ddMVAC

Показания:
  • Первая линия химиотерапии при неоперабельном местнораспространенном/диссеминированном уротелиальном раке
  • Неоадъювантная/адъювантная химиотерапия при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря
ЖНВЛП:
Да
Коды КСГ:
sh0718: Винбластин 3 мг/м² во 2-й день + доксорубицин 30 мг/м² во 2-й день + метотрексат 30 мг/м² в 1-й день + цисплатин 70 мг/м² во 2-й день + филграстим 5 мкг/кг в 4-10-й дни; цикл 14 дней
Эметогенность:
Высокая
Риск фебрильной нейтропении:
Риск развития ФН > 20%
Интервал:
14 дней
Условия начала терапии:
  • PS ECOG 0-1
  • Перед 1-м днем очередного курса: АЧН ≥1.0 x 10^9 /л, тромбоциты> 100 x 10^9 /л
  • ФВ ЛЖ >55%
  • Цисплатин: СКФ >60 или у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60) рекомендуется вводить цисплатин в редуцированной дозе или отменить препарат
Противопоказания:
Винбластин:
  • Бактериальные и вирусные инфекции
  • Беременность и период кормления грудью
  • Выраженное угнетение функции костного мозга
  • Повышенная чувствительность к винбластину
Доксорубицин:
  • Повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам
  • Стойкая миелосупрессия
  • Тяжелая почечная (СКФ <15 мл/мин/1.73м2 по формуле CKD-EPI) и печеночная недостаточности (билирубин >85 мкмоль/л)
  • Тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность и тяжелые аритмии, недавно перенесенный инфаркт миокарда
Метотрексат:
  • Алкоголизм
  • Беременность и период грудного вскармливания
  • Выраженное нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)
  • Гиперчувствительность к метотрексату или к другим компонентам препарата
  • Нарушения кроветворения в анамнезе, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, тяжелая анемия
  • Тяжёлая печеночная недостаточность (билирубин > 85,5 мкМоль/л)
  • Тяжелые острые или хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция
  • Язвы ротовой полости, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе
Цисплатин:
  • ECOG >2
  • Значительное ухудшение слуха/шум в ушах
  • Индивидуальная непереносимость цисплатина
  • Ранее существовавшие невропатии ≥ 2 степени
  • Умеренная/тяжелая почечная недостаточность (СКФ < 45 мл/мин)
Примечания:
  • Любая поддерживающая терапия, время инфузии, растворители, объемы и пути введения, указаны как стандартные варианты.
  • Противорвотные средства, если они включены в протокол лечения, основываются на практических рекомендациях RUSSCO.
День 1
Препараты Доза, способ введения Время введения
0,9% раствор натрия хлорида 1000 мл (в/в инфузия) Вводить в течение 60 минут
Метотрексат 30 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 30 минут
День 2
Препараты Доза, способ введения Время введения
Апрепитант 7 6 125 мг (перорально) Принимать за 60 минут до химиотерапии
Ондансетрон 8 16 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Дексаметазон 12 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут. Доза дексаметазона может быть снижена до 8 мг.
Винбластин 3 мг/м2 (в/в), развести в 50 мл раствора натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 15 минут
Доксорубицин 4 5 30 мг/м2 (в/в), развести в 250 мл раствора натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 30 минут
MgSO4 (магния сульфат) 1 5 мл 25% MgSO4 (в/в инфузия), развести на 1000 мл раствора натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 60 минут
Цисплатин 3 2 70 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл раствора натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 120 минут
0,9% раствор натрия хлорида 1000 мл (в/в инфузия) Вводить в течение 60 минут
День 3-4
Препараты Доза, способ введения Время введения
Апрепитант 80 мг (перорально) Принимать утром в 3 и 4 дни, независимо от приема пищи
День 3-7
Препараты Доза, способ введения Время введения
Филграстим 9 5 мг/кг или в фиксированной дозе 300 мкг (подкожно) Вводить подкожно, как минимум, через 24 часа после химиотерапии, под контролем анализов крови, в течение 5 дней
1 Многофакторный анализ показал, что добавление сульфата магния снижает риск нефротоксичности в 3,8 раза в течение первого цикла (p <0,001) и в 4,3 раза в последующих циклах (p <0,001).
2 Перед началом введения цисплатина необходимо убедиться, что у пациента было мочеиспускание.
3 Согласно ряду ретроспективных исследований назначение маннитола не снижает частоту нефротоксичности, гипомагниемии и гипокалиемии. При этом мы рекомендуем рассмотреть вопрос о назначении маннитола при увеличении дозы цисплатина ≥ 100 мг/м2 или при задержке жидкости >1 литра, наличии предсуществующей артериальной гипертензии, развитии острого почечного повреждения, снижении СКФ на фоне ранее проведенной цисплатин-содержащей химиотерапии.
4 После введения промыть катетер ~150 мл натрия хлорида 0,9%. Во время введения доксорубицина возможно покраснение лица и появление красных полос вдоль вены. В этом случае необходимо остановить инфузию и исключить экстравазацию перед продолжением более медленной инфузии.
5 Хотя и редко, но сердечные аритмии могут возникать в процессе или сразу после введения доксорубицина. При внезапном появлении одышки, учащенного сердцебиения или нерегулярного пульса следует немедленно прекратить инфузию.
6 На усмотрение лечащего врача NK-1 ингибитор апрепитант может быть заменен на фосапрепитант 150 мг в/в, капельно (вводить однократно) за 30 минут до химиотерапии.
7 Апрепитант не входит в перечень ЖНВЛП, в связи с чем для его назначения требуется решение врачебной комиссии
8 В возрасте старше 65 лет вводить более 15 минут.
9 На усмотрение лечащего врача филграстим может быть заменен на эмпегфилграстим в дозе 7,5 мг (вводить подкожно, через 24 часа после химиотерапии, однократно).
Венозный доступ Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO
https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access
Эметогенность высокая (рвота у 90% больных и более) Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с высокоэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии.

Возможны комбинации:
1. антагонист NK1-рецепторов + оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон
2. антагонист NK1-рецепторов + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон
3. оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.
При проведении первого курса высокоэметогенной терапии допустимо применение как 2-, так и 3- и 4-компонентных режимов профилактики.
Гидратация С целью стимуляции диуреза и для максимального уменьшения нефротоксического действия цисплатина проводят гидратацию. За 2–12 часов (желательно за 2–3 часа) перед введением цисплатина необходимо ввести пациенту внутривенно капельно 0,5–1,5(–2,0) л/м2 0,9 % раствора натрия хлорида.
Риск фебрильной нейтропении (ФН) Схема относится к группе высокого риска развития ФН (частота возникновения >20%), что делает актуальным назначение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. Возможно назначение как обычных форм Г-КСФ (филграстим в дозировке 5 мг/кг массы тела 1 раз/сутки п/к ежедневно через 24–72 часа после последнего дня ХТ до необходимого стабильного АЧН), так и пролонгированных (эмпэгфилграстим 7,5 мг (без учета массы тела) п/к однократно не менее чем через 24 часа после окончания введения химиопрепаратов).
Дозирование цисплатина Перед началом лечения необходимо определить отсутствие противопоказаний к цисплатину по критериям Гальского 2011.

Критерии Гальского 2011, терапия цисплатином не противопоказана при условии:
1. ECOG <2 или индекс Карновского > 60–70%
2. Периферическая нейропатия <2 степени (CTCAE версия 5)
3. Снижение слуха <2 (CTCAE версия 5)
4. Сердечная недостаточность <3 класса NYHA (CTCAE версия 5)


Если пациент подходит по критериям Гальского, тогда необходимо определить уровень клиренса креатинина в сыворотке крови для расчета СКФ (скорость клубочковой фильтрации). Если пациент не подходит по критериям Гальского и имеются противопоказания к цисплатину, то необходимо оценить уровень СКФ и рассмотреть возможность применения карбоплатина.
Периферическая нейропатия Нейротоксичность цисплатина проявляется периферической сенсорной и автономной нейропатиями. Периферическая нейропатия в настоящее время оказывается основным побочным эффектом, ограничивающим дозу цисплатина. Если у пациента наблюдается периферическая нейропатия >2 CTCAE может потребоваться снижение дозы, отсрочка или отказ от лечения.
Кумулятивная доза антрациклинов Должны учитываться все предыдущие антрациклины, полученные в течение жизни пациента (кумулятивные дозы: даунорубицин 400 мг/м2, доксорубицин 550 мг/м2, эпирубицин 900 мг/м2, идарубицин 120 мг/м2 и митоксантрон 160 мг/м2). Больные с наличием симптомов нарушения функции миокарда или наличием в анамнезе факторов, способствующих нарушению функции миокарда, нуждаются в консультации кардиолога с определением противопоказаний к назначению антрациклинов и более тщательном наблюдении за функцией сердца в процессе лечения.

При наличии показаний к снижению кумулятивной дозы антрациклинов рекомендовано снижение доз: доксорубицин <360 мг/м2, даунорубицин <800 мг/м2, эпирубицин <720 мг/м2, идарубицин <150 мг/м2, митоксантрон <160 мг/м2.
Для оценки сердечно сосудистой функции требуется выполнение ЭХО-КГ и ЭКГ.
У бессимптомных пациентов с исходно нормальной функцией сердца ЭХО-КГ следует проводить по завершению антрациклин-содержащей ХТ, если доза доксорубицина не превышает 250 мг/м2 (или эквивалентной дозы другого антрациклина).
При кумулятивной дозе доксорубицина> 250 мг/м2 дополнительное обследование рекомендовано после каждого повышения дозы примерно на 100 мг/м2 (или примерно 200 мг/м2 эпирубицина).
Ототоксичность Ототоксичность может развиться на фоне платиносодержащей химиотерапии. Платиновые производные должны использоваться с осторожностью среди пациентов с предсуществующими факторами риска. Ототоксичность может усугубиться среди пациентов, получающих препараты с нефротоксическим потенциалом, например, аминогликозиды. При появлении симптомов должна проводиться аудиометрия.
Метотрексат (особые указания) В процессе применения метотрексата, особенно в комбинации с другими цитостатиками, могут развиваться тяжелые токсические реакции. Поэтому перед началом лечения метотрексатом или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность «печеночных» трансаминаз, концентрацию билирубина, альбумина плазмы крови, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин плазмы крови), а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и вирусных гепатитов.

Самый низкий уровень циркулирующих лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов обычно отмечается в период от 5 до 13 дней после в/в применения метотрексата (с периодом восстановления от 14 до 28 дней). Количество лейкоцитов и нейтрофилов может иногда снижаться два раза: первый раз через 4–7 дней, а второй раз минимальные значения отмечаются через 12–21 дней с последующим восстановлением. У пожилых пациентов описано развитие мегалобластной анемии на фоне продолжительной терапии метотрексатом.

Поскольку метотрексат экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в плазме крови, следствием чего могут быть тяжелые нежелательные реакции. Контроль уровня креатинина, мочевины и электролитов рекомендуется проводить перед каждым новым курсом или чаще по клиническим показаниям. Во время инфузии метотрексата следует также контролировать экскрецию мочи и ее значение pH.

При выявлении у пациента состояний, приводящих к накоплению значительного количества жидкости в полостях тела (гидроторакс, асцит), учитывая удлинение периода полувыведения препарата у таких пациентов, терапию метотрексатом следует проводить с осторожностью, перед началом терапии метотрексатом жидкость следует эвакуировать путем дренирования, либо отказаться от применения препарата.
Винбластин Винбластин предназначен только для внутривенного введения. Запрещено вводить винбластин внутримышечно и интратекально. Введение и объем растворителя винбластина в данной схеме может расходиться с российской инструкцией, однако полностью соответствует оригинальному протоколу ddMVAC и устоявшейся мировой практике.

В целях предотвращения экстравазации не рекомендуется разводить винбластин большим количеством натрия хлорида 0.9% (100-250 мл) и вводить в течение более длительного времени (30-60 минут).
Мониторинг исследований  Перед первым курсом необходимо выполнить: клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ. креатинин, мочевину, мочевую кислоту, общий белок, общий билирубин), уровень кальция, магния и фосфора, коагулограмму, общий анализ мочи, рассчитать СКФ, ЭКГ и ЭХО-КГ с оценкой ФВ ЛЖ, исследования на гепатиты.

В дальнейшем осуществлять еженедельный мониторинг клинического анализа крови в перерывах между курсами терапии. Биохимический анализ крови только по клиническим показаниям

Перед началом каждого нового курса продолжить мониторинг тех же показателей, исключая ЭХО-КГ, коагулограмму и общий анализ мочи. ЭХО-КГ можно выполнить в конце 3-его или 4-го курса, коагулограмма назначается по клиническим показаниям.

В целях контроля за функцией почек при лечении метотрексатом рекомендуется осуществлять контроль общего анализа мочи 1 раз в 6 недель с оценкой pH мочи.

С целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений всем больным независимо от планирующегося лечения рекомендуется:
  • здоровый образ жизни, включая здоровое питание, отказ от курения, регулярные физические нагрузки умеренной интенсивности ≥ 150 мин в неделю;
  • выявление и контроль традиционных факторов риска до, в процессе и по окончании лечения с достижением целевых уровней АД <140/90 мм рт. ст., холестерина липопротеидов низкой плотности <1,8 ммоль/л при высоком риске, <1,4 ммоль/л при очень высоком риске HbA1c <7% (> 75 лет — 7,5–8%);
  • лечение имеющихся ССЗ в соответствии с действующими рекомендациями.
Гематологическая токсичность
Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л
≥1.5 Полные дозы препаратов
<1.5 Отложить начало нового курса до АЧН ≥1.5x10^9/л, дозы препаратов не снижаются
Фебрильная нейтропения или АЧН <0.5 в течение 5-7 дней Отложить начало нового курса до АЧН ≥1.5x10^9/л и редуцируйте дозы препаратов на 25% для последующих курсов
Тромбоциты x 10^9/л
≥100 Полные дозы препаратов
<100 Отложить начало нового курса до достижения тромбоцитов ≥100, дозы препаратов не снижаются
<25 Отложить начало нового курса до достижения тромбоцитов ≥100x10^9/л и редуцируйте дозы препаратов на 25% для последующих курсов
Почечная недостаточность
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Винбластин
≥ 60 Полная доза
45 - 59 Полная доза
30 - 44 Полная доза
15 - 29 Полная доза
<15 (без заместительной почечной терапии) Полная доза
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Доксорубицин
≥ 60 Полная доза
45 - 59 Полная доза
30 - 44 Полная доза
15 - 29 Полная доза
<15 (без заместительной почечной терапии) Полная доза
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Метотрексат
≥ 50 Полная доза
20-50 Редукция дозы метотрексата на 50%
<20 Отмена терапии. Рассмотреть использование иного режима/подхода. По жизненным показаниям возможно рассмотрение вопроса о проведении гемодиализа.
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Цисплатин
≥60 Полная доза
45-59 Редукция дозы цисплатина на 25%
<45 Отмена цисплатина
Печеночная токсичность
Билирубин 20-51 и/или АЛТ/АСТ 60-180 Редукция дозы доксорубицина на 50%, винбластина на 50%. Дозы метотрексата и цисплатина не меняются.
Билирубин 51-85 и/или АЛТ/АСТ >180 Редукция дозы метотрексата на 25%, винбластина на 50%, доксорубицина на 75%. Редукция дозы цисплатина не требуется.
Билирубин >85 и/или АЛТ/АСТ >180 Отмена метотрексата и доксорубицина. Отмена винбластина при условии сочетания роста билирубина и АЛТ/АСТ (если АЛТ/АСТ в пределах нормальных уровней, доза винбластина редуцируется на 50%). Доза цисплатина не меняется.
Периферическая нейропатия
2 степень нейропатии, присутствующая в начале нового цикла Редукция дозы цисплатина и винбластина на 25%; если сохраняется, то редукция дозы цисплатина и винбластина на 50%
3 или 4 степень Отмена цисплатина и винбластина
Мукозиты
2 степень Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом:
1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз
2 эпизод: снижение доз метотрексата, винбластина, доксорубицина на 25%
3 эпизод: снижение доз метотрексата, винбластина, доксорубицина на 50%
4 эпизод: отмена химиотерапии
3 или 4 степень Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом:
1 эпизод: снижение доз метотрексата, винбластина, доксорубицина на 50%
2 эпизод: отмена химиотерапии
Диарея
2 степень Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом:
1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз
2 эпизод: снижение дозы метотрексата, винбластина, доксорубицина на 25%
3 эпизод: снижение дозы метотрексата, винбластина, доксорубицина на 50%
4 эпизод: отмена химиотерапии
3 или 4 степень Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом:
1 эпизод: снижение метотрексата, винбластина, доксорубицина на 50%
2 эпизод: отмена химиотерапии
Приведенный ниже список лекарственных взаимодействий не является полным. Более полный перечень и подробную информацию о конкретных лекарственных взаимодействиях можно проверить на сайте www.drugs.com
Винбластин
Взаимодействие Клиническое ведение
CYP3A4 стимуляторы (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин и т.д.) Снижают эффективность винбластина вследствие усиления клиренса Избегайте комбинирования или наблюдайте за снижением клинического ответа. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости и в зависимости от конкретной клинической ситуации.
Нейротоксичные препараты (изониазид, L-аспарагиназа) Усиление нейротоксичности винбластина Запрещается одновременное применение.
Противоподагрические лекарственные средства (аллопуринол, колхицин, пробеницид, сулфинпиразон) Повышение уровня мочевой кислоты в крови Не рекомендуется одновременное применение. Однако при невозможности отмены может потребоваться коррекция доз препаратов с целью предотвращения развития гиперурикемии; для профилактики и лечения гиперурикемии, обусловленной винбластином, предпочтительнее применять аллопуринол во избежание развития острой мочекислой нефропатии в результате применения урикозурических противоподагрических препаратов.
Доксорубицин
Взаимодействие Клиническое ведение
Ингибиторы CYP3A4 (например, апрепитанты, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) Возможна повышенная токсичность доксорубицина из-за снижения клиренса Мониторинг токсичности доксорубицина. Рекомендуется обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить/видоизменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т.д.) Возможно снижение эффективности доксорубицина из-за увеличения клиренса Мониторинг снижения клинического ответа на доксорубицин. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости и в зависимости от конкретной клинической ситуации.
Кардиотоксичные препараты (например, бевацизумаб, блокаторы кальциевых каналов, пропранолол, трастузумаб и т.д.) Повышенный риск кардиотоксичности, индуцированной доксорубицином Избегайте комбинирования или внимательно следите за кардиотоксичностью.
Нефротоксические препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фуросемид, НПВП и т.д.) Усиливает нефротоксичность Избегайте сочетания или внимательно следите за функцией почек. Рекомендуется обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить/видоизменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Метотрексат
Взаимодействие Клиническое ведение
Алкоголь Усиление гепатотоксичного действия Следует проинформировать пациентов о полном исключении алкоголя во время лечения метотрексатом
Ингибиторы протонной помпы (омепразол) Усиление токсичности метотрексата При сочетанном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора. Поэтому совместное применение ингибиторов протонной помпы с высокими дозами метотрексата следует исключить, особенно у пациентов с почечной недостаточностью.
НПВС Усиление гематологической токсичности, вплоть до тяжелой степени Не следует применять НПВС перед или во время лечения высокими дозами метотрексата. Одновременное применение НПВС и высоких доз метотрексата вызывало стойкое увеличение концентрации метотрексата в плазме крови, приводившее к смерти вследствие тяжелой гематологической (подавление функции костного мозга и апластическая анемия) и желудочно-кишечной токсичности. В исследовании у животных НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту, вызывали снижение канальцевой секреции метотрексата и тем самым повышали его токсичность вследствие увеличения концентрации метотрексата. Поэтому НПВС и низкие дозы метотрексата следует принимать одновременно только с осторожностью.
Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды и сульфонамиды Снижение почечного клиренса метотрексата При одновременном применении происходит повышение концентрации метотрексата в плазме крови и усиление его токсического действия на систему кроветворения и ЖКТ. Необходимо избегать совместного применения.
Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) Усиление гематологической токсичности При одновременном применении с метотрексатом происходит замедление элиминации метотрексата, вследствие чего повышается его концентрация в плазме крови и происходит усиление миелосупрессии.
Фолиевая кислота (в том числе в составе мультивитаминного комплекса) Уменьшает эффективность метотрексата вследствие антагонистической активности Избегайте сочетания или внимательно следите за эффективностью метотрексата
Цисплатин
Взаимодействие Клиническое ведение
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фрусемид, НПВП) Усиливает нефротоксичность Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность цисплатина. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Ототоксичные препараты (например, аминогликозиды, фуросемид, НПВП) Усиливает ототоксичность Избегайте сочетания или проводите регулярное аудиометрическое исследование. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней)
Изменение цвета мочи Розовое/красное/оранжевое окрашивание мочи. Это может длиться до 48 часов после приема некоторых антрациклиновых препаратов.
Инфузионные реакции Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions
Реакция вспышки Антрациклиновая реакция вспышки вызвана локализованной аллергической реакцией. Для нее характерны эритематозные полосы вен, крапивница и зуд, которые могут возникнуть во время введения препарата и часто связаны со слишком быстрой инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions
Тошнота и рвота Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting
Экстравазация Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу. Наиболее часто в данной схеме экстравазация может быть связана с введением винбластина.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs
Ранние (от нескольких дней до нескольких недель)
Артралгия и миалгия Генерализованная боль в суставах и/или скованность и/или мышечные боли, часто усиливающиеся после пробуждения или после длительных периодов бездействия. Состояние может улучшаться при движении, а может быть легким или тяжелым, прерывистым или постоянным и сопровождаться воспалением. Назначение НПВС, при появлении указанных симптомов, возможно в перерывах между циклами терапии.
Мукозиты и диарея Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis
Нейротоксичность и периферическая нейропатия Нейротоксичность является одним и грозных и тяжелых осложнений винбластина. Нарушения со стороны нервной системы могут проявляться парестезиями, снижением или выпадением глубоких сухожильных рефлексов, периферическими невритами, депрессией, головной болью, судорогами, головокружением, диплопией, слабостью, болью в области челюстей, невритом VIII пары черепномозговых нервов (частичная или полная глухота, головокружение, нистагм).

Для метотрексата - одним из частых нежелательных явлений, связанным с поражением нервной системы является головная боль.

И для цисплатина характерна периферическая нейропатия, которая в типичных клинических ситуациях является симметричной сенсорной нейропатией, поражающей пальцы рук и ног, иногда вовлекающей руки и ноги.

Следует тщательно уточнять жалобы пациента при сборе анамнеза и, при необходимости, отменить терапию, направить пациента к неврологу или на дополнительные обследования.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication
Нейтропения Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia
Почечная недостаточность Влияние на снижение клиренса креатинина в данной схеме характерно для цисплатина, метотрексата и винбластина. В связи с чем требуется тщательный мониторинг креатинина, мочевины, электролитов и контроля СКФ перед каждым новым курсом лечения. В случае снижения СКФ может потребоваться редукция доз препаратов или их отмена.
Слабость Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541
Тромбоцитопения Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf
Цисплатиновая ототоксичность (ЦО) Клиническая картина ЦО представлена первично высокочастотной сенсоневральной тугоухостью с постепенным вовлечением более низких частот. Как и при других системных отоповреждающих воздействиях, потеря слуха носит билатеральный, симметричный и необратимый характер. Особенностью проявления ЦО может являться довольно длительное субклиническое течение с отставленностью манифеста тугоухости от момента применения препарата. Эта клиническая особенность объясняется способностью моногидрата цисплатина, ковалентно связанного с ДНК, длительно сохраняться в клетках СО. При развитии признаков ЦО необходимо направить пациента на аудиометрию.
Электролитные нарушения Рекомендуется мониторинг магния, калия и кальция перед началом каждого нового курса в процессе терапии цисплатином.

Риск индуцированной противоопухолевыми препаратами гипомагниемии возрастает при наличии сопутствующего сахарного диабета, гиперфункции щитовидной и паращитовидных желез, тяжелой хронической болезни почек, гемодиализа, ряда наследственных заболеваний (синдромы Барттера и Гительмана). Кроме того, риск дефицита магния повышается при одновременном приеме с противоопухолевыми препаратами диуретиков, антибиотиков, β-агонистов и амфотерицина В. Частота индуцированной цисплатином гипомагниемии варьирует от 56% до 90%. Цисплатин обладает нефротоксическими свойствами, манифестирующими в виде острого почечного повреждения, электролитных нарушений (гипомагниемия, гипокалиемия), ацидоза дистальных канальцев, кумуляции в почках, синдрома Фанкони и хронической болезни почек. Некроз эпителиоцитов дистальных канальцев (зон реабсорбции магния в норме) ведет к магнийурии и, как следствие, к гипомагниемии. Следует отметить, что на фоне применения цисплатина гипомагниемия нередко сохраняется даже после отмены препарата. Для профилактики развития гипомагниемии, индуцированной цисплатином, и уменьшения риска его нефротоксических эффектов больным показано внутривенное введение магнийсодержащих препаратов.
При развитии лекарственно-индуцированной гипомагниемии необходимо прежде всего рассмотреть вопрос об отмене препарата-индуктора, при невозможности этого — о снижении его дозы.

Источник: Остроумова О.Д., Кочетков А.И., Клепикова М.В. Лекарственно-индуцированный дефицит электролитов. Часть 2. Лекарственно-индуцированная гипомагниемия. РМЖ. 2020;12:36-48.
Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев)
Алопеция Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах.
Анемия Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1
Кардиотоксичность Кардиотоксичность антрациклинов обычно проявляется в виде снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), кардиомиопатии или симптоматической ХСН.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity
Легочная токсичность Одно из частых осложнений, связанных с метотрексатом, интерстициальный пневмонит/альвеолит (в том числе фатальный, вне зависимости от дозы и длительности терапии метотрексатом). Симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, одышка, прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, повышение температуры тела. При возникновении данных симптомов лечение метотрексатом должно быть немедленно прекращено, пациента необходимо направить на КТ ОГП, также следует исключить инфекции нижних дыхательных путей.
Ф.И.О. Должность Место работы
Исраелян Эдгар Рудикович врач-онколог НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина, г. Москва
Волкова Мария Игоревна д. м. н., профессор, врач-онколог, онкоуролог Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва
Стативко Олеся Алексеевна врач-онколог, заведующий химиотерапевтическим отделением №4 Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва
Фатеева Анастасия Валерьевна заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва
Румянцев Алексей Александрович к.м.н., заведующий отделением лекарственных методов лечения злокачественных опухолей №4 НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, г. Москва
Версия протокола
1.0.0.0
Дата протокола
17.12.2024