TIP

Показания:
  • Вторая линия химиотерапии при диссеминированных герминогенных опухолях (4 курса)
  • Первая линия химиотерапии при диссеминированных герминогенных опухолях в случае наличия противопоказаний к блеомицину (3 курса при благоприятном прогнозе IGCCCG, 4 курса при промежуточном и неблагоприятном прогнозах IGCCCG)
ЖНВЛП:
Да
Коды КСГ:
sh0802: Паклитаксел 120 мг/м2 в день 1,2 + ифосфамид 1500 мг/м2 в день 2-5 + месна (100% от дозы ифосфамида) + цисплатин 25 мг/м2 в день 2-5 + филграстим 5 мкг/кг в день 6-15, 1 раз в 21 день
sh0630: Паклитаксел 175 мг/м2 в день 1 + ифосфамид 1500 мг/м2 в день 2-5 + месна (100% от дозы ифосфамида) + цисплатин 25 мг/м2 в день 2-5 + филграстим 5 мкг/кг в день 6-15, 1 раз в 21 день
Эметогенность:
Высокая
Интервал:
21 день
Условия начала терапии:
  • Перед 1-м днем очередного курса: АЧН ≥1.0 x 10^9 /л, тромбоциты >75 x 10^9 /л
  • СКФ ≥50 мл/мин (согласно формуле Кокрофта-Голта)
  • Уровень общего билирубина <1.5 х ВГН, АСТ/АЛТ <3 х ВГН
Противопоказания:
Ифосфамид:
  • Гиперчувствительность к ифосфамиду
  • Тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30)
Месна:
  • Гиперчувствительность к месне (в т.ч. к другим тиоловым соединениям)
Паклитаксел:
  • ECOG ≥ 3
  • Беременность и период кормления грудью
  • Индивидуальная непереносимость препарата
Цисплатин:
  • ECOG ≥3
  • Индивидуальная непереносимость цисплатина
  • Клиренс креатинина <45 мл/мин
  • Нарушение слуха/шум в ушах ≥ 2 степени
  • Одновременное применение фенитоина в целях профилактики судорог
  • Периферическая нейропатия ≥ 2 степени
  • Фракция выброса левого желудочка ≤50%
Примечания:
  • Любая поддерживающая терапия, время инфузии, растворители, объемы и пути введения, указаны как стандартные варианты.
  • Противорвотные средства, если они включены в протокол лечения, основываются на практических рекомендациях RUSSCO.
День 1
Препараты Доза, способ введения Время введения
Дексаметазон 12 мг (в/в), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 30 минут, за 30–60 минут до химиотерапии
Хлоропирамин 10 мг (в/в болюсно) Ввести за 30-60 минут до инфузии паклитаксела
Дифенгидрамин 50 мг (в/в болюсно) Ввести за 30-60 минут до инфузии паклитаксела
Паклитаксел 3 1 2 120 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 180 минут через инфузионную систему без ПВХ, флакон для разведения должен быть без ПВХ
День 2-5
Препараты Доза, способ введения Время введения
Оланзапин 4 5 мг (перорально) Принимать за 60 минут до химиотерапии во 2 день, далее перед сном в 3-5 дни
Ондансетрон 16 мг (перорально или в/в) Вводить за 30–60 минут до химиотерапии, при внутривенном введении вводить в течение 15 минут
Дексаметазон 12 мг (в/в), развести на 250 мл натрия хлорида 0.9% Вводить за 30–60 минут до химиотерапии Примечание: доза дексаметазона может быть снижена до 8 мг
Месна 5 1500 мг/м2 (в/в) Суммарная доза препарата разделена на 3 введения (по 500 мг/м2 за раз): до начала инфузии ифосфамида, через 4 и 8 часов
Ифосфамид 1500 мг/м2 (в/в), развести в 500 мл раствора натрия хлорида 0,9%, Вводить в течение 60 минут
MgSO4 (магния сульфат) 6 5 мл 25% MgSO4 (в/в инфузия), развести на 1000 мл раствора натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 60 минут
Цисплатин 7 8 25 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл раствора натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 60 минут
0,9% раствор натрия хлорида 1000 мл (в/в инфузия) Вводить в течение 60 минут
День 6-15
Препараты Доза, способ введения Время введения
Филграстим 5 мкг/кг (подкожно) Вводить через 24 часа после окончания химиотерапии. Возможно преждевременное завершение терапии филграстимом при АЧН ≥3,0 x 10^9/л
Левофлоксацин 9 500 мг/сутки (перорально) Принимать ежедневно внутрь в дни 7-13
1 Во время инфузии необходимо наблюдать за реакциями гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности чаще встречаются в течение первых 2 циклов в первые 30 минут. При первых признаках реакции гиперчувствительности – прекратите инфузию. Если симптомы исчезают после прекращения инфузии, возможно возобновление инфузии с более медленной скоростью введения.
2 После введения паклитаксела промыть катетер ~ 100 мл натрия хлорида 0,9%.
3 В оригинальном протоколе режима TIP паклитаксел вводился в течение 24 часов, однако существуют различные модификации введения данного противоопухолевого агента – 175 мг/м2 в/в капельно в 1 день в течение 3 часов и 120 мг/м2 в день 1, 2 в течение 3 часов.
4 На усмотрение лечащего врача возможно добавление апрепитанта или оланзапина к двойной антиэметогенной терапии.
5 В отдельных протоколах допускалось использование месны в дозе 1500 мг/м2 и ифосфамида 1500 мг/м2 в одном флаконе.
6 В многофакторном анализе продемонстрировано, что добавление сульфата магния снижает риск нефротоксичности в 3,8 раза в течение первого цикла (p< 0,001) и в 4,3 раза в последующих циклах (p< 0,001).
7 Необходимо убедиться, что у пациента было мочеиспускание непосредственно перед началом введения цисплатина. Целесообразно проводить ежедневную оценку массы тела пациента и/или адекватности диуреза в дни введения цисплатина.
8 Согласно ряду ретроспективных исследований назначение маннитола не снижает частоту нефротоксичности, гипомагниемии и гипокалиемии. При этом мы рекомендуем рассмотреть вопрос о назначении маннитола при суммарной дозе цисплатина за курс ≥100 мг/м2, при задержке жидкости >1 литра, наличии предсуществующей артериальной гипертензии, развитии острого почечного повреждения и снижении СКФ на фоне ранее проведенной цисплатин-содержащей химиотерапии.
9 Профилактическое использование левофлоксацина позволило снизить частоту развития фебрильных нейтропений с 57% до 6.5%.
Венозный доступ Для проведения этого лечения требуется периферический внутривенный катетер. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO
https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access

Установка центрального венозного доступа пациентам с герминогенными опухолями ассоциирована с увеличением риска тромбоэмболических событий, следует крайне осторожно определять показания для данной манипуляции.
Эметогенность высокая (рвота у 90% больных и более) Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с высокоэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии.

Возможны комбинации:
1. антагонист NK1-рецепторов + оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон
2. антагонист NK1-рецепторов + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон
3. оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.
При проведении первого курса высокоэметогенной терапии допустимо применение как 2-, так и 3- и 4-компонентных режимов профилактики.
Инфузионные реакции Высокий риск инфузионных реакций связан с введением паклитаксела. При возникновении реакции гиперчувствительности на фоне сокращенной премедикации требуется проведение стандартного объема премедикации.
Гидратация С целью стимуляции диуреза и для максимального уменьшения нефротоксического действия цисплатина проводят гидратацию. За 2–12 часов (желательно за 2–3 часа) перед введением цисплатина необходимо ввести пациенту внутривенно капельно 0,5–1,5(–2,0) л/м2 0,9 % раствора натрия хлорида.
Дозирование цисплатина Во время терапии цисплатином необходимо определение СКФ по формуле CKD-EPI. Применение критерий Гальского для данного режима - нецелесообразно. При СКФ ≥50 мл/мин/1.72м2 риск нефротоксичности несколько возрастает. Однако переход на карбоплатин крайне нежелателен для этой когорты пациентов. При этом если снижение СКФ связано со стенозом мочеточников, то необходимо рассмотреть на первом этапе нефростомию.
Периферическая нейропатия Если у пациента наблюдается периферическая нейропатия 2 степени или выше, редукция доз препаратов должна проводиться индивидуально с учетом высокой чувствительности герминогенных опухолей к проводимой цисплатин-содержащей химиотерапии.
Ифосфамид-опосредованная энцефалопатия При терапии ифосфамидом может развиваться ЦНС-токсичность и другие нейротоксические эффекты. Симптомы ЦНС-токсичности при лечении ифосфамидом включают: спутанность сознания, сонливость, кома, галлюцинации, «размытое» зрение, психотическое поведение, экстрапирамидные симптомы, недержание мочи, судороги. Нейротоксичность ифосфамида может проявляться в период от нескольких часов до нескольких дней после первого применения препарата, и в большинстве случаев купируется через 48-72 часа после прекращения введения препарата. В некоторых случаях эти симптомы могут сохраняться дольше 72 часов.

ЦНС-токсичность является довольно частым и дозозависимым осложнением ифосфамида. Кроме того, ЦНС-токсичность может быть связана с: нарушением функции почек, снижение альбумина в сыворотке крови, нарушением функции печени, миелосупрессией, гипонатриемией и так далее. Поскольку нейротоксичность может проявляться при отсутствии выявленных факторов риска ее развития, требуется тщательный мониторинг состояния пациента.

В случае развития энцефалопатии применение ифосфамида следует прекратить без последующего возобновления. Учитывая нежелательные эффекты ифосфамида на ЦНС, пациентам следует вовремя принимать противорвотные средства. При этом из-за возможного аддитивного эффекта лекарственные средства, действующие на ЦНС (противорвотные, седативные, наркотические анальгетики или антигистаминные препараты), должны применяться с особой осторожностью. В случае развития ифосфамид-индуцированной энцефалопатии их прием должен быть, по возможности, прекращён.
Нефротоксичность ифосфамида Ифосфамид является как нефротоксичным, так и уротоксичным препаратом. До начала лечения ифосфамидом следует оценить гломерулярную и тубулярную функции почек и мониторировать их состояние во время и после лечения.

При терапии ифосфамидом необходимо регулярно контролировать мочевой осадок на предмет присутствия эритроцитов и других признаков уро- или нефротоксичности. Рекомендуется проведение тщательного клинического контроля биохимии сыворотки крови и мочи, включая фосфор, калий и другие лабораторные параметры, применяемые для идентификации нефротоксичности и уротелиальной токсичности. По показаниям должна назначаться соответствующая заместительная терапия.

Во время лечения ифосфамидом распространены нарушения гломерулярной и/или тубулярной функции почек. Данные проявления включают снижение скорости гломерулярной фильтрации и повышение содержания сывороточного креатинина, протеинурию, ферментурию, цилиндрурию, аминоацидурию, фосфатурию и глюкозурию, а также ацидоз почечных канальцев, синдром Фанкони, почечный рахит и остеомаляцию у взрослых.
Геморрагический цистит Риск развития геморрагического цистита повышается при использовании высоких однократных доз ифосфамида по сравнению с фракционированным введением. Существуют данные о развитии геморрагического цистита после однократного применения ифосфамида.

До начала терапии ифосфамидом должны быть исключены или устранены любые нарушения проходимости мочевыводящих путей. Необходимо уделять особое внимание достаточной гидратации и регулярному опорожнению мочевого пузыря. В ходе инфузии ифосфамида или сразу после ее окончания пациент должен выпить необходимое количество жидкости для форсирования диуреза и снижения риска развития уротоксических эффектов.

Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид всегда необходимо применять в комбинации с месной. Ифосфамид следует применять с осторожностью или не применять вообще у пациентов с активными инфекциями мочевых путей. Имеющееся в анамнезе облучение мочевого пузыря или лечение бусульфаном могут увеличить риск развития геморрагического цистита.
Цисплатиновая ототоксичность(ЦО) Клиническая картина ЦО представлена первично высокочастотной сенсоневральной тугоухостью с постепенным вовлечением более низких частот. Как и при других системных отоповреждающих воздействиях, потеря слуха носит билатеральный, симметричный и необратимый характер. Особенностью проявления ЦО может являться довольно длительное субклиническое течение с отставленностью манифеста тугоухости от момента применения препарата. Эта клиническая особенность объясняется способностью моногидрата цисплатина, ковалентно связанного с ДНК, длительно сохраняться в клетках СО. При развитии признаков ЦО необходимо направить пациента на аудиометрию.
Гонадотоксичность При планировании химиотерапии необходимо обсудить с пациентом риск нарушения фертильности и необходимость криоконсервации спермы. Процедуру целесообразно выполнять до начала химиотерапии. Важно, чтобы все пациенты с репродуктивным потенциалом использовали эффективные методы контрацепции во время лечения и после его окончания (до 6 месяцев).
Дефектура месны При наличии ограниченного количества месны в медицинской организации режим TIP должен рассматриваться как приоритетный для её применения. Также рекомендуем использовать данные рекомендации RUSSCО по оптимальному использованию месны в условиях дефектуры:
https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/temporary_recommendations.pdf
Мониторинг исследований  Перед первым курсом требуется выполнить клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (общий белок, креатинин, альбумин, общий билирубин, АЛТ, АСТ, глюкоза), общий анализ мочи, коагулограмму, уровень кальция, магния, фосфора, рассчитать СКФ, выполнить ЭКГ.

В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом, кроме ЭКГ и коагулограммы. Контроль ЭКГ осуществляется 1 раз в 3 месяца. Однако у пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией рекомендуется выполнение ЭКГ - 1 раз в месяц. По показаниям - ЭХО-КГ.
Контроль коагулограммы показан только по клиническим показаниям.

Контроль клинического анализа крови между курсами рекомендуется 1 раз в 7 дней, биохимического анализа крови 1 раз в 14-21 день.
Гематологическая токсичность
Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л
от 0,5 до менее 1,0 Редукции доз препаратов и отсрочки лечения не требуется в случае отсутствия активного инфекционного процесса
менее 0,5 Отложить начало нового курса до достижения АЧН >1.0, продолжить лечение без редукции доз
Фебрильная нейтропения Отложить начало нового курса до достижения АЧН >1.0, продолжить лечение без редукции доз.
Герминогенные опухоли крайне чувствительны к ХТ, редукция доз препаратов может ухудшить результаты лечения. Решение о редукции доз должно быть принято врачебным консилиумом с учетом индивидуального риска развития нежелательных явлений
Тромбоциты x 10^9/л
от 75 до менее 100 Редукции доз препаратов и отсрочки лечения не требуется в случае отсутствия активного кровотечения и/или геморрагического синдрома
от 50 до менее 75 Отложить начало нового курса до достижения тромбоцитов >100, продолжить лечение без редукций доз
менее 50 Отложить начало нового курса до достижения тромбоцитов >100, продолжить лечение без редукций доз. В случае развития геморрагического синдрома на фоне тромбоцитопении 4 степени требуется редукция дозы ифосфамида на 25%
Почечная недостаточность
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Ифосфамид
≥ 45 Полная доза
30 - 44 Рассмотреть редукцию дозы препарата на 25%
<30 Отмена терапии. Рассмотреть использование иного режима/подхода
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Месна
≥ 30 Полная доза
<30 Препарат в данной клинической ситуации не изучался
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Паклитаксел
≥ 15 Полная доза
<15 (без заместительной почечной терапии) Полная доза
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Цисплатин
≥ 60 Полная доза
45 - 59 Рассмотреть редукцию дозы препарата на 25%. Повышенный риск нежелательных явлений
15 - 29 Отмена терапии. Рассмотреть использование иного режима/подхода
30 - 44 Отмена терапии. Рассмотреть использование иного режима/подхода
<15 (без заместительной почечной терапии) Отмена терапии. Рассмотреть использование иного режима/подхода
Печеночная недостаточность
АЛТ/АСТ <2 х ВГН и билирубин <1,5 х ВГН Продолжать лечение без редукции доз
АЛТ/АСТ <10 х ВГН и билирубин >2-5 х ВГН Отложить начало нового курса до снижения токсичности до 0-1 степени, далее продолжить лечение без редукции доз
АЛТ/АСТ <10 х ВГН и билирубин >5 х ВГН Отложить начало нового курса до снижения токсичности до 0-1 степени, далее продолжить лечение с редукцией дозы паклитаксела и ифосфамида на 25%
АЛТ/АСТ >10 х ВГН и билирубин >5 х ВГН Отмена паклитаксела и ифосфамида
Периферическая нейропатия
2 степень нейропатии, присутствующая в начале нового цикла Редукция дозы паклитаксела и цисплатина на 25%
3 или 4 степень Решение о редукции доз должно приниматься индивидуально с учетом целей лечения и ожидаемой эффективности
Мукозиты и диарея
2 степень Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже:
1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз
2 эпизод: лечение продолжается без редукции доз
3 эпизод: снижение доз паклитаксела и ифосфамида на 25%
3 или 4 степень Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже:
1 эпизод: снижение доз паклитаксела и ифосфамида на 25%
2 эпизод: отмена химиотерапии
Приведенный ниже список лекарственных взаимодействий не является полным. Более полный перечень и подробную информацию о конкретных лекарственных взаимодействиях можно проверить на сайте www.drugs.com
Ифосфамид
Взаимодействие Клиническое ведение
Апрепитант Усиление риска ифосфамид-опосредованной нейротоксичности вследствие повышения концентрации активных метаболитов Избегайте сочетания или внимательно следите за токсичностью ифосфамида. При развитии энцефалопатии, индуцированной ифосфамидом, апрепитант стоит отменить.
Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитураты, рифампицин и др.) Усиливают токсичность ифосфамида вследствие увеличения биотрансформации в активные метаболиты Избегайте сочетания или внимательно следите за токсичностью ифосфамида. Рекомендуется обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить/видоизменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фрусемид, НПВП) Усиливает нефротоксичность Избегайте сочетания или внимательно следите за токсичностью цисплатина.
Паклитаксел
Взаимодействие Клиническое ведение
Ингибиторы CYP3A4 (например, апрепитанты, азольные противогрибковые препараты, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) Возможна повышенная токсичность паклитаксела из-за снижения клиренса Мониторинг токсичности паклитаксела. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т.д.) Возможно снижение эффективности паклитаксела из-за увеличения клиренса Мониторинг снижения клинического ответа на паклитаксел. При выявлении признаков прогрессирования до рассмотрения новых опций необходимо предпринять попытку коррекции сопутствующей терапии (отмена, редукция доз) с последующим контрольным обследованием вне срока (через 1,5-2 месяца) от появления признаков прогрессирования заболевания.
Цисплатин
Взаимодействие Клиническое ведение
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фуросемид, НПВП) Усиливает нефротоксичность Избегайте сочетания или внимательно следите за токсичностью цисплатина. Рекомендуется обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить/видоизменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Ототоксичные препараты (например, аминогликозиды, фрусемид, НПВП) Усиливает ототоксичность Избегайте сочетания или внимательно следите за токсичностью цисплатина. Рекомендуется обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить/видоизменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней)
Геморрагический цистит Риск развития геморрагического цистита повышается при использовании высоких однократных доз ифосфамида по сравнению с фракционированным введением. Существуют данные о развитии геморрагического цистита после однократного применения ифосфамида.

До начала терапии ифосфамидом должны быть исключены или устранены любые нарушения проходимости мочевыводящих путей. Необходимо уделять особое внимание достаточной гидратации и регулярному опорожнению мочевого пузыря. В ходе инфузии ифосфамида или сразу после ее окончания пациент должен выпить необходимое количество жидкости для форсирования диуреза и снижения риска развития уротоксических эффектов.

Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид всегда необходимо применять в комбинации с месной. Ифосфамид следует применять с осторожностью или не применять вообще у пациентов с активными инфекциями мочевых путей. Имеющееся в анамнезе облучение мочевого пузыря или лечение бусульфаном могут увеличить риск развития геморрагического цистита.
Инфузионные реакции Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions
Ифосфамид-опосредованная энцефалопатия При терапии ифосфамидом может развиваться ЦНС-токсичность и другие нейротоксические эффекты. Симптомы ЦНС-токсичности при лечении ифосфамидом включают: спутанность сознания, сонливость, кома, галлюцинации, «размытое» зрение, психотическое поведение, экстрапирамидные симптомы, недержание мочи, судороги. Нейротоксичность ифосфамида может проявляться в период от нескольких часов до нескольких дней после первого применения препарата, и в большинстве случаев купируется через 48-72 часа после прекращения введения препарата. В некоторых случаях эти симптомы могут сохраняться дольше 72 часов.

ЦНС-токсичность является довольно частым и дозозависимым осложнением ифосфамида. Кроме того, ЦНС-токсичность может быть связана с: нарушением функции почек, снижение альбумина в сыворотке крови, нарушением функции печени, миелосупрессией, гипонатриемией и так далее. Поскольку нейротоксичность может проявляться при отсутствии выявленных факторов риска ее развития, требуется тщательный мониторинг состояния пациента.

В случае развития энцефалопатии применение ифосфамида следует прекратить без последующего возобновления. Учитывая нежелательные эффекты ифосфамида на ЦНС, пациентам следует вовремя принимать противорвотные средства. При этом из-за возможного аддитивного эффекта лекарственные средства, действующие на ЦНС (противорвотные, седативные, наркотические анальгетики или антигистаминные препараты), должны применяться с особой осторожностью. В случае развития ифосфамид-индуцированной энцефалопатии их прием должен быть, по возможности, прекращён.
Тошнота и рвота Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting
Ранние (от нескольких дней до нескольких недель)
Артралгия и миалгия Генерализованная боль в суставах и/или скованность и/или мышечные боли, часто усиливающиеся после пробуждения или после длительных периодов бездействия. Состояние может улучшаться при движении, а может быть легким или тяжелым, прерывистым или постоянным и сопровождаться воспалением. Возможно рассмотреть вопрос о назначении НПВС при интенсивных болях. При резистентности к НПВС возможно рассмотрение вопроса о назначении прегабалина.
Мукозиты и диарея Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis
Нейтропения Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia
Нефротоксичность Нефротоксичность в данном режиме связана как с циспатином, так и с ифосфамидом. В связи с чем требуется тщательный мониторинг СКФ, креатинина, мочевины, общего белка, альбумина и электролитов во время применения данного режима.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nephrotoxicity
Периферическая нейропатия В типичных клинических ситуациях симметричная сенсорная нейропатия, поражающая пальцы рук и ног, иногда вовлекающая руки и ноги.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication
Слабость Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541
Тромбоцитопения Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf
Цисплатиновая ототоксичность (ЦО) Клиническая картина ЦО представлена первично высокочастотной сенсоневральной тугоухостью с постепенным вовлечением более низких частот. Как и при других системных отоповреждающих воздействиях, потеря слуха носит билатеральный, симметричный и необратимый характер. Особенностью проявления ЦО может являться довольно длительное субклиническое течение с отставленностью манифеста тугоухости от момента применения препарата. Эта клиническая особенность объясняется способностью моногидрата цисплатина, ковалентно связанного с ДНК, длительно сохраняться в клетках СО. При развитии признаков ЦО необходимо направить пациента на аудиометрию.
Электролитные нарушения Рекомендуется мониторинг магния, калия и кальция перед началом каждого нового курса в процессе терапии цисплатином.

Риск индуцированной противоопухолевыми препаратами гипомагниемии возрастает при наличии сопутствующего сахарного диабета, гиперфункции щитовидной и паращитовидных желез, тяжелой хронической болезни почек, гемодиализа, ряда наследственных заболеваний (синдромы Барттера и Гительмана). Кроме того, риск дефицита магния повышается при одновременном приеме с противоопухолевыми препаратами диуретиков, антибиотиков, β-агонистов и амфотерицина В. Частота индуцированной цисплатином гипомагниемии варьирует от 56% до 90%. Цисплатин обладает нефротоксическими свойствами, манифестирующими в виде острого почечного повреждения, электролитных нарушений (гипомагниемия, гипокалиемия), ацидоза дистальных канальцев, кумуляции в почках, синдрома Фанкони и хронической болезни почек. Некроз эпителиоцитов дистальных канальцев (зон реабсорбции магния в норме) ведет к магнийурии и, как следствие, к гипомагниемии. Следует отметить, что на фоне применения цисплатина гипомагниемия нередко сохраняется даже после отмены препарата. Для профилактики развития гипомагниемии, индуцированной цисплатином, и уменьшения риска его нефротоксических эффектов больным показано внутривенное введение магнийсодержащих препаратов.
При развитии лекарственно-индуцированной гипомагниемии необходимо прежде всего рассмотреть вопрос об отмене препарата-индуктора, при невозможности этого — о снижении его дозы.

Источник: Остроумова О.Д., Кочетков А.И., Клепикова М.В. Лекарственно-индуцированный дефицит электролитов. Часть 2. Лекарственно-индуцированная гипомагниемия. РМЖ. 2020;12:36-48.
Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев)
Алопеция Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах.
Анемия Анемия, возникающая во время лечения данным режимом, не является основанием для редукции доз препаратов или их отмены.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1
Кардиотоксичность Кардиотоксичность данного режима связана в большей степени с ифосфамидом.
Проявлениями кардиотоксичности являются:
1. cуправентрикулярная или вентрикулярная аритмия, в том числе предсердная/суправентрикулярная тахикардия, фибрилляция предсердий, желудочковая тахикардия без пульса;
2. сниженный вольтаж комплекса QRS и изменения сегмента ST или зубца T;
3. токсическая кардиомиопатия, приводящая к сердечной недостаточности с явлениями застоя и гипотензии;
4. экссудативный перикардит, фибринозный перикардит и эпикардиальный фиброз.

Риск развития кардиотоксических эффектов ифосфамида зависит от дозы и увеличивается у пациентов с предварительным или сопутствующим лечением другими кардиотоксическими препаратами или применением облучения области сердца и, возможно, при нарушении функции почек. В связи с этим необходимо соблюдать особую осторожность при применении ифосфамида у пациентов, имеющих факторы риска развития кардиотоксичности и у больных с заболеваниями сердца.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity
Легочная токсичность Сообщалось, что на фоне лечения ифосфамидом развиваются интерстициальный пневмонит и пневмосклероз, а также другие формы лёгочной токсичности. Отмечались летальные случаи лёгочной токсичности, приводившей к дыхательной недостаточности. При развитии признаков легочной токсичности рекомендуется незамедлительно выполнить КТ ОГП и отменить терапию ифосфамидом навсегда при подтверждении пневмонита.
Ф.И.О. Должность Место работы
Исраелян Эдгар Рудикович Врач-онколог НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, г. Москва
Румянцев Алексей Александрович к.м.н., заведующий отделением лекарственных методов лечения злокачественных опухолей №4 НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, г. Москва
Волкова Мария Игоревна д. м. н., профессор, врач-онколог, онкоуролог Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва
Стативко Олеся Алексеевна врач-онколог, заведующая химиотерапевтическим отделением №4 Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва
Версия протокола
1.0.0.0
Дата протокола
02.11.2024