| День 1 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Золедроновая кислота 5 2 1 6 3 4 | 4 мг (в/в инфузия), развести в 100 мл натрия хлорида 0,9% или 5% раствора декстрозы | Вводить в течение 15 минут |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется периферический внутривенный катетер. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
| Отдельные группы пациентов | Пациентам с РМЖ и кастрационно-резистентным РПЖ антирезорбтивная терапия показана по факту выявления метастазов в костях независимо от наличия клинической симптоматики. |
| Остеонекроз | При лечении золедроновой кислотой отмечались случаи развития остеонекроза (в основном, челюсти, но также и другой локализации, в т.ч. тазовой кости, бедренной кости и наружного слухового канала). У многих пациентов с остеонекрозом челюсти отмечались признаки местного инфекционного процесса, в т.ч. остеомиелит; в большинстве своем таковые случаи отмечены у пациентов с онкологическими заболеваниями после экстракции зуба или после стоматологических оперативных вмешательств. В связи с чем, всех больных необходимо информировать о риске возникновения остеонекроза челюсти и рекомендовать осмотр стоматолога перед началом применения ОМА. В случае выявления стоматологической патологии рекомендуется проведение соответствующего лечения до начала введения золедроновой кислоты и избегать стоматологического лечения во время терапии. Противопоказана установка имплантов. |
| Интервалы введения золедроновой кислоты |
1. Введение золедроновой кислоты при раннем гормонозависимом РМЖ осуществляется 1 раз в 6 месяцев, в течение 2-3 лет 2. Введение золедроновой кислоты при метастатической болезни: - оптимально 1 раз в 4 недели, с дальнейшим переходом на режим 1 раз в 12 недель после 3–6 введений; - при олигометастатической болезни (бессимптомные единичные метастазы в костях без угрозы костных осложнений) можно исходно назначить золедроновую кислоту в режиме 1 раз в 12 недель; - при достижении стойкой ремиссии опухолевого процесса в костях терапию бисфосфонатами можно прервать через 2 года применения |
| Мониторинг исследований |
Перед началом лечения необходимо выполнить клинический анализ крови, биохимический (креатинин, мочевина, ЩФ, АЛТ, АСТ, общий белок, глюкоза, кальций, магний, фосфор), осмотр стоматолога. В дальнейшем контролировать перед началом каждого цикла: креатинин, мочевина, ЩФ, кальций, фосфор. Осмотр стоматолога 1 раз в 6 месяцев, контроль магния 1 раз в 3 месяца. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Золедроновая кислота |
| > 60 | Полная доза препарата 4 мг (5 мл концентрата) |
| 50–60 | Редуцировать дозу до 3,5 мг (4,4 мл концентрата) |
| 40–49 | Редуцировать дозу до 3,3 мг (4,1 мл концентрата) |
| 30–39 | Редуцировать дозу до 3,0 мг (3,8 мл концентрата) |
| <30 | Отмена золедроновой кислоты. Рекомендуется рассмотреть вопрос перехода на деносумаб 120 мг п/к. |
| Печеночная недостаточность | |
| Любая степень печеночной недостаточности | Согласно инструкции по применению и литературных данных коррекция дозы при печеночной недостаточности не требуется |
| Электролитные нарушения | |
| Гипокальциемия или гипофосфатемия | Лечение следует отложить, если у пациента имеется гипокальциемия (скорректированный кальций <2,2 ммоль/л) или гипофосфатемия (фосфат <0,8 ммоль/л). |
| Золедроновая кислота | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фуросемид, НПВП) | Усиление нефротоксичности при одновременном применении с золедроновой кислотой | Следует избегать совместного применения. Если избежать комбинации невозможно, то рекомендуем контролировать уровень креатинина перед каждым новым циклом введения, редуцировать дозы при необходимости контролировать гидратацию пациенту. |
| Препараты, которые могут вызывать гипокальциемию (например, аминогликозиды, другие бисфосфонаты, фенитоин и т.д.) | Усиление токсичности золедроновой кислоты (с увеличением риска развития гипокальциемии) | Избегайте комбинаций с указанными препаратами или контролируйте уровень кальция перед каждым новым циклом терапии. Обязательно все пациенты во время лечения должны получать добавки витамина D и кальция (за исключением случаев гиперкальциемии). |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Гипокальциемия |
В клинической практике сообщалось о развитии гипокальциемии у пациентов, получающих лечение золедроновой кислотой. В случае развития тяжелой гипокальциемии отмечалось развитие нежелательных явлений со стороны нервной системы (судороги, тетания и онемение), сердечной аритмии. В некоторых случаях гипокальциемия может представлять угрозу для жизни. Следует соблюдать осторожность при применении золедроновой кислоты одновременно с другими лекарственными средствами, способными вызывать гипокальциемию, поскольку это может привести к синергическому взаимодействию и развитию гипокальциемии тяжелой степени. Перед началом терапии золедроновой кислотой следует определить уровень кальция в сыворотке крови и скорректировать гипокальциемию. Пациенты должны получать адекватное восполнение препаратами кальция и витамин D. В случае развития острой гипокальциемии пациент должен быть экстренно госпитализирован в стационар. Для купирования острой гипокальциемии рекомендуется установка центрального венозного катетера, что позволит предотвратить склерозирование периферических вен вследствие инфузии кальция. Предпочтительно использование кальция глюконата, так как кальция хлорид имеет серьезные осложнения в виде некроза мягких тканей, в случае выхода раствора из сосудистого русла. Алгоритм купирования острой гипокальциемии: 1. Кальция глюконат 20-60 мл в/в болюсно, и/или 1-2 ампулы 10% раствора кальция глюконата** (90-180 мг элементарного кальция соответственно) в 50-100 мл 0,9% раствора NaCl** (или 5% водного раствора декстрозы**) в/в в течение 10-20 минут с одновременным назначением препаратов кальция и препаратов витамина D и его производных (альфакальцидол, кальцитриол). При необходимости может быть продолжена инфузионная терапия кальция глюконатом** по схеме: 10 ампул 10% раствора кальция глюконата** (900 мг элементарного кальция) в 1000 мл 0,9% раствора NaCl** (или 5% раствора декстрозы**) со скоростью 50 мл/час (в среднем в течение 8–10 часов). 2. Препараты витамина D и его производных - Альфакальцидол в среднем 3-3,5 мкг/сут или Кальцитриол 1,5-2 мкг/сут перорально. При сохранении гипокальциемии могут быть применены более высокие дозы под контролем кальция крови и мочи. 3. Препараты, содержащие кальция карбонат (в среднем), в том числе в составе комбинированного препарата «карбонат кальция + колекальциферол», 3000 мг по элементарному кальцию внутрь на 3-6 приемов в сутки во время или сразу после приема пищи. |
|
| Реакция острой фазы | Данная нежелательная реакция представляет собой комплекс симптомов: повышение температуры тела, общая слабость, боль в костях, озноб, гриппоподобный синдром. Обычно начинается в интервале ≤3 дня после инфузии золедроновой кислоты. Реакция также упоминается с использованием терминов «гриппоподобные» или «постдозовые» симптомы. Симптомы обычно разрешаются через несколько дней. Прием парацетамола до и в течение 72 часов после инфузии снижает частоту данной нежелательной реакции примерно на 50%. | |
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Артралгия и миалгия | В клинической практике сообщалось о нечастых случаях развития сильной и в некоторых случаях ограничивающей трудоспособность боли в костях, суставах и мышцах на фоне лечения золедроновой кислотой. Указанные симптомы развивались в течение периода от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. После прекращения лечения у большинства пациентов отмечено разрешение симптомов. У нескольких пациентов симптомы повторялись при возобновлении терапии или применении другого бисфосфоната. | |
| Почечная недостаточность |
Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения бисфосфонатов. К факторам риска возникновения подобных осложнений относятся дегидратация, предшествующее нарушение функции почек, многократное введение золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных лекарственных средств, и слишком быстрое введение препарата. Несмотря на то, что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения препарата в рекомендуемой дозе 4 мг в течение не менее 15 минут, возможность нарушения функции почек сохраняется. Отмечались случаи ухудшения функции почек, прогрессирования нарушения функции почек вплоть до возникновения почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты. Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови также наблюдается у некоторых пациентов при длительном применении препарата в рекомендуемых дозах, хотя с меньшей частотой. Следует проводить определение концентрации креатинина сыворотки крови перед каждым введением препарата. У пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени с метастазами солидных злокачественных опухолей в кости и множественной миеломой рекомендуется применение более низкой стартовой дозы препарата. |
|
| Остеонекроз |
Описаны случаи остеонекроза челюсти на фоне лечения золедроновой кислотой. Многие из таких пациентов получали одновременную терапию глюкокортикостероидами или химиотерапию. У многих пациентов имели место признаки местного инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит. В клинической практике наиболее часто развитие остеонекроза челюсти отмечалось у пациентов с распространенным раком молочной железы и миеломной болезнью, а также при наличии стоматологических заболеваний (после удаления зуба, при заболеваниях пародонта, неудовлетворительной фиксации зубных протезов). Известными факторами риска остеонекроза челюсти являются рак, одновременная терапия (химиотерапия, лучевая терапия, антиангиогенные препараты, глюкокортикостероиды), сопутствующие состояния (анемия, коагулопатия, инфекция, предшествующее заболевание полости рта). Перед применением бисфосфонатов у пациентов с онкологическими заболеваниями следует провести стоматологическое обследование и выполнить необходимые профилактические процедуры, а также рекомендовать строгое соблюдение гигиены полости рта. Во время лечения бисфосфонатами следует по возможности избегать стоматологических инвазивных вмешательств. Противопказана установка имплантов. У пациентов с остеонекрозом челюсти, возникшем на фоне терапии бисфосфонатами, проведение инвазивного стоматологического вмешательства может способствовать ухудшению состояния. Нет данных, что прерывание лечения бисфосфонатами перед проведением стоматологического вмешательства снижает риск остеонекроза челюсти. План лечения конкретного пациента должен основываться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза. Описаны случаи остеонекроза иной локализации, в т.ч., тазовой кости, бедренной кости, наружного слухового канала, в основном у взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих терапию бисфосфонатами, в т.ч. золедроновой кислотой. При развитии остеонекроза пациента необходимо направить на консультацию к челюстно-лицевому хирургу, введение золедроновой кислоты отменяется (исключение — случаи тяжелой гиперкальциемии). |
|
| Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет) | ||
| Атипичные переломы бедренной кости |
Описаны случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости у пациентов, длительное время получающих лечение бисфосфонатами по поводу остеопороза. Поперечные или короткие косые переломы могут локализоваться в любом месте на протяжении бедренной кости от малого вертела до надмыщелковой ямки. Описанные переломы возникают после минимальной травмы или самопроизвольно. Некоторые пациенты испытывают боли в бедре или в паху, часто сопровождающиеся признаками стрессовых переломов по результатам визуализирующих диагностических исследований, которые возникают за недели и месяцы до развития полного (завершенного) перелома бедренной кости. Нередко переломы возникают с обеих сторон, поэтому при возникновении перелома бедренной кости у пациента, получающего терапию бисфосфонатами, следует провести обследование контрлатеральной бедренной кости. Сообщалось также о медленном заживлении (срастании) этих переломов. Были получены сообщения об атипичных переломах бедренной кости у пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой, однако причинно-следственная связь этих переломов с терапией золедроновой кислотой не была установлена. Решение о прекращении терапии золедроновой кислотой у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости до проведения обследования должно основываться на индивидуальной оценке соотношения ожидаемой пользы к возможному риску. Пациентов, получающих терапию золедроновой кислотой, следует предупредить о необходимости сообщать медицинскому персоналу о любых болях в бедре или паховой области; каждый пациент, предъявляющий жалобы на такие симптомы, должен быть обследован для выявления возможного незавершенного (неполного) перелома бедренной кости. |
|
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |
| Стенина Марина Борисовна | д. м. н., профессор, врач-онколог, химиотерапевт | НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина, г. Москва |