| День 1 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Ниволумаб 1 3 2 | 1 мг/кг или 3 мг/кг (в/в инфузия), развести в растворе натрия хлорида 0,9% или стерильным 5% раствором декстрозы 100-250 мл | Первую инфузию вводить в течение 60 минут, далее при хорошей переносимости все последующие инфузии вводить в течение 30 минут. |
| Ипилимумаб 4 1 3 5 2 | 1 мг/кг или 3 мг/кг (в/в инфузия), развести в растворе натрия хлорида 0,9% или стерильным 5% раствором декстрозы до концентрации 1-4 мг/мл | Вводить внутривенно в течение 90 минут |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
| Эметогенность минимальная (рвота <10% больных) | В данную схемы не добавлены противорвотные препараты, однако они могут быть назначены при наличии факторов риска. |
| Инфузионные реакции |
Частота инфузионных реакций для комбинации ниволумаба и ипилимумаба немного выше, чем при монотерапии каждым из указанных препаратов. Наиболее часто инфузионные реакции возникают при втором введении комбинации. Рекомендуется вводить ипилимумаб после ниволумаба через 30 минут, для снижения риска инфузионных реакций. В случае возникновения инфузионных реакций инфузию следует прекратить, и в зависимости от степени тяжести, начать медикаментозную терапию. Пациенты, у которых возникла легкая или средняя степень реакции, могут продолжить дальнейшее лечение препаратами, с обязательным мониторингом ЧСС, АД, SpO2 во время инфузии и 30 минут после её окончания. Пациенты, у которых возникли тяжелые инфузионные реакции на один из указанных препаратов, должны прекратить лечение ниволумабом или ипилимумабом навсегда. В некоторых случаях можно рассмотреть вопрос о премедикации жаропонижающими средствами перед началом инфузии (например, парацетамолом). |
| Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) |
Рекомендуется определение потенциальных рисков развития иНЯ до начала иммунотерапии. Дальнейшую оценку клинических данных с целью выявления иНЯ рекомендуется проводить при каждом визите пациента. Перед каждым введением/циклом лечения рекомендуется проводить обследование (при проведении дискретного лечения — введение препаратов 1 раз в несколько недель либо циклами терапии). При непрерывном лечении или в процессе терапии частоту мониторинга рекомендовано соотносить с риском возникновения НЯ. Подробнее об иммуноопосредованных нежелательных явлениях отражено в практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=immunerelated_adverse_events |
| Мониторинг исследований |
Перед началом лечения рекомендуется провести обследования: клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, рассчитать СКФ, ЭКГ, общий анализ мочи; при наличии обоснованных подозрений или факторов риска поражения отдельных органов и систем рекомендуется расширить перечень оцениваемых лабораторных показателей с включением одного или нескольких из следующих показателей: альбумин, ЩФ, амилаза, электролиты (калий, натрий, кальций), липаза, мочевина, мочевая кислота, креатинфосфокиназа, тропонин, С-реактивный белок. В дальнейшем перед каждым курсом требуется мониторировать клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, СКФ. Контроль уровня гормонов ТТГ каждые 3 месяца, КТ ОГП 1 раз в 3 месяца. Иные обследования выполняются по клиническим показаниям. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Ипилимумаб |
| ≥ 30 | Полная доза |
| <30 (без заместительной почечной терапии и/или гемодиализ) | Коррекция дозы или отмена не требуется. Однако по данным FDA и EMA - применение при тяжелой почечной недостаточности не изучалось. |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Ниволумаб |
| ≥ 15 | Полная доза |
| <15 (без заместительной почечной терапии и/или гемодиализ) |
Нет данных о возможности применения при тяжелой почечной недостаточности. Однако по данным FDA - вводить ниволумаб можно независимо от СКФ. При гемодиализе редукция дозы не требуется. |
| Иммуноопосредованный гепатит | |
| АСТ/АЛТ> 2,5 - 5 х ВГН или билирубин> 1.5–3 х ВГН |
Отложить начало лечения до снижения токсичности до 0–1 степени. Начать симптоматическую терапию. Возобвновить лечения после нормализиации показателей. Если токсичность не проходит до 0–1 в течение 16 недель после последней дозы или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 16 недель, прием ниволумаба и ипилимумаба следует прекратить навсегда. |
| АСТ/АЛТ> 5 х ВГН или билирубин> 3 х ВГН | Прекратить лечение. Незамедлительно начать терапию ГКС. В случае нормализации показателей - ниволумаб и ипилимумаб не возобновляются. |
| Пневмонит | |
| 2 степень |
Приостановить лечение до исчезновения клинических симптомов, положительной рентгенологической картины и купирования нежелательных реакций ГКС. Если токсичность не проходит до 0–1 в течение 16 недель или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 16 недель, прием ниволумаба и ипилимумаба следует прекратить навсегда. |
| 3–4 степень | Отмена ниволумаба и ипилимумаба навсегда. |
| Колит | |
| 2–3 степень (средней степени тяжести диарея или колит, не поддающиеся лечению; рецидивирующие или сохраняющиеся 5-7 суток) | Отложить запланированное лечение. Начать симптоматическую терапию и ГКС при необходимости. Если симптомы разрешились до 0-1 степени, то возобновить лечение в прежних дозах. Если токсичность не проходит до степени 0–1 в течение 16 недель или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 16 недель, прием препаратов следует прекратить навсегда. |
| 3-4 степень (тяжелый колит, сопровождающийся болями в брюшной полости, повышением температуры тела, кишечной непроходимостью или явлениями перитонита; желудочно-кишечное кровотечение, перфорация, примесь крови в стуле) | Отмена ниволумаба и ипилимумаба. Госпитализация в стационар. Немедленно начать соответствующее лечение. |
| Нефрит | |
| 2 степень с увеличением креатинина от> 1.5 до ≤ 3 х ВГН | Приостановить терапию до снижения уровня креатинина на фоне терапии ГКС при необходимости. Если токсичность не проходит в течение 16 недель или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 16 недель, прием ниволумаба и ипилимумаба следует прекратить навсегда. |
| 3 степень с увеличением креатинина> 3 х ВГН | Отмена ниволумаба и ипилимумаба навсегда |
| Эндокринопатии | |
| Симптоматическая эндокринопатия 2-3 степени (гипотериоз, гипертиреоз, гипофизит), недостаточность коры надпочечников 2 степени, диабет 3 степени тяжести | Приостановить лечение до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций. Возобновить лечение только при условии продолжения гормонозаместительной терапии до появления симптомов нежелательных реакций. |
| Симптоматическая эндокринопатия 4 степени (гипотериоз, гипертиреоз, гипофизит), недостаточность коры надпочечников 3-4 степени, диабет 4 степени тяжести |
В соответствие с инструкциями к препаратам следует отменить лечение навсегда. Однако для пациентов с эндокринопатией 3 или 4 степени, которая улучшилась до степени 2 или ниже в течение 16 недель и контролируется с помощью заместительной гормональной терапии, при этом пациент не получает ГКС для купирования НЯ, при наличии показаний, может быть рассмотрено продолжение приема ниволумаба и ипилимумаба. В противном случае лечение следует прекратить навсегда. |
| Другие иммуноопосредованные реакции | |
| Кожная токсичность 4 степени, миокардит, синдром Гийена-Барре, энцефалит, инфузионная реакция 3–4 степени, синдром Стивенса-Джонсона |
Отмена ниволумаба и ипилимумаба. Начало соответствующей терапии. Для кожной сыпи 3 степени возможно приостановка терапии до разрешения симптомов на фоне ГКС, с последующим возобновлением, если токсичность разрешилась в течение 16 недель и пациент не получает ГКС >7,5 мг преднизолона в сутки. |
| Ипилимумаб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Антикоагулянты | Повышение риска желудочно-кишечного кровотечения | Пациенты, одновременно получающие ипилимумаб и антикоагулянты, должны находиться под тщательным наблюдением, т.к. повышается риск желудочно-кишечных кровотечений. |
| Глюкокортикостероиды | Возможно снижение эффективности как ГКС, так и ипилимумаба из-за фармакодинамического взаимодействия | Пациентам, нуждающимся в кортикостероидах перед лечением, рекомендуется получать минимально возможную дозу (предпочтительно не более 10 мг преднизолона или эквивалента в день). После начала приема ипилимумаба применение кортикостероидов для лечения иммуно-опопрседованных нежелательных явлений (иНЯ), по-видимому, не влияет на клинический ответ на ипилимумаб. У пациентов, нуждающихся в постоянном применении кортикостероидов после лечения иНЯ, доза должна быть как можно ниже. |
| Ниволумаб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Антибактериальные препараты | Могут снизить эффективность терапии ингибиторами контрольных точек | Избегать избыточной антибактериальной терапии на фоне лечения ингибиторами контрольных точек |
| Ацетаминофен | Может снизить эффективность терапии ингибиторами контрольных точек | Избегать терапии ацетаминофеном на фоне лечения ингибиторами контрольных точек |
| Глюкокортикостероиды | Снижение эффективности как ГКС, так и ниволумаба возможно из-за фармакодинамического взаимодействия | Пациентам, нуждающимся в кортикостероидах перед лечением, рекомендуется получать минимально возможную дозу (предпочтительно не более 10 мг преднизолона или эквивалента в день). |
| Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, НПВС, контраст для Rg-обследований) | Дополнительная нефротоксичность | Избегайте данных комбинаций. При невозможности отмены сопутствующей терапии необходимо усилить мониторинг функции почек (например, контроль СКФ 1 раз в 1-2 недели). |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Инфузионные реакции |
Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) | ||
| Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) |
иНЯ могут быть разделены по времени их возникновения на острые (возникают в процессе лечения ингибиторами контрольных точек и сохраняются менее 12 недель), хронические (возникают на фоне лечения и сохраняются в течение ≥ 12 недель) и отсроченные (возникают от 12 месяцев после прекращения иммунотерапии. Подробнее об иммуноопосредованных нежелательных явлениях отражено в практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=immunerelated_adverse_events |
|
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Старостин Никита Максимович | врач-онколог, химиотерапевт | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |