День 1 | ||
Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
Оланзапин 4 | 5 мг (перорально) | Принимать за 60 минут до химиотерапии в первый день и далее перед сном 2-5 дни |
Ондансетрон 1 | 16 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
Дексаметазон | 12 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
Паклитаксел 7 6 5 | 80 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 60 минут через инфузионную систему без ПВХ, флакон для разведения должен быть без ПВХ |
Гемцитабин 2 | 800 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 30 минут |
Оксалиплатин 9 3 8 | 130 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл 5% глюкозы | Вводить в течение 240 минут при первом введении, при последующих – 120 минут |
День 8 | ||
Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
Ондансетрон 1 | 16 мг (внутрь или в/в), при внутривенном введении развести в 100-250 мл 0,9% натрия хлорида | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
Дексаметазон | 8 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
Паклитаксел 7 6 5 | 80 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 60 минут через инфузионную систему без ПВХ, флакон для разведения должен быть без ПВХ |
Гемцитабин 2 | 800 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 30 минут |
День 9-13 | ||
Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
Филграстим 10 | 5 мкг/кг (подкожно) | Вводить через 24 часа после окончания химиотерапии. Возможно преждевременное завершение терапии филграстимом при АЧН ≥3,0 x 10^9/л |
Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется периферический внутривенный катетер. Установка центрального венозного доступа пациентам с герминогенными опухолями ассоциирована с увеличением риска тромбоэмболических событий, следует крайне осторожно определять показания для данной манипуляции. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
Эметогенность умеренная (рвота у 30-90% больных и более) |
Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с умеренноэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после химиотерапии. В настоящее время наиболее предпочтительной антиэметической комбинацией для начальной профилактики тошноты и рвоты у пациентов, получающих умеренноэметогенную химиотерапию, является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон. При наличии других индивидуальных факторов риска развития тошноты и рвоты рекомендуется рассмотреть возможность назначения трехкомпонентных режимов профилактики тошноты и рвоты с использованием оланзапина или апрепитанта/фосапрепитанта с первого курса химиотерапии. |
Инфузионные реакции |
Оксалиплатин связан с высоким риском инфузионных реакций.
Подробнее об инфузионных реакциях в рекомендациях RUSSCO
https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
Периферическая нейропатия |
ПН ассоциирована, как с применением оксалиплатина, так и паклитаксела и является дозозависимым осложнением, включает в себя сенсорные (анестезия, парастезия), реже - моторные и вегетативные нарушения. 1. Сохранение неврологических нарушений, не приводящих к функциональным нарушениям (мешающих самообслуживанию и выполнению рутинной работы) к очередному циклу терапии должна служить поводом для редукции дозы оксалиплатина на 25% на 1 ступень, аналогично и для паклитаксела 2. При сохранении неврологических нарушений и присоединением функциональных нарушений, оксалиплатин и паклитаксел должны быть отменены до их разрешения. Также, можно воспользоваться рекомендациями по ношению замороженных перчаток и носков с целью профилактики периферической нейропатии в течение 90 минут во время введения таксанов. Рекомендуется надевать замороженные перчатки (возможно использование хирургических перчаток) и носки за 15 минут до химиотерапии, через 45 минут рекомендуется надеть вторую пару замороженных перчаток, но без носков. |
Риск фебрильной нейтропении (ФН) | Схема относится к группе с умеренным риском развития ФН (10-20%). Тем не менее пациентам с герминогенными опухолями неблагоприятной прогностической группы показано проведение первичной профилактики Г-КСФ с целью поддержания адекватной дозовой интенсивности. Целесообразно рассматривать также проведение первичной Г-КСФ профилактики для поддержания адекватной дозоинтенсивности в группах благоприятного и промежуточного прогноза. |
Холодовые реакции, связанные с оксалиплатином |
Холодовые реакции, связанные с оксалиплатином, проявляются в виде симптомов периферической нейропатии, которые могут возникнуть в течение нескольких часов после инфузии и обычно продолжаются несколько дней. Обычно они уменьшаются или полностью исчезают между процедурами, но по мере увеличения количества циклов онемение и покалывание обычно проходят медленнее. Симптомы могут проявляться в виде онемения и покалывания, а также судорог в руках или ногах. Важно понимать, что они провоцируются холодом. Прикосновение к предметам из холодильника или морозильной камеры, а также мытье рук холодной водой может вызывать онемение и покалывание при контакте с холодом. Холодовые реакции также могут вызывать спазмы гортани, если пациент употребляет холодные жидкости. Как и в случае с руками и ногами, это может вызывать покалывание на губах и языке практически сразу при контакте с прохладной жидкостью. Следующие рекомендации будут полезны для пациентов: 1. Избегайте контактов с холодом хотя бы по крайней мере не менее 24 часов после инфузии оксалиплатина; 2. Избегайте льда и всех холодных напитков (включая мороженое); 3. используйте перчатки, когда пользуетесь холодильником; 4. Пейте жидкости комнатной температуры; 5. Всегда носите носки (даже перед сном, если вам нужно встать, чтобы сходить в туалет), чтобы избежать контакта с холодным кафельным или виниловым полом; 6. Надевайте перчатки на улице и избегайте металлических перил или других холодных предметов; 7. Зимой одевайтесь потеплее, включая перчатки, шапки и шарфы, чтобы закрыть рот и нос и минимизировать воздействие холодного воздуха. Не дышите глубоко при контакте с холодным воздухом. Если все таки симптомы покалывания возникают, чтобы быстрее от них избавиться может помочь что-то теплое или горячее (например, теплая вода, теплый чай и тд). |
Мониторинг исследований |
Перед первым курсом требуется выполнить клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, оценить уровень кальция, магния и фосфора, рассчитать СКФ, выполнить ЭКГ. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом кроме коагулограммы и ЭКГ. Перед 8-м днем - только клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой. Контроль ЭКГ осуществляется 1 раз в 3 месяца. Контроль коагулограммы - по клиническим показаниям. |
Гематологическая токсичность | |
Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л | |
от 1,0 до менее 1,5 | Лечение продолжается без редукции доз |
от 0,5 до менее 1,0 | Отложите начало очередного введения до повышения АЧН ≥ 1,0 |
менее 0,5 или фебрильная нейтропения | Отложите начало нового курса до АЧН >1,0 и редуцируйте дозы паклитаксела до 60 мг/м2, гемцитабина до 600 мг/м2 и оксалиплатина до 100 мг/м2 для последующих курсов |
Тромбоциты x 10^9/л | |
от 75 до менее 100 | Лечение продолжается без редукции доз |
от 50 до менее 75 | Отложите начало нового курса до абсолютного числа тромбоцитов ≥75 и редуцируйте дозу гемцитабина до 600 мг/м2 для последующих курсов. При повторной тромбоцитопении 2 степени – редукция паклитаксела до 60 мг/м2. |
менее 50 | Отложите начало нового курса до восстановления числа тромбоцитов ≥75 и редуцируйте дозы паклитаксела до 60 мг/м2, гемцитабина до 600 мг/м2 и оксалиплатина до 100 мг/м2 для последующих курсов |
Почечная недостаточность | |
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Гемцитабин |
≥ 60 | Полная доза |
45 - 59 | Полная доза. Возможно повышение риска нежелательных явлений. |
30 - 44 | Полная доза. Возможно повышение риска нежелательных явлений. |
15-29 | Полная доза. Возможно повышение риска нежелательных явлений. |
<15 (без заместительной почечной терапии) | Отмены препарата или редукции доз не требуется. Однако в случае необходимости гемодиализа его проводят через 6-12 часов после введения гемцитабина. |
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Оксалиплатин |
≥ 60 | Полная доза |
45 - 59 |
Полная доза Повышенный риск нежелательных явлений. |
30 - 44 |
Возможно применение 100% дозы Повышенный риск нежелательных явлений Необходим мониторинг функции почек |
15 - 29 | В большинстве источников, не рекомендуется применение при тяжелой почечной недостаточности. |
<15 (без заместительной почечной терапии) | Отмена терапии |
Заместительная почечная терапия | Возможно рассмотреть лечение с дозировки 50%, проведение гемодиализа не ранее, чем через 1,5 часа после инфузии препарата |
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Паклитаксел |
15 - ≥ 60 | Полная доза |
<15 (без заместительной терапии) | Полная доза. Возможно повышение риска нежелательных явлений |
Печеночная недостаточность | |
АЛТ/АСТ <2 х ВГН и билирубин <1,5 х ВГН | Не требуется модификация доз препаратов |
АЛТ/АСТ <10 х ВГН и билирубин >2-5 х ВГН | Начать гепатопротекторную терапию. Отложить начало нового курса до достижения уровня АЛТ/АСТ <4,5 х ВГН и общего билирубина <2,5 х ВГН, далее продолжить лечение без редукции доз |
АЛТ/АСТ <10 х ВГН и билирубин >5 х ВГН | Начать гепатопротекторную терапию. Отложить начало нового курса до достижения уровня АЛТ/АСТ <2хВГН и общего билирубина <1,5хВГН, далее продолжить лечение с редукцией дозы паклитаксела до 60 мг/м2, гемцитабина до 600 мг/м2 и оксалиплатина до 100 мг/м2. |
АЛТ/АСТ >10 х ВГН и билирубин >5 х ВГН | Отмена терапии |
Периферическая нейропатия | |
Степень 2 (симптомная нейропатия, без функциональных нарушений), которая присутствует в начале следующего цикла |
Шаг 1. Снизить дозу оксалиплатина и паклитаксела на 25% Шаг 2. Если нарушения сохраняются - снизить дозу оксалиплатина на 50%; либо отменить оксалиплатин; введение паклитаксела с 25% редукцией |
Степень 3 (симптомная нейропатия с функциональными нарушениями, нарушающими способность пациента к самообслуживанию/рутинной работе и т. д.) |
Шаг 1. Приостановить оксалиплатин и паклитаксел до разрешения функциональных нарушений Шаг 2. По мере разрешения функциональных нарушений, возобновить с уменьшением дозы на 25%, либо рассмотреть возможность отмены обоих препаратов. |
Степень 4 (утрачена способность к самостоятельному передвижению и обслуживанию) | Решение о редукции доз должно приниматься индивидуально с учетом целей лечения и ожидаемой эффективности. |
Ларинофарингеальная дизестезия | Увеличить продолжительность введения оксалиплатина с 2 до 6 часов |
Мукозиты | |
2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение дозы гемцитабина на 25% 3 эпизод: снижение доз всех препаратов на 25%, гемцитабина на 50% 4 эпизод: отмена химиотерапии |
3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод: снижение доз всех препаратов на 25% 2 эпизод: отмена химиотерапии |
Диарея | |
2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод токсичности: снижение дозы всех препаратов на 25% 2 эпизод: отмена химиотерапии |
3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод: снижение дозы всех препаратов на 50% 2 эпизод: отмена химиотерапии |
Легочная токсичность | |
Любая степень | Отмена терапии |
Гемцитабин | ||
Взаимодействие | Клиническое ведение | |
Варфарин | Усиливает антикоагулянтный эффект | Требуется контроль МНО и титрование дозы варфарина под контролем специалиста, назначившего препарат |
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фуросемид, НПВП) | Усиливает нефротоксичность | Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность гемцитабина. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
Оксалиплатин | ||
Взаимодействие | Клиническое ведение | |
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, рентгенконтрастный препарат, фуросемид, НПВП) | Дополнительная нефротоксичность | Избегайте сочетания или внимательно следите за функцией почек. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
Препараты удлиняющие интервал QT (амиодарон, соталол, галоперидол, бепридил, хлорпромазин) | Одновременное применение может привести к возникновению тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию по типу «пируэт», возможно с летальным исходом. | Избегайте сочетания или проводите регулярный ЭКГ-контроль (перед каждым новым курсом и при наличии признаков кардиологических осложнений). При развитии удлинения интервала QT лечение оксалиплатином следует прекратить. |
Паклитаксел | ||
Взаимодействие | Клиническое ведение | |
Ингибиторы CYP3A4 (например, апрепитанты, азольные противогрибковые препараты, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) | Возможна повышенная токсичность паклитаксела из-за снижения клиренса | Мониторинг токсичности паклитаксела. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т.д.) | Возможно снижение эффективности паклитаксела из-за увеличения клиренса | Мониторинг снижения клинического ответа на паклитаксел. При выявлении признаков прогрессирования до рассмотрения новых опций необходимо предпринять попытку коррекции сопутствующей терапии (отмена, редукция доз) с последующим контрольным обследованием вне срока (через 1,5-2 месяца) от появления признаков прогрессирования заболевания. |
Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
Инфузионные реакции |
Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
Ларингофарингеальная дизестезия | Острый синдром ларингофарингеальной дизестезии встречается у 1 - 2 % пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких-либо объективных признаков нарушения дыхания (без цианоза или гипоксии), ларингоспазма или бронхоспазма. Симптомы часто усиливаются под воздействием холода. В таких случаях назначаются антигистаминные и бронхолитические препараты, также симптомы быстро обратимы даже при отсутствии лечения. Инфузия может быть возобновлена с меньшей скоростью по усмотрению врача. В последующих курсах продолжительность инфузии должна быть увеличена (до 6 часов). Подробнее смотрите раздел "Информационные материалы". | |
Реакции гиперчувствительности |
Повышенная чувствительность к платине может вызвать одышку, бронхоспазм, зуд и гипоксию. Необходимо обеспечить особое наблюдение за пациентами, имеющими в анамнезе аллергические проявления на другие препараты, содержащие платину. В случае анафилактических проявлений инфузию следует немедленно пре-рвать и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Лечение включает в себя инсуфляцию кислорода, стероиды, эпинефрин. Может потребоваться применение вазопрессоров. При острой реакции гиперчувствительности 1 или 2 степени изменения дозы оксалиплатина не требуется, и пациент может продолжать лечение со стандартной премедикацией: За 45 минут до введения оксалиплатина: 1. Дексаметазон 20 мг + 0,9 NaCl р-р 50 мл в/в в течение 15 минут. За 30 минут до оксалиплатина: 2. Дифенгидрамин 50 мг + 50 мл 0,9% раствор натрия хлорида + фамотидин 20 мг, вводить в течение 15 минут. Следует также рассмотреть возможность снижения скорости инфузии (например, с обычных 2 часов до 4-6 часов), поскольку у некоторых пациентов при повторном введении препарата могут развиться более тяжелые реакции, несмотря на премедикацию. Обычно не рекомендуется проводить повторный прием препарата после тяжелых реакций, угрожающих жизни. Польза от продолжения лечения должна быть сопоставлена с риском повторения тяжелых реакций. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
Экстравазация | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs | |
Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
Артралгия и миалгия | Генерализованная боль в суставах и/или скованность и/или мышечные боли, часто усиливающиеся после пробуждения или после длительных периодов бездействия. Состояние может улучшаться при движении, а может быть легким или тяжелым, прерывистым или постоянным и сопровождаться воспалением. Возможно рассмотреть вопрос о назначении НПВС при интенсивных болях. При резистентности к НПВС возможно рассмотрение вопроса о назначении прегабалина. | |
Гриппоподобные симптомы | Наиболее часто во время терапии гемцитабином могут возникать гриппоподобные симптомы (наиболее частыми симптомами были лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия; также сообщалось о случаях развития кашля, ринита, недомогания, потоотделения и проблем со сном). | |
Мукозиты и диарея | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
Нейтропения |
Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia |
|
Периферическая нейропатия |
В типичных клинических ситуациях симметричная сенсорная нейропатия, поражающая пальцы рук и ног, иногда вовлекающая руки и ноги.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication |
|
Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
Тромбоцитопения |
Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения. Необходимо отложить начало нового курса до восстановления уровня тромбоцитов или редуцировать дозу при необходимости.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf |
|
Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
Алопеция | Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах. | |
Анемия | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 | |
Гемолитико-уремический синдром (ГУС) | Терапию оксалиплатином и гемцитабином следует прервать при подозрении на гемолитический синдром: гематокрит менее 25%, тромбоциты менее 100 000, креатинин более или равен 135 мкмоль/л. Если подтверждается наличие ГУС, оксалиплатин и гемцитабин следует отменить навсегда. | |
Изменение ногтей |
Гиперпигментация, паронихия, онихолизис, образование гнойной гранулемы, подногтевая гематома и подногтевой гиперкератоз.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
Легочная токсичность | Легочная токсичность может быть как НЯ гемцитабина, так и оксалиплатина. Очень часто она может проявляться — одышкой (как правило, легкой степени тяжести и проходящей без лечения); часто — кашлем, ринитом; нечасто — бронхоспазмом (как правило, легкой степени тяжести), интерстициальным пневмонитом; редко — отеком легких, респираторным дистресс-синдромом взрослых. Требуется отмена гемцитабина и оксалиплатина при появлении легочной токсичности любой степени. | |
Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет) | ||
Кардиотоксичность |
В связи с риском развития сердечных и/или сосудистых заболеваний при применении гемцитабина необходимо соблюдать особую осторожность с пациентами, имеющими в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания (нечасто при применении гемцитабина возникает сердечная недостаточность, аритмия, преимущественно суправентрикулярная; редко — инфаркт миокарда).
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
Ф.И.О. | ДолжноÑть | МеÑто работы |
---|---|---|
Абляметова Авашерфе Сапуетовна | врач-онколог | НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина, г. Москва |
Румянцев Алексей Александрович | к.м.н., врач-онколог, заведующий отделением противоопухолевой лекарственной терапии №4 | НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина, г. Москва |
Исраелян Эдгар Рудикович | врач-онколог | НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина, г. Москва |
Волкова Мария Игоревна | д. м. н., профессор, врач-онколог, онкоуролог | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |
Стативко Олеся Алексеевна | врач-онколог, заведующий химиотерапевтическим отделением №4 | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |
Осипов Михаил Анатольевич | к.м.н., врач-онколог, руководитель координационного центра противоопухолевой лекарственной терапии, заведующий онкологическим отделением №4 | ГАУЗ НО НИИКО НОКОД, г. Нижний Новгород |