FOLFIRI

Показания:
  • Метастатический рак тонкой кишки и Фатерова сосочка в первой или второй линии терапии
  • Метастатический колоректальный рак
  • Метастатический рак поджелудочной железы во второй линии терапии
  • Метастатический рак желудка
  • Метастатический рак билиарного тракта (вторая линия терапии)
  • Нейроэндокринные неоплазии ЖКТ в первой или второй линии терапии
ЖНВЛП:
Да
Коды КСГ:
sh0646: Иринотекан 120-180 мг/м2 в/в в 1-й день + кальция фолинат 400 мг/м2 в/в в 1-й день + фторурацил 400 мг/м² в/в струйно в 1-й день + фторурацил 2000-2400 мг/м2 (по 1000-1200 мг/м2 в сутки) (46-часовая инфузия) в/в в 1-2-й дни; 1 раз в 14 дней
Эметогенность:
Умеренная (рвота у 30–90% больных)
Интервал:
14 дней
Условия начала терапии:
  • PS ECOG 0-1 (при более низком функциональном статусе в зависимости от клинической ситуации может быть рассмотрено начало лечение в сниженных дозах)
  • Нейтрофилы ≥1.5 x 10^9 /л, тромбоциты ≥ 100 x 10^9 /л, при тщательном наблюдении и оценки риска развития кровотечений, рассмотреть проведение терапии при уровне тромбоцитов ≥75 10^9 /л
  • Нормальная функция печени или печеночная недостаточность легкой степени тяжести (общий билирубин <1.5 × ВГН, АЛТ/АСТ <3 х ВГН)
Противопоказания:
Иринотекан:
  • Билирубин <3ВГН
  • Кормление грудью, беременность
  • Общее состояние пациента, соответствующее ECOG-PS ≤2
  • Повышенная чувствительность к иринотекану и/или другому компоненту, входящему в состав препарата
  • Хронические воспалительные заболевания кишечника, нарушения кишечной проходимости
Кальция фолинат:
  • Мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом цианокобаламина (витамина В12)
  • Повышенная чувствительность к кальцию фолинату и/или другому компоненту, входящему в состав препарата
Фторурацил:
  • Доказанный полный дефицит фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД, DPYD)
  • Кормление грудью
  • Повышенная чувствительность к фторурацилу и/или другому компоненту, входящему в состав препарата
Примечания:
  • Любая поддерживающая терапия, время инфузии, растворители, объемы и пути введения, указаны как стандартные варианты.
  • Возможно уменьшение дозы фолиевой кислоты (кальция фолината) до фиксированной дозы 50 мг в 1 день, или же, например, при дефектуре, препарат может быть исключен из схемы лечения, без значимого влияния на эффективность и переносимость.
День 1
Препараты Доза, способ введения Время введения
Дексаметазон 1 8 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Ондансетрон 8-16 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Иринотекан 2 180 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 90 минут
Кальция фолинат 3 400 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 120 минут
Фторурацил 400 мг/м2 (в/в инфузия) Вводить медленно струйно
Фторурацил 4 5 2400 мг/м2 (в/в инфузия), развести в растворе натрия хлорида 0,9% Вводить через помпу (либо инфузомат): 46-часовая инфузия.
День 2-3
Препараты Доза, способ введения Время введения
Дексаметазон 8 мг (перорально или внутримышечно) Принимать 1 раз в день после еды (утром) во 2 и 3 дни
1 На усмотрение врача можно рассмотреть добавление NK-1 ингибитора и/или оланзапина
2 NB! Иринотекан может вызвать опасную для жизни диарею и холинергические симптомы (подробнее смотрите в разделе наиболее частые нежелательные явления - мукозиты и диарея). Частота встречаемости составляет 9%. В случае развития холинергического синдрома, при отсутствии противопоказаний необходимо введение атропина 0,25-0,5 мл п/к. Также в последующем перед назначением иринотекана следует включать атропин в схему премедикации (подробнее в разделе «Клиничесая информация»). Если у пациентов не развивается холинергический синдром - введение атропина с профилактической целью не рекомендуется. Для пациентов старше 70 лет рассмотреть снижение дозы иринотекана на 20%.
3 Кальция фолинат должен вводиться до фторурацила (подробнее в разделе лекарственные взаимодействия), в качестве растворителя может быть использован 250 мл 5% раствор глюкозы, в этом случае препарат может быть назначен в виде одновременной инфузии с оксалиплатином.
4 До начала лечения возможно рассмотреть определение полиморфизмов гена DPYD, ассоциированных с токсичностью фторпиримидинов. При назначении иринотекана, возможно рассмотреть определение полиморфизмов гена UGT1A1.
5 В случае использования для пролонгированной инфузии фторурацила инфузомата, необходимо использование инфузионной светозащитной системы.
Венозный доступ Для проведения этого лечения требуется устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO
https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access
Эметогенность умеренная (рвота у 30-90% больных и более) Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с умеренноэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после химиотерапии. В настоящее время наиболее предпочтительной антиэметической комбинацией для начальной профилактики тошноты и рвоты у пациентов, получающих умеренноэметогенную химиотерапию, является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.
При наличии других индивидуальных факторов риска развития тошноты и рвоты рекомендуется рассмотреть возможность назначения трехкомпонентных режимов профилактики тошноты и рвоты с использованием оланзапина или апрепитанта/фосапрепитанта с первого курса химиотерапии.
Холинергический синдром и премедикация Для пациентов, у которых на фоне терапии иринотеканом развился холинергический синдром необходимо применения атропина 0,25 - 0,5 мг (250- 500 мкг) п/к или в/в перед ведением иринотекана для профилактики, в дальнейшем, острого холинергического синдрома, включающего в себя:
1. диарею;
2. ринит;
3. гиперсаливацию;
4. миоз;
5. вазодилатацию;
6. усиление кишечной перистальтики;
7. спастическую боль в животе.

К противопоказаниям для применения атропина относят:
1. закрытоугольную глаукому;
2. тахиаритмии;
3. ишемическую болезнь сердца;
4. обструкцию мочевыводящих путей;
5. рефлюкс - эзофагит, грыжу пищеводного отверстия диафрагмы.
Риск фебрильной нейтропении (ФН) Схема относится к группе низкого риска развития ФН (частота возникновения менее 10%), что делает возможным отказ от рутинного проведения первичной профилактики ФН с применением Г-КСФ. Однако, проведение профилактики ФН с применением Г-КСФ актуальна в рамках вторичной профилактики, т. е. при наличии эпизода ФН после предшествующих циклов терапии.
Необходимо рассмотреть первичную профилактику ФН с применением Г-КСФ:
1. При истощении резервов костного мозга, в том числе у пациентов старше 65 лет либо после повторных курсов противоопухолевого лечения;
2. Для обеспечения оптимальной интенсивности лечения, когда редукция доз цитостатиков может негативно влить на выживаемость.
Кардиотоксичность Ассоциирована с применением 5 - фторурацила и представлена ишемией миокарда (в том числе бессимптомной) у 4 - 6 % пациентов.

1. Всем пациентам перед началом терапии рекомендовано оценить общий риск ССЗ в соответствии с текущими рекомендациями по кардиоваскулярной профилактике Российского и/или Европейского общества кардиологов с использованием шкалы SCORE HeartScore.
2. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом.
Мониторинг исследований  Перед первым курсом необходимо выполнить: клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, рассчитать СКФ, ЭКГ. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом (за исключением ЭКГ, при отсутствии иных рекомендаций кардиолога рекомендуемая частота выполнения ЭКГ - каждые 3 месяца), коагулограмма по показаниям. Оценка гематологических показателей и их отклонений проводится на 14-й день курса.
Гематологическая токсичность
Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л
1,0-1,49 x 10^9/л При АЧН <1.5 в первый день очередного цикла, приостановите лечение на 2 недели, еженедельно выполняйте контроль клинического анализа крови
При повышении АЧН в течение 2-х недель >1.5 поддерживайте в дальнейшем 100% дозы препаратов
При восстановлении АЧН в сроки 2-4 недели, рассмотрите в последующих циклах редукцию дозы иринотекана до 150 мг/м2, фторурацила - болюс до 320 мг/м2, помпа до 1900 мг/м2
Если в течение 4 недель АЧН остается <1.5, рассмотреть вариант отмены либо изменения лечения
от 0,5 до < 1,0 Отложить лечение до достижения АЧН >1,5. В дальнейшем редуцировать дозу иринотекана до 150 мг/м2, дозу фторурацила - болюс до 320 г/м2, помпу до 1900 мг/м2.
<0,5 Отложить лечение до достижения АЧН >1,5. В дальнейшем редуцировать дозу иринотекана до 120 мг/м2, фторурацила - болюс до 260 г/м2, помпу до 1500 мг/м2.
Фебрильная нейтропения Отложить лечение до выздоровления и достижения АЧН >1.5 и рассмотреть возможность добавления Г-КСФ в последующие курсы. В дальнейшем редуцируйте дозу иринотекана до 120 мг/м2, фторурацила - болюс до 260 г/м2, помпу до 1500 мг/м2.
Тромбоциты x 10^9/л
50-75 Если тромбоциты 50-75 в 1 день курса, приостановить лечение на 2 недели, еженедельно проводите контроль клинического анализа крови
Если уровень тромбоцитов восстановился до ≥ 75 в течение 2 недель, рассмотрите продолжение лечения в полных дозировках либо с редукцией доз иринотекана до 150 мг/м2, фторурацила до 320 мг/м2 (болюс) и 1900 мг/м2 помпа
Если через 4 недели тромбоциты остаются на уровне 50-75, рассмотреть вариант прекращения либо изменения лечения.
10-50 Отложить лечение до достижения тромбоцитов >75, в дальнейшем редуцировать дозу иринотекана до 150 мг/м2, фторурацила - болюс до 320 г/м2, помпу до 1900 мг/м2.
<10 Отложить лечение до достижения тромбоцитов >75, в дальнейшем редуцировать дозу иринотекана до 120 мг/м2, фторурацила - болюс до 260 г/м2, помпу до 1500 мг/м2.
Почечная недостаточность
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Иринотекан
≥ 60 Полная доза
45 - 59 Полная доза
Повышенный риск гематологической токсичности
30 - 44 Полная доза
Повышенный риск гематологической токсичности
15–29 Можно рассмотреть назначение в полной дозе, либо с редукцией дозы на 25%
Повышенный риск гематологической токсичности
В рамках данного протокола недостаточно информации, необходимо использовать с осторожностью
<15 (без заместительной почечной терапии) Начинать с дозы 50-66%
При хорошей переносимости, отсутствии нежелательных явлений доза может быть увеличена
В рамках данного протокола недостаточно информации, необходимо использовать с осторожностью
Повышенный риск гематологической токсичности
Заместительная почечная терапия Начинать с дозы 50-66%
При хорошей переносимости, отсутствии нежелательных явлений в последующем доза может быть увеличена
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Фторурацил
≥ 60 Полная доза
45–59 Полная доза
30–44 Полная доза
15–29 Возможно применение дозы 100%
Либо рассмотреть редукцию дозы на 25%
Повышенный риск гематологической токсичности
В рамках данного протокола недостаточно информации, необходимо использовать с осторожностью
<15 (без заместительной почечной терапии) Возможно применение дозы 100%
Либо рассмотреть редукцию дозы на 25%
Повышенный риск гематологической токсичности
В рамках данного протокола недостаточно информации, необходимо использовать с осторожностью
Заместительная почечная терапия Нет данных о необходимости редукции дозы
Печеночная недостаточность
Билирубин и/или АЛТ/АСТ 1.5 - 3 х ВГН Снизить дозу иринотекана на 50%
Билирубин и/или АЛТ/АСТ 3 - 5 х ВГН Иринотекан следует отменить, дозу фторурацила снизить на 25%.
Рассмотреть возможность приостановления химиотерапии
Билирубин и/или АЛТ/АСТ >5 х ВГН Химиотерапевтическое лечение следует прервать
Синдром Жильбера (полиморфизм гена UGT), ASCO guide, 2021
Фенотип гена UGT *1/*1 Использовать стандартные дозы иринотекана
Фенотип гена UGT *1/*28 или *1/*6 Использовать стандартные дозы иринотекана
Фенотип гена UGT *28/*28 или *6/*6 или *6/*28 Снизить дозу иринотекана на 1 ступень; после первого цикла возможна эскалация дозы при удовлетворительной переносимости, либо продолжение введения иринотекана в редуцированной дозе.
Мукозиты
Степень 2 Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – 100%
2 эпизод – снизить дозу 5-ФУ на 25%
3 эпизод - снизить дозу 5-ФУ на 50%
4 эпизод – отменить лечение
Степень 3 Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – снизить дозу 5-ФУ на 25%
2 эпизод - снизить дозу 5-ФУ на 50%
3 эпизод – отменить лечение
Степень 3 Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод - снизить дозу 5-ФУ на 50%
2 эпизод – отменить лечение
Ладонно-подошвенный синдром
Степень 2 Отложить лечение до тех пор, пока ЛПС не достигнет 1 степени или менее, и уменьшите дозу в последующих циклах следующим образом:

1 эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 50%
2 эпизод: отмена 5-ФУ
Степень 3-4 Снизить дозу 5-ФУ на 50 % либо рассмотреть возможность отказа от фторурацила
Диарея
2 степень Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – 100%
2 эпизод – редуцировать иринотекан и 5-ФУ на 25%
3 эпизод - редуцировать иринотекан и 5-ФУ на 50%
4 эпизод – отменить лечение
3 степень Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – редуцировать иринотекан и 5-ФУ на 25%
2 эпизод – редуцировать 5-ФУ на 50 %, оксалиплатин - до 60 мг/м2
3 эпизод - отменить лечение
4 степень Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – редуцировать иринотекан и 5-ФУ на 50%
2 эпизод –отменить лечение
Приведенный ниже список лекарственных взаимодействий не является полным. Более полный перечень и подробную информацию о конкретных лекарственных взаимодействиях можно проверить на сайте www.drugs.com
Иринотекан
Взаимодействие Клиническое ведение
Ингибиторы CYP3A4 (например, апрепитанты, азольные противо-грибковые препараты, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т. д.) Возможна повышенная токсич-ность иринотекана из-за повышенного превращения в активные (и неактивные) метаболиты. Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность иринотекана. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т. д.) Возможно снижение эффективности иринотекана из-за снижения конверсии в активные (и неактивные) метаболиты. Избегайте комбинирования или наблюдайте за снижением клинического ответа на иринотекан. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости в зависимости от конкретной клинической ситуации.
Прохлорперазин Следует избегать приема прохлорперазина в тот же день, когда проводится лечение иринотеканом, в связи с увеличением частоты акатизии. Возможно возникновение клинического синдрома, характеризующийся постоянным или периодически возникающим неприятным чувством внутреннего двигательного беспокойства.
Фторурацил
Взаимодействие Клиническое ведение
Бривудин, соривудин 5-фторурацил противопоказан в комбинации с бривудином, соривудином и их аналогами, поскольку они являются сильными ингибиторами фермента DPD, метаболизирующего 5-фторурацил. Возможно возникновение DPD синдрома.
Варфарин 5-фторурацил усиливает антикоагулянтный эффект варфарина Сообщалось о значительном повышении протромбинового времени и МНО у пациентов, принимающих варфарин после начала терапии 5-фторурацилом.
Кальция фолинат Повышает токсичность фторурацила за счет стабилизации связи с тимидилатсинтетазой (фолиевая кислота является предшественником фолиновой кислоты/лейковорина). Механизм действия заключается в усилении действия фторурацила, за счет повышения связывания 5-фторурацила с ферментом-мишенью тимидилатсинтетазой. Возможно уменьшение дозы кальция фолината до фиксированной - 50 мг в 1 день, или же, например, при дефектуре, препарат может быть исключен из режима терапии, без значимого влияния на эффективность и переносимость.
Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней)
Мукозиты и диарея Ранняя диарея (в течение первых 24 часов) может быть результатом острого холинергического синдрома и наблюдается у 9% пациентов. Симптомы кратковременны и проходят в течение нескольких минут после введения атропина (0,3-0,6 мг п/к или в/в).
При развитии острого холинергического синдрома, признаками которого являются ранняя диарея и совокупность таких симптомов, как потливость, спастические боли в животе, слезотечение, миоз и повышенное слюноотделение, при отсутствии противопоказаний показано введение атропина 0,3 -0,6 мг п/к или в/в. В последующем перед назначением иринотекана следует включать атропин 0,2 мл в схему премедикации с целью профилактики данного осложнения.
В случае возникновения диареи: лоперамид 4 мг, затем 2 мг каждые 2 часа. Лоперамид следует принимать в течение 12 часов после исчезновения диареи. Если она сохраняется более 48 часов или если имеется повышение температуры тела, рекомендуется применение ципрофлоксацина.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis
Тошнота и рвота Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting
Экстравазация Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs
Ранние (от нескольких дней до нескольких недель)
Ладонно-подошвенный синдром Двусторонняя эритема, болезненность, боль, отек, покалывание, онемение, зуд, сухая сыпь или влажное шелушение и изъязвление ладоней и подошв.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Тромбоцитопения Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения. Необходимо отложить начало нового курса до восстановления уровня тромбоцитов или редуцировать дозу при необходимости.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf
Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев)
Алопеция Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах.
Анемия При симптомном снижении уровня гемоглобина менее 80 г/л перед введением препаратов рекомендуется проведение гемотрансфузии.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1
Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД-синдром) До начала лечения возможно рассмотреть определение полиморфизмов гена DPYD, ассоциированных с токсичностью фторпиримидинов (стоматит, мукозит, нейтропения, нейротоксичность и диарея). Редкость гомозиготных вариантов данных полиморфизмов не позволяет назначать данный анализ в рутинной практике всем пациентам. Если исследование не выполнено перед началом лечения в случае развития тяжелых необъяснимых токсических эффектов необходимо дообследование перед продолжением лечения.
Изменение ногтей Гиперпигментация, паронихия, онихолизис, образование гнойной гранулемы, подногтевая гематома и подногтевой гиперкератоз.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Когнитивные изменения («химический туман») Когнитивные изменения, характеризуются потерей памяти и забывчивостью.
Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет)
Легочная токсичность Терапию оксалиплатином следует прервать при появлении симптомов, указывающих на фиброз легких, непродуктивного кашля, одышки, тресков, хрипов, гипоксии, тахипноэ или рентгенологических легочных инфильтратов. При подтверждении фиброза легких оксалиплатин следует отменить.
Ф.И.О. Должность Место работы
Феоктистова Полина Сергеевна к. м. н., врач-онколог, заведующий химиотерапевтическим отделением №1 ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ, г. Москва
Федянин Михаил Юрьевич д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва
Версия протокола
1.0.0.0
Дата протокола
28.08.2024