| За день до химиотерапии | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Дексаметазон | 8 мг (перорально или в/м) | Принимать 2 раза в день (утром и вечером) независимо от приема пищи |
| День 1 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Дексаметазон 9 | 8 мг (перорально или в/в), при внутривенном введении развести в 50 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить или принимать 2 раза в день. Первый раз за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении вводить в течение 15 минут. Второй раз вечером. |
| Пертузумаб 5 6 | 840 мг нагрузочная доза, далее 420 мг (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9%, | Вводить в течение 60 минут нагрузочную дозу, поддерживающую - 30 минут |
| Трастузумаб 2 3 4 | 8 мг/кг (нагрузочная доза), далее 6 мг/кг (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 90 минут нагрузочную дозу, поддерживающую - 30 минут |
| Доцетаксел 8 1 | 75 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250–500 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 60 минут |
| День 2-3 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Дексаметазон | 8 мг (перорально) | Принимать 2 раза в день (утром и вечером) на 2 день после завершения ХТ |
| Внутривенные инфузии можно заменить подкожными инъекциями комбинации трастузумаба + пертузумаб | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Пертузумаб 7 | 1200 мг подкожно (нагрузочная доза), далее 600 мг подкожно | Не требует разведения вводить подкожно в левое или правое бедро поочередно в течении 2-5 минут |
| Трастузумаб 7 | 600 мг подкожно | Не требует разведения и нагрузочной дозы, вводить подкожно в левое или правое бедро поочередно в течении 2-5 минут |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
| Эметогенность высокая (рвота у 90% больных и более) |
Высокая эметогенность данного режима (до 90% без адекватной антиэметогенной поддержки) делает актуальным многокомпонентную медикаментозную профилактику тошноты в ходе проведения химиотерапии. Предлагаемые по умолчанию противорвотные препараты в разделе 2 могут быть заменены на усмотрение лечащего врача. Наиболее эффективные режимы антиэметогенной терапии: • Антагонист NK1-рецепторов+оланзапин+антагонист рецепторов серотони-на (5-HT3)+дексаметазон; • антагонист NK1-рецепторов + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3)+декасаметазон; • Оланзапин+антагонист рецепторов серотонина (5-HT3)+дексаметазон. Убедитесь, что у пациентов также есть достаточное количество противорвотных средств для лечения прорывной рвоты: метоклопрамид 10 мг три раза в сутки при необходимости (максимум 30 мг/24 часа, до 5 дней). |
| Инфузионные реакции |
Для предупреждения реакций гиперчувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения доцетаксела проводится премедикация глюкокортикоидами. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности (артериальная гипотензия и/или бронхоспазм, генерализованная сыпь/эритема) необходимо прекращение инфузии и проведение соответствующих лечебных мероприятий по купированию осложнений. Повторное использование доцетаксела у таких пациентов не разрешается. При внутривенных инфузиях трастузумаба и пертузумаба также могут наблюдаться инфузионные реакции. При подкожной форме трастузумаба - инфузионные реакции не зарегистрированы. Серьезные инфузионные реакции при введении трастузумаба могут проявляться одышкой, артериальной гипотензией, хрипами в легких, бронхоспазмом, тахикардией, респираторным дистресс-синдромом. При возникновении инфузионной реакции - введение препарата необходимо прекратить и начать соответствующую медикаментозную терапию, включая бета-адреностимуляторы, ГКС, ингалции кислорода. В дальнейшем возможно применение премедикации перед введением трастузумаба (что актуально для поддерживающей терапии) парацетамолом, или дифенгидрамином. |
| Кардиотоксичность |
Пациенты, получающие анти-HER-2 терапию, подвержены повышенному риску кардиотоксичности, например, бессимптомному снижению фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и застойной сердечной недостаточности (ЗСН). У пациентов с ФВ ЛЖ менее 55% и/или симптомной сердечной недостаточностью следует избегать анти-HER-2 терапии. Одновременная терапия антрациклинами и анти-HER-2 терапии не рекомендуется. Во время лечения трастузумабом необходимо проводить ежемесячный мониторинг ЭКГ и раз в 3 месяца ЭХО-КГ. |
| Переход с лекарственной формы для внутривенного введения трастузумаба на подкожную и наоборот | Переход пациентов с лекарственной формы трастузумаба для внутривенного введения на подкожную у пациентов с ранним раком молочной железы переносился хорошо. Частота серьезных НЯ, НЯ 3 степени и прекращение терапии из-за развития НЯ до перехода на другую лекарственную форму была низкой (<5%) и соответствовала таковой после перехода на другую лекарственную форму. |
| Периферическая нейропатия |
В данном режиме ПН ассоциирована с применением доцетаксела. В 4 - 6% случаев ПН является дозозависимым осложнением, включает в себя сенсорные (анестезия, парастезия), реже - моторные и вегетативные нарушения. В частности для карбоплатина необходима корректировка режима дозирования у больных старше 65 лет в связи с увеличением риска развития периферической нейропатии на 10%. 1. Сохранение неврологических нарушений, не приводящих к функциональным нарушениям (мешающих самообслуживанию и выполнению рутинной работы) к очередному циклу терапии должна служить поводом для редукции дозы карбоплатина на 1 ступень 2. При сохранении неврологических нарушений и присоединением функциональных нарушений, карбоплатин должен быть отменен до их разрешения. . Также с целью профилактики периферической нейропатии возможно ношение замороженных перчаток и носков в течение 90 минут во время введения доцетаксела. Рекомендуется надевать замороженные перчатки (возможно использование хирургических перчаток) и носки за 15 минут до химиотерапии, через 45 минут рекомендуется надеть вторую пару замороженных перчаток, но без носков. |
| Фертильность, беременность и лактация | Лечение рака может оказывать нежелательное воздействие на фертильность, и это должно быть обсуждено со всеми пациентками с репродуктивным потенциалом до начала лечения. Пациентки, желающие сохранить фертильность, должны быть направлены на консультацию к врачу-репродуктологу до начала противоопухолевой терапии. Перед началом лечения у женщин с репродуктивным потенциалом, если они сексуально активны, необходимо провести тест на беременность. Грудное вскармливание противопоказано в период проведения любой противоопухолевой лекарственной терапии. |
| Мониторинг исследований |
Перед первым курсом необходимо выполнить: клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, калий, натрий, общий анализ мочи, рассчитать СКФ, ЭКГ в 12-отведениях и ЭХО-КГ с оценкой ФВ ЛЖ. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом, исключая ЭХО-КГ. ЭХО-КГ выполняется 1 раз в 3 месяца. У больных с высоким/очень высоким риском развития дисфункции сердца, связанной с противоопухолевым лечением необходимо до начало лечения также выполнить сердечные биомаркеры: тропонин I или Т (предпочтительно высокочувствительный), натрийуретические пептиды (BNP, NT-proBNP). |
| Гематологическая токсичность | |
| Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л | |
| от 0,5 до менее 1,0 | Отложить начало нового курса лечение до повышения АЧН >1,5, доза препаратов не снижается, рассмотреть вопрос об увеличении инъекций Г-КСФ для последующих курсов с профилактической целью |
| менее 0,5 и фебрильная нейтропения | Отложить начало нового курса до АЧН >1,5, увеличить количество инъекций Г-КСФ по показаниям. Редуцировать дозу доцетаксела на 25% для последующих курсов. |
| Тромбоциты x 10^9/л | |
| ≥100 | Лечение продолжается без редукции доз |
| от 75 до менее 100 | Приостановить начало нового курса до достижения тромбоцитов ≥100. |
| менее 75 | Отложить начало нового курса до достижения тромбоцитов ≥100, лечение продолжается без редукции доз. При снижении тромбоцитов <50 дозу доцетаксела редуцировать на 25%. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Доцетаксел |
| ≥ 30 | Полная доза |
| <30 | Полная доза |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Полная доза |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Пертузумаб |
| ≥ 30 | Полная доза |
| <30 | Полная доза |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Полная доза |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Трастузумаб |
| ≥ 30 | Полная доза |
| <30 | Полная доза |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Полная доза |
| Печеночная недостаточность | |
| АЛТ/АСТ> 1.5 x ВГН до ≤2.5 x ВГН | Полная доза препаратов |
| АСТ и/или АЛТ> 1.5–5 x ВГН совместно с ЩФ> 2.5–5.0 x ВГН и нормальный билирубин | Редукция дозы доцетаксела на 25% |
| АСТ или АЛТ >1.5-5 x ВГН совместно с ЩФ ≤ 2.5–6 x ВГН и/или билирубин ≤ 1–1.5 x ВГН | Редукция дозы доцетаксела на 50% |
| Билирубин > 1.5 x ВГН или АСТ/АЛТ > 10 x ВГН или ЩФ > 6 x ВГН | Отложить начало лечения на 2 недели, если показатели не снижаются, то отменить химиотерапию |
| Периферическая нейропатия | |
| 2 степень нейропатии, присутствующая вначале нового цикла | Отложить очередное введение до снижения токсичности до ≤1 ст., если нейропатия сохраняется, то редукция дозу доцетаксела на 25% если при снижении дозы нейропатия сохраняется, то редукция дозы доцетаксела на 50% на следующем курсе. |
| 3 или 4 степень | Отмена доцетаксела |
| Мукозиты | |
| 2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение дозы доцетаксела на 25% 3 эпизод: снижение дозы доцетаксела на 50% 4 эпизод: отмена химиотерапии |
| 3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод: снижение дозы доцетаксела на 50% 2 эпизод: отмена химиотерапии |
| Диарея | |
| 2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение дозы доцетаксела на 25% 3 эпизод: снижение дозы доцетаксела на 50% 4 эпизод: отмена химиотерапии |
| 3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод: снижение доз доцетаксела и карбоплатина на 50% 2 эпизод: отмена химиотерапии |
| Кардиотоксичность | |
| ФВЛЖ <44% | Прервать терапию трастузумабом. Направить на консультацию к кардиологу. Провести повторную оценку ФВЛЖ через 3 недели. При повторном определении ФВЛЖ <44% полностью прекратить терапию. |
| ФВЛЖ 45%-49%, снижение ≥10% по сравнению с исходным значением | Прервать терапию трастузумабом. Направить на консультацию к кардиологу. Провести повторную оценку ФВЛЖ через 3 недели, если ФВЛЖ не восстановилась до значений в пределах 10% по сравнению с исходным значением, следует полностью прекратить терапию трастузумабом. |
| ФВЛЖ 45%-49%, снижение <10% по сравнению с исходным значением | Продолжить терапию трастузумабом. Повторная оценка ФВЛЖ через 3 недели. |
| ФВЛЖ >50% | Лечение продолжается без редукции доз |
| Симптоматическая сердечная недостаточность | Отмена трастузумаба и пертузумаба. Консультация кардиолога по cito. Решение о возобновлении противоопухолевой терапии должно приниматься мультидисциплинарной командой. |
| Пропущенные дозы трастузумаба и пертузумаба | |
| Отсрочка на 6 недель или меньше | Нагрузочная дозы не требуется. Введите трастузумаб и пертузумаба как можно скорее, т.е. не дожидаясь следующего запланированного цикла. |
| Отсрочка более чем на 6 недель | Введите нагрузочную дозу трастузумаба и пертузумаба в дозе 8 мг/кг и 840 мг соответственно. Последующие дозы 6 мг/кг и 420 мг следует назначать каждые 3 недели, в соответствии с предыдущим циклом. Однако, если задержка была вызвана кардиотоксичностью, решение о не введении нагрузочной дозы принимается индивидуально. |
| Доцетаксел | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| CYP3A4 и P-gp ингибиторы (например, апрепитант, азольные противогрибковые средства, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) | Усиливают токсичность доцетаксела вследствие снижения клиренса | Избегайте сочетания или внимательно следите за токсичностью (особенно за нейтропенией) |
| CYP3A4 стимуляторы (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин и т.д.) | Снижают эффективность доцетаксела вследствие повышения клиренса | Избегайте сочетания или тщательно контролируйте клинический эффект кабазитаксела |
| Пертузумаб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Отсутствие специфических клинически значимых лекарственных взаимодействий | - | - |
| Трастузумаб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Кардиотоксичные препараты (например, антрациклины, циклофосфамид) | Аддитивная кардиотоксичность | Тщательный мониторинг сердечной функции у пациентов, которые ранее получали лечение кумулятивно-кардиотоксичными препаратами |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Инфузионные реакции |
Повышенная чувствительность к платине может вызвать одышку, бронхоспазм, зуд и гипоксию. Необходимо обеспечить особое наблюдение за пациентами, имеющими в анамнезе аллергические проявления на другие препараты, содержащие платину. В случае анафилактических проявлений инфузию следует немедленно прервать и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение карбоплатина таким пациентам противопоказано. Лечение включает в себя инсуфляцию кислорода, стероиды, эпинефрин. Может потребоваться применение вазопрессоров. При острой реакции гиперчувствительности 1 или 2 степени изменения дозы карбоплатина не требуется, и пациент может продолжать лечение со стандартной премедикацией: 1. За 45 минут до введения карбоплатина дексаметазон 20 мг + 0,9 NaCl р-р 50 мл в/в в течение 15 минут; 2. За 30 минут до карбоплатина дифенгидрамин 50 мг + 0,9 NaCl р-р 50 мл + фамотидин 20 мг в течение 15 минут. Следует также рассмотреть возможность снижения скорости инфузии (например, с обычных 2 часов до 4-6 часов), поскольку у некоторых пациентов при повторном введении препарата могут развиться более тяжелые реакции, несмотря на премедикацию. Обычно не рекомендуется проводить повторный прием препарата после тяжелых реакций, угрожающих жизни. Польза от продолжения лечения должна быть сопоставлена с риском повторения тяжелых реакций. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Экстравазация |
Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs |
|
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Артериальная гипертензия |
На фоне терапии трастузумабом может повышаться АД, причем на фоне подкожной формы трастузумаба частота АГ составляет 9.8% против 4.7% при введение внутривенной формы. У пациентов с АГ требуется мониторинг АД до начала лечения трастузумабом и в процессе лечения. Развитие тяжелой АГ возможно как в день инъекции трастузумаба, так и в последующие дни.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Артралгия и миалгия | Генерализованная боль в суставах и/или скованность и/или мышечные боли, часто усиливающиеся после пробуждения или после длительных периодов бездействия. Состояние может улучшаться при движении, а может быть легким или тяжелым, прерывистым или постоянным и сопровождаться воспалением. Возможно рассмотреть вопрос о назначении НПВС при интенсивных болях. При резистентности к НПВС возможно рассмотрение вопроса о назначении прегабалина. | |
| Ладонно-подошвенный синдром |
Двусторонняя эритема, болезненность, боль, отек, покалывание, онемение, зуд, сухая сыпь или влажное шелушение и изъязвление ладоней и подошв.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Мукозиты и диарея | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Нейтропения |
Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia |
|
| Синдром задержки жидкости | Задержка жидкости, периферические отеки и набор веса. Главный фактор риска – это кумулятивная доза доцетаксела. Синдром задержки жидкости медленно разрешается после отмены препарата. | |
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Тромбоцитопения |
Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Алопеция | Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах. | |
| Анемия |
Анемия, развившаяся на фоне данной схемы, не требует редукций доз. При снижении Hb <80 г/л рекомендуется проведение гемотрансфузии для достижения уровня Hb >80 г/л и продолжение лечения в прежних дозах.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 |
|
| Изменение ногтей |
Гиперпигментация, паронихия, онихолизис, образование гнойной гранулемы, подногтевая гематома и подногтевой гиперкератоз чаще возникает на терапии доцетакселом.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет) | ||
| Кардиотоксичность |
Кардиотоксичность является наиболее частым осложнением при применении анти-HER-2 терапии (например, трастузумаб, трастузумаб эмтанзин, пертузумаб). Механически отличаясь от индуцированной антрациклинами кардиотоксичности, она обычно проявляется в виде бессимптомного снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и реже в виде застойной сердечной недостаточности (ЗСН).
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Симптомы менопаузы | Нерегулярные или отсутствующие менструации, приливы, перепады настроения, нарушение сна, ночная потливость, сухость влагалища, снижение либидо. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |
| Стенина Марина Борисовна | д. м. н., профессор, врач-онколог, химиотерапевт | НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина, г. Москва |