появлении тошноты/рвоты рассмотреть возможность применение противорвотных препаратов. При вторичной антиэметогенной профилактике учесть риск удлинения интервала QT при применении ондансетрона, метоклопрамида. |
| Лихорадка | На фоне терапии, согласно данным КИ, лихорадка (пирексия) развивается у 75% пациентов. При развитии пирексии рекомендуем рассмотреть вопрос прерывания терапии, использования НПВС. Подробный алгоритм действий смотрите в разделе «редукция доз». |
| Плоскоклеточный рак кожи | На фоне терапии возможно возникновение первичного плоскоклеточного рака кожи. Необходим регулярный осмотр кожных покровов. При возникновении новообразований кожи следует провести соответствующее оперативное лечение и продолжить терапию в прежнем режиме. |
| Тромбоэмболические осложнения | На фоне терапии траметинибом возможно развитие тромбоза глубоких вен нижних конечностей или ТЭЛА (2%, согласно данным КИ). Следует проинформировать пациента, что при возникновении отёка ног, одышки, боли в груди необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью. |
| Удлинение интервала QT |
Максимальное зарегистрированное удлинение интервала QT, превышающее 60 мс, наблюдалось у 3% пациентов, получавших лечение дабрафенибом (в обобщенной популяции, по оценке безопасности, у одного пациента длина QTc составляла >500 мс). Лечение дабрафенибом не рекомендуется пациентам с некорректируемыми нарушениями баланса электролитов (в т.ч. магния), синдромом удлинения интервала QT, а также пациентам, принимающим ЛС, способные удлинять интервал QT. Мониторинг параметров ЭКГ и электролитов (в т.ч. магния) необходимо проводить у всех пациентов до лечения дабрафенибом, через 1 месяц после начала лечения и после изменения дозы. В дальнейшем мониторинг рекомендуется, в частности, пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени ежемесячно на протяжении первых 3 месяцев лечения, а затем каждые 3 месяца или чаще в соответствии с клиническими показаниями. Пациентам с длиной интервала QTc >500 мс не рекомендуется начинать лечение дабрафенибом. |
| Снижение фракции выброса левого желудочка |
Частота развития кардиомиопатии, проявляющейся снижением фракции выброса левого желудочка составляет, согласно данным КИ, 6%. Прерывание терапии потребовалось 3%, а полное прекращение – 1% пациентов. При этом у 45 из 50 пациентов кардиомиопатия имела обратимый характер. Необходим мониторинг ЭХО-КГ до начала терапии, через месяц после начала терапии, а затем каждые 3 месяца. |
| Кровотечения | На фоне терапии траметинибом возможно повышение риска развития жизнеугрожающих кровотечений. С осторожностью использовать у пациентов с повышенным риском кровотечения, а также у пациентов, получающих антиагрегантную или антикоагулянтную терапию. |
| Нарушения зрения | На фоне терапии дабрафенибом и траметинибом возможно развитие ирита и увеита (частота развития на фоне комбинации – 2%). При возникновении жалоб со стороны органов зрения (изменения зрения, фотофобия, боль) необходим осмотр офтальмологом. При отсутствии ответа на местную терапию может потребоваться прерывание терапии. |
| Пневмонит | На фоне комбинации интерстициальная болезнь лёгких/пульмонит развивалась у 1% пациентов. При возникновении новых симптомов (кашель, одышка) выполнить КТ ОГК с целью исключения пульмонита. При его подтверждении – полная отмена препарата. |
| Фетотоксическое действие |
Пациенты мужского пола должны быть проинформированы о потенциально необратимом воздействии дабрафениба на сперматогенез. Необходимо проводить беседу с пациентками с репродуктивным потенциалом о воздействии препарата на плод и о необходимости эффективной контрацепции. Дабрафениб снижает эффективность гормональных контрацептивов. Обсудить с пациентками альтернативные методы контрацепции. |
| Гемолитическая анемия | На фоне дефицита фермента глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы возможно развитие гемолитической анемии. С осторожностью использовать комбинацию препаратов у пациентов с известным дефектом фермента. При появлении симптомов анемии (слабость, одышка), а также гемолиза (повышение непрямого билирубина), необходимо исключение недостаточности фермента. |
| Гипергликемия | На фоне терапии комбинацией 15% пациентов, имеющих в анамнезе сахарный диабет, нуждались в интенсификаци гипогликемической терапии. Необходим мониторинг уровня глюкозы натощак каждый курс терапии, в особенности у пациентов, имеющих в анамнезе сахарный диабет. |
| Мониторинг исследований |
Перед каждым циклом необходимо контролировать показатели клинического анализа крови, биохимического анализа крови (глюкоза, креатинин, билирубин общий, прямой и непрямой, АЛТ, АСТ, ЛДГ), а также электролитов (калий, магний, кальций). ЭКГ необходимо мониторировать до начала терапии, через 4 недели после начала терапии, далее каждые 12 недель. ЭХО-КГ необходимо оценить до начала терапии, через месяц после начала терапии, далее каждые 3 месяца. Контрольный осмотр кожных покровов каждые 2 месяца (на предмет новообразований). |
| Пирексия | |
| Температура ≥ 38С | Прервать прием препаратов. Назначить жаропонижающие препараты (ибупрофен, парацетамол). При необходимости обследовать на предмет инфекции. При снижении температуры <38C в течение ≥24 часов, возобновить терапию в прежней дозе. |
| Рецидив температуры ≥ 38С или озноб, мышечная ригидность, ночная потливость или другие гриппоподобные симптомы без подтвержденной температуры ≥ 38 °С | Прервать приём препарата по крайней мере на 24 часа до нормализации температуры и исчезновения симптомов, затем восстановить приём препаратов со снижением на 1 дозовый уровень или полностью прекратить приём препарата (на усмотрение лечащего врача). |
| Снижение фракции выброса левого желудочка | |
| Асимптоматичная, абсолютное снижение ФВЛЖ >10% от исходного уровня, ниже границы нормы |
Модификация дозы дабрафениба не требуется. Траметиниб - прервать препарат на период до 4 недель. При восстановлении ФВЛЖ до нормы возобновить препарат в сниженной дозе. При отсутствии восстановления полностью прекратить приём препарата |
| Симптомная или снижение ФВЛЖ >20% от исходного уровня, ниже границы нормы |
Прервать приём дабрафениба до восстановления ФВЛЖ до границ нормы и абсолютного снижения до <10% по сравнению с исходным уровнем, затем восстановить в прежней дозе. Траметиниб - полная отмена препарата. |
| Удлинение интервала QT | |
| QTc,> 500 мс, зарегистрированная в процессе лечения |
Временно прекратить лечение дабрафенибом, скорректировать нарушения баланса электролитов (в т.ч. магния) и контролировать факторы риска удлинения интервала QT со стороны сердца (например застойная сердечная недостаточность, брадиаритмия). Лечение следует возобновить при укорочении интервала QTc до значения <500 мс, при этом дабрафениб следует применять в более низкой дозе. При повторном удлинении QTc >500 мс или удлинения интервала QTc более чем на 60 мс – отмена препаратов. |
| Печеночная недостаточность | |
| АЛТ/АСТ или билирубин <3 ВГН | Редукция доз не требуется |
| АЛТ/АСТ или билирубин >3 ВГН |
Данные применения препаратов при тяжелой печеночной недостаточности не изучены. Мы рекомендуем прервать прием препаратов и начать гепатопротекторную терапию, с мониторингом АЛТ, АСТ, билирубина и ЩФ в течение 4-х недель. При снижении АЛТ/АСТ <3 ВГН возможно продолжение терапии со снижением дозы (уровни редукции доз смотрите в информационных материалах, раздел 7). При отсутствии снижения показателей – отмена терапии. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | |
| >30 | Редукция доз не требуется |
| <30 и гемодиализ | Редукции доз не требуются. |
| Нарушения со стороны органов зрения | |
| Увеит, ирит, иридоциклит |
При отсутствии эффекта стандартной терапии или при выраженных симптомах прервать дабрафениб на период до 6 недель. В случае восстановления до 0-1 степени, затем возобновить препарат в той же или сниженной дозе. При отсутствии улучшений полностью прекратить приём препарата. |
| Кожная токсичность | |
| Непереносимая токсичность 2 степени или 3-4 степень |
Прервать прием препарата на период до 3 недель. При улучшении возобновить препарат в сниженной дозе. При отсутствии улучшения полностью прекратить препарат. |
| Кровотечения | |
| 3 степень (мелена, рвота с кровью, кровохарканье, гематурия, включая непрекращающееся кровотечение без свертывания, аномальные маточные кровотечения, носовые кровотечения и т.д.) |
Приостановить прием траметиниба. При улучшении возобновить со снижением дозы. При отсутствии улучшения – полностью прекратить препарат. |
| 4 степень (rровоизлияния в сетчатку с нарушением зрения, нефатальные кровоизлияния в ЦНС с неврологической симптоматикой, фатальные кровотечения вне зависимости от источника) | Полностью прекратить траметиниб. |
| Тромбоэмболические осложнения | |
| Неосложненный тромбоз вен нижних конечностей или легочной артерии (нет жизнеугрожающего состояния) |
Прекратить приём траметиниба на период до 3 недель. При улучшении до 0-1 степени возобновить со снижением дозы. При отсутствии улучшения полностью прекратить препарат. |
| Жизнеугрожающая ТЭЛА | Полностью прекратить приём траметиниба. |
| Ретинопатия или окклюзия ретинальной вены | |
| Ретинопатия | Временно отменить траметиниб. При восстановлении за 3 недели – возобновить в той же или сниженной дозе. При отсутствии восстановления – полностью прекратить приём траметиниба или возобновить в сниженной дозе. |
| Окклюзия ретинальной вены | Полностью прекратить прием траметиниба. |
| Пневмонит | |
| Любая степень | Полная отмена препаратов. |
| Другие нежелательные явления дабрафениба и траметиниба | |
| 2 степень (непереносимые НЯ) или 3 степень |
Прервать прием препаратов. Дождаться восстановления до 0-1 степени, затем возобновить в сниженной дозе. При отсутствии улучшения полностью отменить терапию. |
| 4 степень |
1 эпизод – дождаться снижения токсичности до 0-1 степени, затем возобновить в сниженной дозе или полностью прекратить приём препаратов. 2 эпизод - полностью прекратить прием препаратов. |
| Дабрафениб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Варфарин , апиксабан, ривароксабан | Дабрафениб снижает концентрацию антикоагулянтов в крови | Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. |
| Гормональные контрацептивы | Дабрафениб снижает эффективность гормональных контрацептивов | Обсудите с пациенткой другие способы контрацепции |
| Ингибиторы CYP3A4 (например, апрепитанты, азольные противогрибковые препараты, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) | Могут замедлять метаболизм дабрафениба и повышать его концентрацию в плазме крови | Избегайте комбинации или следите за токсичностью. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т.д.) | Могут ускорять метаболизм дабрафениба, снижать его концентрацию в плазме крови | Мониторинг снижения клинического ответа. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости и в зависимости от конкретной клинической ситуации. |
| Препараты, влияющие на pH желудочного сока | Совместный приём препаратов может снижать экспозицию дабрафениба | Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Препараты, удлиняющие интервал QT (амиодарон, соталол, галоперидол, амитриптилин, флуконазол, жритромицин, ципрофлоксацин, ондансетрон) | Увеличение интервала QT | Рекомендовано избегать совместного использования с дабрафенибом. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Гипергликемия | При применении дабрафениба может развиваться гипергликемия. При лечении дабрафенибом пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом или гипергликемией необходимо проводить мониторинг концентрации глюкозы в сыворотке крови, обычно применяемый в клинической практике. Пациентам рекомендуется сообщать лечащему врачу о симптомах тяжелой гипергликемии, таких как чрезмерная жажда или увеличение объема и частоты мочеиспусканий. | |
| Панкреатит | Имеются сообщения о развитии панкреатита менее чем у 1% пациентов, получавших дабрафениб. Описан один случай развития панкреатита в первый день лечения дабрафенибом и повторения эпизода панкреатита после возобновления приема дабрафениба в сниженной дозе. Необходимо срочно обследовать пациентов с необъяснимой болью в животе; обследование должно включать определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови. Следует тщательно наблюдать за пациентами при возобновлении лечения дабрафенибом после эпизода панкреатита. | |
| Пирексия | На фоне терапии возможно развитие пирексии. Рассмотреть прерывание терапии, использование НПВС, при неэффективности кортикостероидов, возобновление в прежней или редуцированной дозе после купирования. | |
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Снижение фракции выброса левого желудочка |
Кардиотоксичность дабрафениба и траметиниба обычно проявляется в виде снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), кардиомиопатии. Данные нежелательные могут потребовать редукции доз или полной отмены препаратов.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Удлинение интервала QT |
Максимальное зарегистрированное удлинение интервала QT, превышающее 60 мс, наблюдалось у 3% пациентов, получавших лечение дабрафенибом (в обобщенной популяции, по оценке безопасности, у одного пациента длина QTc составляла >500 мс). Лечение дабрафенибом не рекомендуется пациентам с некорректируемыми нарушениями баланса электролитов (в т.ч. магния), синдромом удлинения интервала QT, а также пациентам, принимающим ЛС, способные удлинять интервал QT. Мониторинг параметров ЭКГ и электролитов (в т.ч. магния) необходимо проводить у всех пациентов до лечения дабрафенибом, через 1 месяц после начала лечения и после изменения дозы. В дальнейшем мониторинг рекомендуется, в частности, пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени ежемесячно на протяжении первых 3 месяцев лечения, а затем каждые 3 месяца или чаще в соответствии с клиническими показаниями. Пациентам с длиной интервала QTc >500 мс не рекомендуется начинать лечение дабрафенибом. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Электролитные нарушения | Рекомендуется мониторинг магния, калия и кальция перед началом каждого нового курса в процессе терапии дабрафенибом и траметинибом. При возникновении электролитных нарушений может потребоваться редукция дозы, временная отмена терапии и соответствующее лечение. | |
| Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет) | ||
| Кожная токсичность |
На фоне терапии дабрафенибом требуется постоянный тщательный осмотр кожных покровов в связи с возможным развитием доброкачественных, злокачественных и неуточненных новообразований кожи. Кроме того, на фоне терапии дабрафенибом могут проявляться другие виды кожной токсичности: сыпь (включая генерализованную сыпь, зудящую сыпь, эритематозную сыпь, папулезную сыпь, везикулярную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, фолликулитовую сыпь, узловатую сыпь, пустулезную сыпь, экзему, мультиформную эритему, дерматит, эксфолиативный дерматит, шелушение кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, буллезный дерматит; до 42%), гиперкератоз (включая гиперкератоз, актинический кератоз, себорейный кератоз, пилярный кератоз; до 37%), сухость кожи (включая ксероз, ксеродермию; до 32%), алопецию (до 26%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (до 20%), зуд (включая зуд, генерализованный зуд, зуд гениталий, зуд глаз; до 15%), угревидную сыпь. дерматит (включая угревидный дерматит, акне, пустулезные угри; до 12%), эритема (включая генерализованную эритему; до 12%), ладонно-подошвенную кератодермию (до 11%). Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Пневмонит | На фоне терапии возможно развитие пульмонита. Необходимо отслеживанием симптомов (кашель, одышка), выполнение КТ ОГК при их возникновении. При развитии пульмонита – полная отмена препаратов. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Гордеева Ольга Олеговна | к.м.н., врач – онколог, химиотерапевт, заведующая дневным стационаром | ФГБУ ФНКЦ ФХМ им. Ю. М. Лопухина ФМБА России, г. Москва |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |
| Фатеева Анастасия Валерьевна | врач – онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии | ФГБУ ВО ТГМУ Минздрава России, г. Владивосток |