| День 1 и 15 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Бевацизумаб 1 | 10 мг/кг или 15 мг/кг (в/в инфузия), развести в 100 мл натрия хлорида 0,9% | Первую инфузию вводить в течение 90 минут. При хорошей переносимости последующие инфузии вводить в течение 60 или 30 минут. |
| Дексаметазон | 10 мг (перорально) | Принимать за 30-60 минут до химиотерапии |
| Дифенгидрамин | 50 мг (в/в болюсно) | Вводить за 30–60 минут до химиотерапии |
| Фамотидин | 20 мг (перорально) | Принимать за 30-60 минут до химиотерапии |
| Паклитаксел 2 3 4 | 90 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 60 минут через инфузионную систему без ПВХ, флакон для разведения должен быть без ПВХ |
| День 8 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Дексаметазон | 10 мг (перорально) | Принимать за 30-60 минут до химиотерапии |
| Дифенгидрамин | 50 мг (в/в болюсно) | Вводить за 30–60 минут до химиотерапии |
| Фамотидин | 20 мг (перорально) | Принимать за 30-60 минут до химиотерапии |
| Паклитаксел 2 3 4 | 90 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 60 минут через инфузионную систему без ПВХ, флакон для разведения должен быть без ПВХ |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется периферический внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
| Эметогенность низкая (рвота у 10–30%) |
Предлагаемые по умолчанию противорвотные препараты были добавлены в схему лечения и могут быть заменены на усмотрение лечащего врача. Убедитесь, что у пациентов также есть достаточное количество противорвотных средств для лечения прорывной рвоты: метоклопрамид 10 мг три раза в сутки при необходимости (максимум 30 мг/24 часа, до 5 дней). |
| Инфузионные реакции | Высокий риск инфузионных реакций связан с введением паклитаксела. При возникновении реакций гиперчувствительности на фоне сокращенной премедикации рекомендуется использовать стандартную премедикацию дексаметазоном по 20 мг в/м или внутрь за 12 и 6 часов до введения паклитаксела в сочетании с блокаторами рецепторов H1/H2. При отсутствии реакций гиперчувствительности на первых двух курсах в дальнейшем возможно ограничиться введением блокаторов H1 гистаминовых рецепторов (дифенгидрамин 25–50 мг или эквивалентные дозы аналогов). |
| Периферическая нейропатия | Если у пациента наблюдается периферическая нейропатия 2 степени или выше, может потребоваться снижение дозы, отсрочка или отказ от лечения. |
| Перфорация желудочно-кишечного тракта | При лечении бевацизумабом повышен риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. В некоторых случаях перфорации могут развиваться во время инфузии препарата, однако в большинстве случаев риск развития перфорации сохраняется до 50 дней с момента инициации лечения. Клиническими симптомами могут быть лихорадка, боль в животе, вздутие, отсутствие стула, тошнота, рвота. Терапия должна быть навсегда прекращена у пациентов, у которых развивается перфорация желудочно-кишечного тракта, либо у больных с формированием свища. |
| Кровотечения | Бевацизумаб следует применять с осторожностью у пациентов с риском кровотечений, так как пациенты, получающие бевацизумаб, имеют повышенный риск кровотечений, особенно опухоль-ассоциированных кровотечений и наружных кровотечений (например, носовых). |
| Артериальная гипертензия | Ранее существовавшая артериальная гипертензия должна адекватно контролироваться до начала приема бевацизумаба. Во время терапии бевацизумабом также необходимо контролировать артериальное давление. |
| Протеинурия |
При терапии бевацизумабом может повышаться риск развития протеинурии. Исходный анализ мочи на протеинурию рекомендуется проводить до начала терапии и по клиническим показаниям. Рутинное тестирование перед каждым лечением больше не рекомендуется, так как снижение дозы при низких/промежуточных уровнях протеинурии не рекомендуется. Клиницистам рекомендуется периодически (например, каждые 3-4 месяца) или у пациентов с клиническими симптомами (например, отек/необъяснимая гипоальбуминемия) контролировать общий анализ мочи, поскольку может потребоваться прерывание лечения, если протеинурия составляет> 3 г/л. |
| Тромбоэмболические осложнения | Рекомендуется с осторожностью применять бевацизумаб у пациентов с повышенным риском тромбоэмболий или с тромботическими событиями в анамнезе (например, цереброваскулярными и сердечно-сосудистыми заболеваниями). |
| Заживление ран | Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран и не должен назначаться пациентам с серьезной незаживающей раной или язвой. Следует воздержаться от введения бевацизумаба, по крайней мере, за 28 дней до плановой операции. Прием бевацизумаба можно возобновить через 28 дней после операции при условии полного заживления раны. |
| Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром |
Отмечался в клинических исследованиях с частотой <0,1%, а также в постмаркетинговых исследованиях. Возможны неврологические нарушения (в т.ч. головная боль, припадки, летаргия, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения), гипертензия средней или тяжелой степени выраженности. Для подтверждения наличия лейкоэнцефалопатического синдрома необходимо МРТ-исследование. Начало развития симптоматики лейкоэнцефалопатического синдрома отмечалось в период от 16 ч до 1 года после начала терапии бевацизумабом. В случае развития этого синдрома терапию бевацизумабом необходимо прекратить и инициировать коррекцию гипертензии (если она присутствует). Симптомы обычно разрешаются в течение нескольких дней, хотя у некоторых пациентов возможны последствия. |
| Мониторинг исследований |
Перед началом лечения требуется выполнить клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, коагулограмму, рассчитать СКФ, выполнить ЭКГ. В дальнейшем продолжить мониторинг клинического анализа крови, биохимического анализа крови, СКФ и общего анализа мочи. Контроль ЭКГ, коагулограммы и иных исследований выполняется по клиническим показаниям. |
| Гематологическая токсичность | |
| Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л | |
| от 0,5 до менее 1,0 | Отложить начало нового курса лечение до повышения АЧН ≥1,0, доза препаратов не снижается |
| менее 0,5 | Отложить начало нового курса до АЧН ≥1,0 и редуцировать дозу паклитаксела на 25% для последующих курсов |
| Фебрильная нейтропения | Отложить начало нового курса до АЧН ≥1,0 и редуцировать дозу паклитаксела на 25% для последующих курсов |
| Тромбоциты x 10^9/л | |
| >90 | Лечение продолжается без редукции доз |
| 70-90 | Отложить начало нового курса до достижения уровня тромбоцитов >90, возобновить лечение в полной дозе. Если уровень тромбоцитов не увеличивается в течение 1-2 недель, возможно рассмотреть вопрос редукции дозы паклитаксела на 25%. |
| <70 | Отложить начало нового курса до достижения тромбоцитов >75 и редуцировать дозу паклитаксела на 25% для последующих курсов |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2) | Бевацизумаб |
| ≥ 60 | Полная доза |
| 45 - 59 | Полная доза |
| 30 - 44 | Нет данных о редукции доз при почечной недостаточности |
| 15 - 29 | Нет данных о редукции доз при почечной недостаточности |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Нет данных о редукции доз при почечной недостаточности. При проведении гемодиализа - редукция дозы не требуется. |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2) | Паклитаксел |
| ≥ 60 | Полная доза |
| 45 - 59 | Полная доза |
| 30 - 44 | Полная доза |
| 15 - 29 | Полная доза |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Полная доза. Возможно повышение риска нежелательных явлений |
| Печеночная недостаточность | |
| АЛТ/АСТ <10 х ВГН и билирубин ≤1,26-2,0 х ВГН | Редукция паклитаксела на 25% |
| АЛТ/АСТ <10 х ВГН и билирубин ≤2,01-5 х ВГН | Редукция паклитаксела на 50% |
| АЛТ/АСТ >10 х ВГН и билирубин> 5 х ВГН | Отмена паклитаксела |
| Периферическая нейропатия | |
| 2 степень нейропатии, присутствующая вначале нового цикла | Отложить очередное введение до снижения токсичности до ≤1 ст, при повторном эпизоде - редукция дозы паклитаксела на 25% |
| 3 или 4 степень | Отмена паклитаксела |
| Мукозиты | |
| 2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение дозы паклитаксела на 25% 3 эпизод: снижение дозы паклитаксела на 50% 4 эпизод: отмена химиотерапии |
| 3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод: снижение дозы паклитаксела на 50% 2 эпизод: отмена химиотерапии |
| Нежелательные явления характерные для бевацизумаба - протеинурия | |
| ≥ 1 г/л | Продолжить в полной дозе, контроль белка в суточной дозе за 3 дня до назначения бевацизумаба. При развитии нефротического синдрома - отмена бевацизумаба. |
| Менее чем 1 г/л | Полная доза |
| Нежелательные явления характерные для бевацизумаба - суточная протеинурия | |
| ≤ 2 г/24 час. | Полная доза |
| 2-4 г/24 час. | Временно прервать лечение, контроль суточной протеинурии каждые 2 недели. Продолжить терапию бевацизумабом в полной дозе при снижении уровня суточной протеинурии ≤ 2 г/24 час. |
| ≥4 г/24 час. | Отмена бевацизумаба |
| Нежелательные явления характерные для бевацизумаба - артериальная гипертензия | |
| <160/100 (бессимптомно) | Полная доза |
| ≥160/100 (бессимптомно) |
Если ранее артериальное давление было в пределах нормы – необходимо отложить инфузию бевацизумаба, начать антигипертензивную терапию под контролем АД. Если снижение АД до привычных цифр произошло в течении часа - после снижения возможно рассмотреть введение бевацизумаба в полной дозе, но скорость ввдения бевацизумаба должна быть в 1,5 раза ниже от первоначальной. Если артериальное давление не вернется к привычному диапазону (как до лечения) в течение 1 часа, приостановите введение бевацизумаба и последующие инфузии следует проводить в течении минимум 3-х часов. |
| Гипертонический криз | Отмена введения бевацизумаба |
| Бевацизумаб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Лекарственные препараты, вызывающие перфорацию желудочно-кишечного тракта (например, метилналтрексон, НПВП, стероиды) | Аддитивный риск перфорации желудочно-кишечного тракта | Избегайте комбинаций |
| Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фрусемид, НПВП) | Усиливает нефротоксичность | Избегайте сочетания или внимательно следите за функцией почек |
| Паклитаксел | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Ингибиторы CYP3A4 (например, апрепитанты, азольные противогрибковые препараты, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) | Возможна повышенная токсичность паклитаксела из-за снижения клиренса | Мониторинг токсичности паклитаксела. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т.д.) | Возможно снижение эффективности паклитаксела из-за увеличения клиренса | Избегайте комбинирования или наблюдайте за снижением клинического ответа на циклофосфамид. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости и в зависимости от конкретной клинической ситуации. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Инфузионные реакции |
Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Экстравазация |
Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs |
|
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Артериальная гипертензия |
Ранее существовавшая артериальная гипертензия должна контролироваться до начала терапии бевацизумабом и в процессе лечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Артралгия и миалгия | Генерализованная боль в суставах и/или скованность и/или мышечные боли, часто усиливающиеся после пробуждения или после длительных периодов бездействия. Состояние может улучшаться при движении, а может быть легким или тяжелым, прерывистым или постоянным и сопровождаться воспалением. | |
| Мукозиты и диарея | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Нарушение вкуса | У некоторых пациентов во время лечения могут появляться симптомы изменения вкуса (отсутствие вкусовых ощущений (агевзия), снижение вкусовой чувствительности (гипогевзия), повышенная чувствительность (гипергевзия) или искажение вкусовых ощущений (дисгевзия)). Подробнее об этом можно прочитать в рекомендациях ESMO по орфанным симптомам https://www.esmoopen.com/article/S2059-7029(20)32739-3/fulltext | |
| Нейтропения |
Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia |
|
| Носовое кровотечение | Лечение бевацизумабом может повышать риск развития кровотечений. Наиболее часто в клинической практике можно наблюдать носовые кровотечения. | |
| Перфорация желудочно-кишечного тракта | При лечении бевацизумабом повышен риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. В некоторых случаях перфорации могут развиваться во время инфузии препарата, однако в большинстве случаев риск развития перфорации сохраняется до 50 дней с момента инициации лечения. Клиническими симптомами могут быть лихорадка, боль в животе, вздутие, отсутствие стула, тошнота, рвота. Терапия должна быть навсегда прекращена у пациентов, у которых развивается перфорация желудочно-кишечного тракта, либо у больных с формированием свища. | |
| Протеинурия | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nephrotoxicity | |
| Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии | Неврологическое расстройство, которое может проявляться головной болью, судорогами, вялостью, спутанностью сознания, слепотой и/или другими зрительными и неврологическими нарушениями. Также может возникнуть артериальная гипертензия от легкой до тяжелой степени. | |
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext | |
| Тромбоцитопения |
Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf |
|
| Тромбоэмболические осложнения |
На фоне терапии бевацизумабом могут возникать артериальные и венозные тромбоэмболические осложнения, включая тромбоэмболию легочной артерии, тромбоз глубоких вен и нарушения мозгового кровообращения. Пациенты должны быть тщательно обследованы на наличие факторов риска. Пациентам с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений необходима антитромботическая терапия.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=thromboembolism |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Алопеция | Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах. | |
| Анемия |
Низкий уровень эритроцитов или гемоглобина в крови.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 |
|
| Изменение ногтей |
Гиперпигментация, паронихия, онихолизис, образование гнойной гранулемы, подногтевая гематома и подногтевой гиперкератоз.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет) | ||
| Симптомы менопаузы | Нерегулярные или отсутствующие менструации, приливы, перепады настроения, нарушение сна, ночная потливость, сухость влагалища, снижение либидо. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |
| Стенина Марина Борисовна | д. м. н., профессор, врач-онколог, химиотерапевт | НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина, г. Москва |