| День 1-30 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Энкорафениб 2 | 450 мг (внутрь) | Принимать 6 капсул по 75 мг 1 раз в день, независимо от приёма пищи |
| Биниметиниб 1 | 45 мг (внутрь) | Принимать 3 таблетки по 15 мг 2 раза в день, интервал между приемом 12 часов., независимо от приема пищи |
| Эметогенность умеренная (рвота у 30-90% больных и более) | Несмотря на то, что комбинация энкорафениба и биниметиниба относится к умеренно эметогенному режиму, рутинное применение противорвотных препаратов не требуется. Тем не менее, если у пациента развиваются симптомы тошноты и рвоты возможно рассмотреть добавление к лечению дексаметазона , оланзапина или апрепитанта. Применение ондансентрона или метоклопромида не рекомендуется в связи с риском удлинения QTc. |
| Уровни редукции доз препаратов |
Уровень дозы энкорафениба: - Стартовая доза - 450 мг 1 раз в день; - Первое снижение - 300 мг 1 раз в день; - Второе снижение - 200 мг 1 раз в день; - Дальнейшая коррекция: ограниченные данные по снижению до 100 мг 1 раз в день. Энкорафениб следует отменить полностью, если пациент не переносит 100 мг 1 раз в день. Уровень дозы биниметиниба: - Стартовая доза - 45 мг 2 раза в день; - Первое снижение - 30 мг 2 раза в день; - Второе снижение - не рекомендуется; - Дальнейшая коррекция: терапию следует прекратить, если пациент не переносит 30 мг 2 раза в день. 1. Если нежелательная реакция, приведшая к снижению дозы биниметиниба, купирована, можно рассмотреть возврат к дозе 45 мг 2 раза в день. 2. Повышение дозы биниметиниба до 45 мг 2 раза в день не рекомендуется, если снижение было связано с дисфункцией левого желудочка (ДЛЖ) или токсичностью 4 степени. 3. Не рекомендуется использовать энкорафениб в монотерапии в дозе 450 мг 1 раз в день. 4. Если биниметиниб временно отменен, дозу энкорафениба следует снизить до 300 мг 1 раз в день, так как доза 450 мг в монорежиме плохо переносится. |
| Новые злокачественные новообразования |
У пациентов, получавших ингибиторы BRAF, наблюдаются новые первичные злокачественные образования, как кожи, так и внутренних органов, которые могут возникать при одновременном назначении бинетиниба и энкорафениба. Злокачественные опухоли кожи: у пациентов, получавших бинетиниб в комбинации с энкорафенибом, отмечены такие злокачественные образования кожи, как плоскоклеточная карцинома кожи (cuSCC) и кератоакантома. У пациентов, получавших ингибиторы BRAF, включая энкорафениб, наблюдаются новые первичные меланомы. Перед началом терапии энкорафенибом в комбинации с бинетинибом необходимо проводить дерматологические обследования, каждые 2 месяца в процессе лечения и в течение 6 месяцев после прекращения комбинированной терапии. Подозрительные кожные образования должны быть удалены с помощью дерматологической эксцизии. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости немедленно сообщать врачам, если у них появляются новые кожные образования. Энкорафениб и бинетиниб должны продолжаться без изменения дозы. Новые злокачественные новообразования: на основе механизма действия энкорафениб может способствовать развитию злокачественных образований, связанных с активацией RAS. Пациенты, получающие энкорафениб, должны пройти обследование головы и шеи, компьютерную томографию (КТ) грудной клетки/брюшной полости, обследования анальной области и таза (для женщин) и общий анализ крови перед началом лечения, в процессе и по его окончании, если это необходимо по клиническим показаниям. Следует рассмотреть возможность постоянного прекращения назначения энкорафениба пациентам, у которых развились мутационно-положительные злокачественные новообразования, не связанные с кожей. Преимущества и риски должны быть тщательно взвешены перед назначением энкорафениба пациентам с уже установленным ранее раком, связанным с мутацией RAS. |
| Удлинение интервала QT |
Комбинация энкорафениба и биниметиниба вызывает дозозависимое удлинение корригированного интервала QTc за счет блокады hERG-калиевых каналов кардиомиоцитов. Согласно исследованию COLUMBUS: 1. Среднее увеличение QTc: +15 мс (диапазон 5-30 мс); 2. Клинически значимое удлинение (>60 мс от исходного): 5% пациентов; 3. Жизнеугрожающие аритмии (torsades de pointes): <0.5%. В группе риска по удлинению интервала QTc находятся: пациенты старше 65 лет, пациенты с врожденным синдром удлиненного QT; ИБС, ХСН и брадикардия (<50 уд/мин) в анамнезе; с гипокалиемией (<3,5 ммоль/л) и гипомагниемией (<0,7 ммоль/л). В связи с чем перед началом лечения рекомендуется выполнить ЭКГ, исключить врожденное удлинение QTc (критерии: QTc >470 мс у мужчин, >480 мс у женщин), оценить исходный уровень электролитов (калий ≥4,0 ммоль/л, магний ≥0,8 ммоль/л, кальций 2,1-2,6 ммоль/л), при необходимости до начала лечения провести коррекцию электролитных нарушений. Во время терапии энкорафенибом и биниметинибом необходимо осуществлять мониторинг ЭКГ перед началом лечение, через 4 недели после первого курса и далее 1 раз в 12 недель, у пациентов из группы риска: в первый месяц лечения - еженедельно, второй и третий - 1 раз в 2 недели, далее ежемесячно. Выполнение внепланового ЭКГ показано: при добавлении QT-удлиняющих лекарственных средств, а также при появлении клинических симптомов (синкопе, учащенное сердцебиение). |
| Снижение фракции выброса левого желудочка | Комбинация энкорафениба и биниметиниба может вызывать дозозависимое снижение ФВ ЛЖ у 7% пациентов, преимущественно на 8-12 неделе терапии, что связано с воздействием на сигнальные пути MEK в кардиомиоцитах. Ключевыми факторами риска являются возраст >65 лет, ИБС, артериальная гипертензия. Перед началом лечения обязательно выполнение ЭХО-КГ с критериями допуска: ФВ ЛЖ ≥55%. Мониторинг включает контрольные ЭХО-КГ через 4 недели, затем каждые 3 месяца и при появлении симптомов (одышка, отеки). |
| Нарушения зрения | Офтальмологические осложнения при применении комбинации энкорафениба и биниметиниба развиваются у 19-30% пациентов и требуют особого внимания ввиду потенциального риска необратимого снижения зрения. Наиболее частыми осложнениями являются увеит (6-10% случаев), серозная отслойка сетчатки (1-3%), ретинальная веноокклюзия (0,5-1%), а также нарушения зрения невоспалительного характера (5-8%) и конъюнктивиты/кератиты (3-5%). Профилактические мероприятия включают обязательный офтальмологический осмотр перед началом лечения (острота зрения, осмотр глазного дна, ОКТ при риске отслойки). Во время терапии необходим регулярный контроль зрения (каждые 4-8 недель) и немедленное обращение при появлении симптомов. Пациенты должны быть обучены самостоятельному контролю зрения (тест Амслера) и применению увлажняющих капель при сухости глаз. |
| Пневмонит | Пневмонит/ИБЛ может произойти при применении бинметиниба. Лечение бинметинибом следует приостановить у пациентов с подозрением на пневмонит или ИБЛ, включая пациентов, у которых появились новые или прогрессирующие симптомы, такие как кашель, одышка, гипоксия. При подозрении на пневмонит необходимо незамедлительно выполнить КТ ОГП. Бинметиниб следует прекратить навсегда у пациентов, у которых диагностирован пневмонит или ИБЛ, связанный с лечением. |
| Кровотечения | Кровотечения, включая серьезные геморрагические события, могут возникать при применении энкорафениба и биниметиниба. Риск кровотечения может увеличиваться при одновременном применении антикоагулянтной и антиагрегантной терапии. При возникновении кровотечений 3 степени и выше - требуется отмена препаратов или редукция доз. |
| Гематологическая токсичность | Гематологическая токсичность представляет собой частое осложнение терапии комбинацией энкорафениба и биниметиниба, требующее тщательного мониторинга и своевременной коррекции лечения. Патогенетически данные нарушения связаны с угнетением миелопоэза и воздействием на клетки-предшественницы кроветворения. Клинически значимые проявления включают лимфопению (39-45% пациентов), анемию (28-35%) и тромбоцитопению (15-20%), тогда как нейтропения встречается редко (<5%). Необходимо контролировать клинический анализ крови перед началом каждого нового курса терапии комбинацией энкорафениба и биниметиниба. |
| Мониторинг исследований |
Перед первым курсом лечения необходимо выполнить: клинический анализ крови, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, креатинин, общий билирубин, общий белок, мочевина, КФК), электролиты (калий, магний, кальций), ЭКГ, ЭХО-КГ, контроль АД, КТ ОГК, ОБП и ОМТ, осмотр кожных покровов. В дальнейшем проводить мониторинг: 1. Клинического анализа крови, биохимического и электролитов перед каждым новым курсом 2. ЭКГ: в первый месяц лечения - в конце первого курса, далее 1 раз в 12 недель. У пациентов из группы риска: в первый месяц лечения - еженедельно, второй и третий - 1 раз в 2 недели, далее ежемесячно. 3. ЭХО-КГ: 1 раз в 3 месяца и по клиническим показаниям ранее 4. Дерматологическая оценка каждые 60 дней и в течение до 6 месяцев после прекращения лечения 5. Обследование головы и шеи каждые 3 месяца, КТ ОГП каждые 6 месяцев |
| Гематологическая токсичность | |
| Анемия |
Hb ≥80 г/л: редукция дозы не требуется. Hb 65–79 г/л: временная отмена до восстановления Hb ≥80 г/л → возобновление в прежней дозе. При рецидиве – снижение дозы энкорафениба до 300 мг/сут. Hb <65 г/л: отмена препаратов. |
| Нейтропения |
АЧН ≥1.0 × 10⁹/л: редукция дозы не требуется. АЧН 0.5–0.99 × 10⁹/л: приостановить терапию до восстановления АЧН ≥1.0 × 10⁹/л. Возобновить лечение в прежней дозе. При рецидиве – снижение дозы биниметиниба до 30 мг 2×/день. АЧН <0.5 × 10⁹/л или фебрильная нейтропения: отмена препаратов. |
| Лимфопения |
Лимфоциты ≥0.2 × 10⁹/л: редукция доз не требуется Лимфоциты 0.2–0.49 × 10⁹/л: профилактика инфекций (котримоксазол, ацикловир). Лимфоциты <0.2 × 10⁹/л: отмена препаратов до восстановления ≥0.5 × 10⁹/л. При персистирующей лимфопении – переход на иммунотерапию. |
| Тромбоцитопения |
Тромбоциты ≥50 × 10⁹/л: коррекция доз не требуется. Тромбоциты 25–49 × 10⁹/л: приостановить терапию до восстановления ≥50 × 10⁹/л. Возобновить в прежней дозе. При рецидиве – снижение дозы энкорафениба до 300 мг/сут. Тромбоциты <25 × 10⁹/л или кровотечение: отмена препаратов. |
| Кожная токсичность | |
| 2 степень |
Биниметиниб: продолжайте прием бинемитиниба. Если сыпь ухудшается или не улучшается в течение 2 недель лечения, бинемитиниб следует приостановить до улучшения до 0 или 1 степени, а затем возобновить в той же дозе при первом случае или возобновить в уменьшенной дозе при рецидиве кожной токсичности 2 степени. Энкорафениб: продолжайте прием энкорафениба. Если сыпь ухудшается или не улучшается в течение 2 недель лечения, энкорафениб следует отменить до достижения степени 0 или 1, а затем возобновить в той же дозе. |
| 3 степень | Биниметиниб и энкорафениб должны быть приостановлены до улучшения до 0 или 1 степени и возобновлены в той же дозе при первом случае или возобновлены в сниженной дозе при рецидиве кожной токсичности 3 степени. |
| 4 степень | Отмена препаратов навсегда |
| Снижение фракции выброса левого желудочка | |
| 2 степень (бессимптомное снижение >10% от исходного или ниже нормы) | Контроль ФВ ЛЖ каждые 2 недели. Приостановить биниметиниб на 4 недели. При восстановлении ФВ ЛЖ: возобновить в сниженной дозе. Без восстановления: отменить биниметиниб навсегда. |
| 3-4 степень или симптоматическая дисфункция ЛЖ | Отменить биниметиниб навсегда. |
| Удлинение интервала QT | |
| QTcF >500 мс (изменение ≤60 мс от исходного) | Приостановить энкорафениб, возобновить в сниженной дозе при QTcF ≤500 мс. При рецидиве – отменить энкорафениб. |
| QTcF >500 мс + увеличение >60 мс от исходного | Отмена энкорафениба навсегда |
| Печеночная недостаточность | |
| 2 степень (АЛТ/АСТ >3-5×ВГН) | Продолжить терапию. Без улучшения за 2 недели – приостановить биниметиниб, за 4 недели – энкорафениб. |
| 3 степень (АЛТ/АСТ >5×ВГН + билирубин >2×ВГН) | Приостановить оба препарата на 4 недели. При улучшении: возобновить в сниженной дозе. Без улучшения: отменить. |
| 4 степень (АЛТ/АСТ >20×ВГН) или рецидив 3 степени | Отмена препаратов |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | |
| >30 | Редукция доз не требуется |
| <30 | Применение энкорафениба и биниметиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось. Не рекомендуется применение при тяжелой почечной недостаточности |
| Нарушения со стороны органов зрения | |
| Симптоматическая отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) 2-3 степени |
Провести офтальмологическое обследование, включая оптическую когерентную томографию (ОКТ). Приостановить биниметиниб на срок до 2 недель, повторить оценку остроты зрения. 1. При улучшении до 0-1 степени: возобновить биниметиниб в прежней дозе. 2. При улучшении до 2 степени: возобновить биниметиниб в сниженной дозе. 3. Без улучшения: отменить биниметиниб полностью. |
| ОПЭС 4 степени со снижением остроты зрения | Отменить биниметиниб навсегда |
| Окклюзия вен сетчатки (ОВС) | Отменить биниметиниб навсегда |
| Увеит (включая ирит и иридоциклит) |
1-2 степень: при отсутствии ответа на местную терапию или 3 степень – приостановить энкорафениб, повторить обследование через 2 недели. 1. При улучшении до 0 степени (изначально 1 степень): возобновить в прежней дозе. 2. При улучшении до 0-1 степени (изначально 2-3 степень): возобновить в сниженной дозе. 3. Без улучшения за 6 недель: отменить энкорафениб. 4 степень: отменить энкорафениб, продолжить офтальмологический мониторинг. |
| Тромбоэмболические осложнения | |
| Тромбоз глубоких вен (ТГВ) или ТЭЛА ≤3 степени | Приостановить биниметиниб. При улучшении до 0-1 степени: возобновить в сниженной дозе. Без улучшения: отменить биниметиниб. |
| ТЭЛА 4 степени | Полностью прекратить приём биниметиниба |
| Пневмонит | |
| 2 степень | Приостановить биниметиниб на 4 недели. При улучшении: возобновить в сниженной дозе. Без улучшения: отменить. |
| 3-4 степень | Отмена биниметинибаи навсегда |
| Повышение КФК и рабдомиолиз | |
| 3 степень (КФК >5-10×ВГН, бессимптомное) | Продолжить биниметиниб, обеспечить гидратацию |
| 4 степень (КФК >10×ВГН, бессимптомное) | Приостановить биниметиниб до улучшения до 0-1 степени |
| 3-4 степень с симптомами или поражением почек | Приостановить биниметиниб. При улучшении за 4 недели: возобновить в сниженной дозе. Без улучшения: отменить биниметиниб. |
| Ладонно-подошвенный синдром | |
| 2 степень | Продолжить энкорафениб + местная терапия. Без улучшения за 2 недели – приостановить, затем возобновить в прежней или сниженной дозе. |
| 3 степень | Приостановить энкорафениб до улучшения до 0-1 степени, затем возобновить в прежней/сниженной дозе. |
| Другие нежелательные реакции | |
| Рецидивирующие НЯ 2 степени или первичные 3 степени | Приостановить оба препарата на 4 недели. При улучшении: возобновить в сниженной дозе. Без улучшения: отменить. |
| Первичные 4 степени или рецидивирующие 3-4 степени | Отменить оба препарата навсегда |
| Энкорафениб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Ингибиторы CYP3A4 (ритонавир, итраконазол, кларитромицин, телитромицин, позаконазол и сок грейпфрута, амиодарон, эритромицин, флуконазол, дилтиазем, ампренавир и иматиниб и другие) | Совместное применение энкорафениба с сильными ингибиторами CYP3A4 следует избегать из-за увеличения концентрации энкорафениба и потенциального увеличения токсичности. | Следует более тщательно проводить мониторинг токсичности энкорафениба при совместном применении с ингибиторами CYP3A4 или избегать совместного применения. |
| Индукторы CYP3A4 (карбамазепин, рифампицин, фенитоин и зверобой) | Совместное применение энкорафениба с индукторами CYP3A4 не оценивалось в клиническом исследовании; однако, вероятно, совместное применение может привести к снижению эффективности энкорафениба. | Следует избегать совместного применения. В случае невозможности избежать совместного применения, рекомендуем сократить сроки плановой оценки эффективности терапии. |
| Препараты, удлиняющие интервал QT (амиодарон, соталол, галоперидол, амитриптилин, флуконазол, жритромицин, ципрофлоксацин, ондансетрон) | Увеличение интервала QT | Рекомендовано избегать совместного использования. |
| Субстраты транспортёров | Препараты, которые являются субстраты почечных транспортёров OAT1, OAT3, OCT2 (такие как фуросемид, пенициллин) или препараты, которые являются субстратами печёночных транспортёров OATP1B1, OATP1B3, OCT1 (такие как аторвастатин, босентан) или субстраты BCRP (такие как метотрексат, розувастатин) или субстраты P-gp (например, позаконазол) при взаимодействии с энкорафенибом могут усиливать токсичность друг друга. | Избегайте комбинации или следите за токсичностью. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Тошнота и рвота |
Частота развития тошнота может достигать 41-50%, рвоты 30-38%. При этом симптомы тошноты и рвоты развиваются наиболее рано - уже на 1-3 день лечения, достигая максимальной выраженности к концу первой-второй недели. Тошнота возникает чаще в утреннее время, часто провоцируется пищевыми запахами. Несмотря на то, что рутинный прием противорвотных препаратов во время терапии комбинацией энкорафениба и биниметиниба не требуется, Тем не менее, если у пациента развиваются симптомы тошноты и рвоты возможно рассмотреть добавление к лечению дексаметазона , оланзапина или апрепитанта. Применение ондансентрона или метоклопромида не рекомендуется в связи с риском удлинения QTc.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting |
|
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Гематологическая токсичность | Гематологическая токсичность представляет собой частое осложнение терапии комбинацией энкорафениба и биниметиниба, требующее тщательного мониторинга и своевременной коррекции лечения. Патогенетически данные нарушения связаны с угнетением миелопоэза и воздействием на клетки-предшественницы кроветворения. Клинически значимые проявления включают лимфопению (39-45% пациентов), анемию (28-35%) и тромбоцитопению (15-20%), тогда как нейтропения встречается редко (<5%). | |
| Диарея |
Диарея развивается в 58-65% случаев и чаще всего манифестирует на 3-7 день терапии с пиком частоты на 2-3 неделе, сохраняясь в отдельных случаях до 6 месяцев. При развитии диареи рекомендуется начать прием лоперамида по схеме (4 мг стартовая доза + 2 мг после каждого жидкого стула, но не более 16 мг/сут). При развитии диареи 2-3 степени может потребоваться временное приостановление терапии и/или редукции доз препаратов.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis |
|
| Кожная токсичность |
Кожные токсические реакции включают сыпь (45% пациентов), фотосенсибилизацию (33%) и кератоакантомы (5%). Согласно данным EMA, кожные реакции являются наиболее частыми НЯ, причем тяжелые формы (3-4 ст.) отмечаются у 21% пациентов. При макулопапулезной сыпи 1 степени применяют топические стероиды класса II-III, при 2 степени - прерывают терапию на 1-2 недели с последующим снижением дозы энкорафениба до 300 мг/сут. Для 3 степени требуется отмена с возможным возобновлением в дозе 200 мг/сут после полного разрешения. Особое внимание следует уделять риску вторичных кожных новообразований - в исследованиях отмечалось 2-3-кратное увеличение частоты плоскоклеточного рака кожи (2.6% случаев). Кожные реакции при комбинированной терапии энкорафенибом и биниметинибом развиваются преимущественно в первые 2-4 недели лечения. Наиболее ранние проявления в виде макулопапулезной или акнеформной сыпи и зуда отмечаются у 60% пациентов уже в первые 7-14 дней терапии, при этом сухость кожи может появиться уже на 3-5 день. Фотосенсибилизация достигает пика частоты на 4-6 неделе, тогда как кератоакантомы и плоскоклеточный рак кожи обычно развиваются после 4 недель лечения (медиана появления - 8 недель). Факторами риска быстрого развития кожных реакций являются генетическая предрасположенность (полиморфизмы генов EGFR/ERK), наличие исходных кожных заболеваний (экзема, псориаз), которые ускоряют появление сыпи в 2 раза, а также солнечное облучение во время терапии, способное провоцировать фототоксические реакции в первые 48 часов. Особого внимания требуют тяжелые кожные реакции: токсический эпидермальный некролиз (развивается молниеносно в течение 24-72 часов после первых симптомов) и синдром Стивенса-Джонсона (в 80% случаев возникает между 2-й и 6-й неделями терапии). При появлении прогрессирующей сыпи с лихорадкой требуется немедленная отмена препаратов с проведением биопсии кожи при подозрении на ТЭН и последующей госпитализацией в ожоговый центр при подтверждении диагноза. Ранние кожные реакции 1-2 степени обычно купируются в течение 3-7 дней после снижения дозы, тогда как поздние проявления (кератоакантомы) требуют 2-4 недели для регресса после хирургического удаления. Фотосенсибилизация может сохраняться до 1 месяца после отмены препаратов. У 15% пациентов отмечаются рецидивы кожных реакций при повторном назначении терапии даже в сниженных дозах, что требует рассмотрения перехода на альтернативные методы лечения. Мониторинг кожных реакций должен включать: ежедневный осмотр пациентами собственной кожи в первые 2 недели, обязательное использование увлажняющих средств и фотопротекторов (SPF 50+) с первого дня терапии, консультацию дерматолога при появлении любых кожных изменений. При развитии кожных реакций 2 степени рекомендуется временное прерывание терапии до разрешения симптомов с последующим возобновлением в сниженной дозе, тогда как при реакциях 3 степени и выше требуется постоянная отмена препаратов. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Кардиотоксичность |
Кардиологические нарушения включают: 1. Удлинение QTc (среднее увеличение на 15 мс, у 5% пациентов >60 мс) 2. Снижение ФВЛЖ (7% случаев, тяжелые формы - 1.5%) 3. Гипертензию (15% пациентов) Согласно EMA, контроль ЭКГ и ЭХО-КГ обязателен перед началом лечения и через 1 месяц терапии. При QTc >500 мс требуется немедленная отмена. Артериальная гипертензия корректируется стандартными антигипертензивными средствами, при неконтролируемой гипертензии (АД >160/100) - временное прекращение лечения. В исследование III фазы COLUMBUS не включались пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией. В следующих клинических ситуациях допускается начало лечения комбинацией, при соблюдении условий: 1. При постоянной форме фибрилляции предсердий допустимо лечение при ЧСС <100 уд/мин и QTc <450 мс на фоне адекватной антикоагулянтной терапии; 2. У пациентов с кардиостимуляторами возможно применение при нормальной ФВ ЛЖ и отсутствии желудочковых аритмий. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Офтальмологические осложнения |
Офтальмологические осложнения при применении комбинации энкорафениба и биниметиниба развиваются у 19-30% пациентов и требуют особого внимания ввиду потенциального риска необратимого снижения зрения. Наиболее частыми осложнениями являются увеит (6-10% случаев), серозная отслойка сетчатки (1-3%), ретинальная веноокклюзия (0,5-1%), а также нарушения зрения невоспалительного характера (5-8%) и конъюнктивиты/кератиты (3-5%). По срокам развития осложнения имеют характерные временные закономерности: увеит чаще манифестирует на 3-4 неделе (диапазон 1-8 недель), серозная отслойка сетчатки достигает пика частоты на 6-8 неделе (диапазон 2-16 недель), тогда как ретинальная веноокклюзия обычно развивается позднее - на 12-16 неделе лечения (диапазон 4-24 недели). Нарушения зрения и конъюнктивиты чаще отмечаются в первые 1-4 и 4-6 недель соответственно. Клиническая картина варьирует в зависимости от типа осложнения. Увеит проявляется болью в глазах, покраснением, светобоязнью и нечеткостью зрения, диагностируется при биомикроскопии и ОКТ (при заднем увеите). Серозная отслойка сетчатки характеризуется внезапным ухудшением зрения и искажением изображения (метаморфопсии), подтверждается при ОКТ-исследовании. Ретинальная веноокклюзия проявляется безболезненной потерей зрения и "мушками", диагностируется при офтальмоскопии и флуоресцентной ангиографии. Профилактические мероприятия включают обязательный офтальмологический осмотр перед началом лечения (острота зрения, осмотр глазного дна, ОКТ при риске отслойки). Во время терапии необходим регулярный контроль зрения (каждые 4-8 недель) и немедленное обращение при появлении симптомов. Пациенты должны быть обучены самостоятельному контролю зрения (тест Амслера) и применению увлажняющих капель при сухости глаз. Прогноз зависит от типа осложнения: увеит и серозная отслойка сетчатки в 80% случаев обратимы при своевременной коррекции дозы, тогда как ретинальная окклюзия приводит к необратимому снижению зрения. Риск рецидива осложнений при возобновлении терапии составляет 15-20%. При развитии тяжелых офтальмологических осложнений следует рассмотреть переход на анти-PD-1/CTLA-4 ингибиторы. |
|
| Панкреатит | Панкреатит относится к поздним осложнениям и является наиболее редким осложнением (частота встречаемости 0,7-1,2%), возникает преимущественно на 4-12 неделе (пик - 8 неделя), в редких случаях может развиться в течение первого года терапии. Панкреатит проявляется опоясывающей болью и болезненностью в эпигастрии, подтверждается повышением липазы >3×ВГН. При подтверждении диагноза панкреатит требуется немедленная отмена терапии и начало соответствующего лечения. При 2 степени панкреатита возможно возобновление лечения с редукцией дозы, при 3-4 степени - отмена терапии навсегда. | |
| Печеночная токсичность |
Печеночная токсичность при терапии комбинацией энкорафениба и биниметиниба развиваются у 15-20% пациентов и характеризуются дозозависимым эффектом. Патогенез связан с прямым гепатотоксическим действием ингибиторов BRAF и MEK на гепатоциты и желчные протоки. Клинико-лабораторные проявления включают повышение печеночных ферментов (АЛТ/АСТ в 80% случаев), щелочной фосфатазы (30%) и билирубина (15%). Критический период развития - 2-16 неделя терапии, с пиком на 4-8 неделе. Особого внимания заслуживают два паттерна поражения: цитолитический (преобладание АЛТ/АСТ) и холестатический (повышение ЩФ и ГГТП) типы. При развитии 4 степени токсичности (АЛТ/АСТ >3×ВГН + билирубин >2×ВГН) требуется отмена терапии. При холестазе добавление урсодезоксихолевой кислоты 15 мг/кг/сут.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=hepatotoxicity |
|
| Повышение КФК и рабдомиолиз | Наблюдается у 58% пациентов, обусловлено прямым миотоксическим эффектом. Пик повышения - 2-4 неделя терапии. При КФК >5×ВГН требуется временная отмена до нормализации, при >10×ВГН - рассмотреть постоянное прекращение. Пациентам рекомендован контроль гидратации и избегание физических нагрузок. | |
| Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет) | ||
| Пневмонит | Пневмонит/ИБЛ может произойти при применении бинметиниба. Лечение бинметинибом следует приостановить у пациентов с подозрением на пневмонит или ИБЛ, включая пациентов, у которых появились новые или прогрессирующие симптомы, такие как кашель, одышка, гипоксия. При подозрении на пневмонит необходимо незамедлительно выполнить КТ ОГП. Бинметиниб следует прекратить навсегда у пациентов, у которых диагностирован пневмонит или ИБЛ, связанный с лечением. | |
| Ф.И.О. | ДолжноÑÑ‚ÑŒ | МеÑто работы |
|---|---|---|
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Химки |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |