| День 1 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Бевацизумаб 4 | 5-10 мг/кг (в/в инфузия), развести в 100 мл натрия хлорида 0,9% | Первую инфузию вводить в течение 90 минут. При хорошей переносимости далее вводить в течение 30-60 минут. |
| Дексаметазон | 8 мг (перорально или в/в), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Ондансетрон 1 | 8-16 мг (перорально или в/в), развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Темозоломид 2 3 | 150-200 мг/м2 (в/в инфузия) | Вводить в течение 90 минут |
| День 2-5 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Дексаметазон | 8 мг (перорально или внутримышечно) | Принимать/вводить за 30 минут до химиотерапии |
| Темозоломид 2 3 | 150-200 мг/м2 (в/в инфузия) | Вводить в течение 90 минут 2-5 дни |
| День 15 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Бевацизумаб 4 | 5-10 мг/кг (в/в инфузия), развести в 100 мл натрия хлорида 0,9% | При хорошей переносимости вводить в течение 30-60 минут. |
| Эметогенность умеренная (рвота у 30-90% больных и более) |
Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с умеренноэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после химиотерапии. В настоящее время наиболее предпочтительной антиэметической комбинацией для начальной профилактики тошноты и рвоты у пациентов, получающих умеренноэметогенную химиотерапию,
является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон. При наличии других индивидуальных факторов риска развития тошноты и рвоты рекомендуется рассмотреть возможность назначения трехкомпонентных режимов профилактики тошноты и рвоты с использованием оланзапина или апрепитанта/фосапрепитанта с первого курса химиотерапии. |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
| Инфекционные осложнения | При приёме темозоломида возможно возникновение оппортунистических инфекций (например, пневмоцистной пневмонии) или реактивации вируса гепатита B, особенно у пациентов на фоне длительной терапии глюкокортикостероидами. Следует оценивать риски возникновения инфекционных осложнений у пациентов, находящихся на терапии темозоламидом. Некоторые руководства рекомендуют профилактический приём Ко-тримоксазола 960 мг 1 раз в 2 дня (например, в понедельник, среду и пятницу) при снижении числа лимфоцитов <0.8*109/л до их восстановления до указанного числа. |
| Гематологическая токсичность | Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3-й и 4-й степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, — в 14 % случаев. У больных пожилого возраста (старше 70 лет) риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых. Поэтому пожилым больным темозоломид следует назначать с осторожностью. |
| Артериальная гипертензия | Ранее существовавшая артериальная гипертензия должна адекватно контролироваться до начала приема бевацизумаба. Во время терапии бевацизумабом также необходимо контролировать артериальное давление. |
| Протеинурия |
При терапии бевацизумабом может повышаться риск развития протеинурии. Исходный анализ мочи на протеинурию рекомендуется проводить до начала терапии и по клиническим показаниям. Рутинное тестирование перед каждым лечением больше не рекомендуется, так как снижение дозы при низких/промежуточных уровнях протеинурии не рекомендуется. Клиницистам рекомендуется периодически (например, каждые 3-4 месяца) или у пациентов с клиническими симптомами (например, отек/необъяснимая гипоальбуминемия) контролировать общий анализ мочи, поскольку может потребоваться прерывание лечения, если протеинурия составляет> 3 г/л. |
| Заживление ран | Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран и не должен назначаться пациентам с серьезной незаживающей раной или язвой. Следует воздержаться от введения бевацизумаба, по крайней мере, за 28 дней до плановой операции. Прием бевацизумаба можно возобновить через 28 дней после операции при условии полного заживления раны. |
| Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром | Отмечался в клинических исследованиях с частотой <0,1%, а также в постмаркетинговых исследованиях. Возможны неврологические нарушения (в т.ч. головная боль, припадки, летаргия, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения), гипертензия средней или тяжелой степени выраженности. Для подтверждения наличия лейкоэнцефалопатического синдрома необходимо МРТ-исследование. Начало развития симптоматики лейкоэнцефалопатического синдрома отмечалось в период от 16 ч до 1 года после начала терапии бевацизумабом. В случае развития этого синдрома терапию бевацизумабом необходимо прекратить и инициировать коррекцию гипертензии (если она присутствует). Симптомы обычно разрешаются в течение нескольких дней, хотя у некоторых пациентов возможны последствия. |
| Вторичные опухоли | Описаны случаи возникновения вторичных опухолей, миелодиспластического синдрома и миелобластного лейкоза во время приёма темозоломида. |
| Мониторинг исследований | Перед первым курсом необходимо выполнить: клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, рассчитать СКФ, ЭКГ. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом (за исключением ЭКГ, при отсутствии иных рекомендаций кардиолога рекомендуемая частота выполнения ЭКГ - каждые 3 месяца). Оценка гематологических показателей и их отклонений проводится на 7-й и 14-й день курса. |
| Гематологическая токсичность | |
| Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л | |
| от 1,0 до менее 1,5 | Отложить начало нового курса лечения до повышения АЧН >1,5, дозу не редуцировать. Осуществлять контроль клинического анализа крови еженедельно. При повторном появлении токсичности возможна редукция дозы на 50 мг/м2/сут |
| <1.0 |
Отложить начало нового курса до АЧН >1,5 и редуцировать дозу на 50 мг/м2/сутки (до 200 мг/м2/сут, если ранее доза была уже редуцирована, то снизить дозу до 150 мг/м2/сут или до 100 мг/м2/сут при очередном эпизоде НЯ). Отменить препарат в случае, если при приёме дозы 100 мг/м2/сут АЧН повторно снижается <1.0. |
| Тромбоциты x 10^9/л | |
| ≥100 | Лечение продолжается без редукции доз. |
| от 50 до менее 100 | Отложить начало лечения до восстановления числа тромбоцитов до 100 и более. Дозу препарата не редуцировать. При повторном появлении токсичности возможна редукция дозы на 50 мг/м2/сут. |
| <50 | Отложить начало нового курса до достижения тромбоцитов >100 с еженедельным контролем клинического анализа крови и редуцировать дозу на 50 мг/м2/сут. Отменить препарат, если при приёме 100 мг/м2/сут токсичность сохраняется. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Бевацизумаб |
| >15 | Нет данных о редукции доз при почечной недостаточности |
| <15 (с и без заместительной почечной терапии) |
При отсутствии гемодиализа - редукция дозы не требуется. Бевацизумаб не диализируются, нет необходимости в редукции дозы. |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Темозоломид |
| ≥ 36 | Полная доза |
| <36 (без заместительной почечной терапии) | Малоизучен, следует использовать с осторожностью. |
| Печеночная недостаточность | |
| Билирубин <1,5 ВГН и АЛТ < 2.5 ВГН | Полная доза |
| Билирубин >1,5 ВГН или АЛТ > 2.5 ВГН |
Прекращение приёма препарата до восстановления показателей. Однако в ряде руководств описана следующая информация: "фармакокинетика темозоломида была сопоставима у пациентов с нормальной функцией печени и у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью, тем не менее отсутствуют данные о применении темозоломида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child Pugh). Учитывая фармакокинетические свойства темозоломида, маловероятно, что пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью потребуется снижение дозы. Однако при назначении темозоломида этим пациентам следует соблюдать осторожность." |
| Иная токсичность | |
| Grade 1 | Полная доза |
| Grade 2 | Отложить начало лечения до восстановления до Grade 1 или менее. Дозу не редуцировать. При повторном появлении токсичности возможна редукция дозы на 50 мг/м2/сут |
| Grade 3 | Отложить начало лечения до восстановления до Grade 1 или менее. Редуцировать дозу препарата на 50 мг/м2/сут. Отменить препарат при повторном появлении токсичности Grade 3 на фоне редукции доз или в случае, если на фоне дозы 100 мг/м2/сут возникают явления токсичности Grade 2 и более. |
| Grade 4 | Отмена препарата |
| Нежелательные явления характерные для бевацизумаба - протеинурия | |
| Менее чем 1 г/л | Полная доза |
| ≥ 1 г/л | Продолжить в полной дозе, контроль белка в суточной дозе за 3 дня до назначения бевацизумаба. При развитии нефротического синдрома - отмена бевацизумаба. |
| Нежелательные явления характерные для бевацизумаба - суточная протеинурия | |
| ≤ 2 г/24 час. | Полная доза |
| 2-4 г/24 час. | Временно прервать лечение, контроль суточной протеинурии каждые 2 недели. Продолжить терапию бевацизумабом в полной дозе при снижении уровня суточной протеинурии ≤ 2 г/24 час. |
| ≥4 г/24 час. | Отмена бевацизумаба |
| Нежелательные явления характерные для бевацизумаба - артериальная гипертензия | |
| < 160/100 (бессимптомно) | Полная доза |
| ≥160/100 (бессимптомно) |
Если ранее артериальное давление было в пределах нормы – необходимо отложить инфузию бевацизумаба, начать антигипертензивную терапию под контролем АД. Если снижение АД до привычных цифр произошло в течении часа - после снижения возможно рассмотреть введение бевацизумаба в полной дозе, но скорость ввдения бевацизумаба должна быть в 1,5 раза ниже от первоначальной. Если артериальное давление не вернется к привычному диапазону (как до лечения) в течение 1 часа, приостановите введение бевацизумаба и последующие инфузии следует проводить в течении минимум 3-х часов. |
| Гипертонический криз | Отмена введения бевацизумаба |
| Бевацизумаб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Лекарственные препараты, вызывающие перфорацию желудочно-кишечного тракта (например, метилналтрексон, НПВП, стероиды) | Аддитивный риск перфорации желудочно-кишечного тракта | Избегайте комбинаций |
| Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фрусемид, НПВП) | Усиливает нефротоксичность | Избегайте сочетания или внимательно следите за функцией почек |
| Темозоломид | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Вальпроевая кислота | Снижает клиренс темозоломида | Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность темозоломида. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Головная боль | Во время терапии темодалом одним из очень частых НЯ является головная боль. Возможно рассмотреть вопрос о назначении НПВС при интенсивных болях. При резистентности к НПВС и/или противопоказаниях к их приёму необходима консультация врача-нейрохирурга или невролога. | |
| Инфузионные реакции |
Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Экстравазация |
Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs |
|
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Артериальная гипертензия |
Ранее существовавшая артериальная гипертензия должна контролироваться до начала терапии бевацизумабом и в процессе лечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Гематологическая токсичность |
Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3-й и 4-й степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, — в 14 % случаев. У больных пожилого возраста (старше 70 лет) риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых. Поэтому пожилым больным темозоломид следует назначать с осторожностью. Необходимым условием для начала применения темозоломида является достижение следующих значений лабораторных показателей: абсолютное число нейтрофилов 1,5·10^9/л, число тромбоцитов 100·10^9/л. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22 день (21 день после приема первой дозы), но не позднее 48 часов после этого дня, далее — еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1,5х10^9/л, а число тромбоцитов не превысит 100х10^9/л. Если абсолютное число нейтрофилов ниже 1,0·10^9/л или число тромбоцитов ниже 50х10^9/л в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на 1 ступень. Возможные дозы: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м2. |
|
| Констипация (запор) |
По данным исследований частота появления констипации при приёме темозоломида варьируется от 10 до 25%. Рекомендуется индивидуально рассмотреть приём слабительных средств для устранения симптомов, нарушающих повседневную деятельность. Подробнее о ведении констипации у онкологических пациентов в рекомендация ESMO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)31697-7/fulltext |
|
| Мукозиты и диарея | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Перфорация желудочно-кишечного тракта | При лечении бевацизумабом повышен риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. В некоторых случаях перфорации могут развиваться во время инфузии препарата, однако в большинстве случаев риск развития перфорации сохраняется до 50 дней с момента инициации лечения. Клиническими симптомами могут быть лихорадка, боль в животе, вздутие, отсутствие стула, тошнота, рвота. Терапия должна быть навсегда прекращена у пациентов, у которых развивается перфорация желудочно-кишечного тракта, либо у больных с формированием свища. | |
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Тромбоэмболические осложнения |
На фоне терапии бевацизумабом могут возникать артериальные и венозные тромбоэмболические осложнения, включая тромбоэмболию легочной артерии, тромбоз глубоких вен и нарушения мозгового кровообращения. Пациенты должны быть тщательно обследованы на наличие факторов риска. Пациентам с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений необходима антитромботическая терапия.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=thromboembolism |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Алопеция | Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах. | |
| Неврологические осложнения | Наиболее частыми неврологическими осложнениями при приёме темозоломида являются: судороги, тремор, гемипарез, нарушения координации движений, амнезия, бессонница. Поскольку данные симптомы могут быть проявлением основного заболевания, необходим тщательный сбор анамнеза и жалоб для формирования чёткой картины проявлений токсичности препарата и дифференциальной диагностики осложнений и симптомов опухоли. Диагностику осложнений следует проводить совместно с врачом-неврологом или нейрохирургом для исключения прогрессирования основного заболевания. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Старостин Никита Максимович | врач-онколог, химиотерапевт | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |
| Андросова Александра Валерьевна | к. м. н., врач – онколог, химиотерапевт | СПБ ГБУЗ "Городской клинический онкологический диспансер", г. Санкт-Петербург |