| День 1-28 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Энтректиниб 1 2 3 | 600 мг (перорально) | Принимать 1 раз в сутки (3 капсулы по 200 мг), независимо от приема пищи |
| Эметогенность низкая (рвота у 10–30%) | Тошнота и рвота являются довольно частыми нежелательными реакциями энтерктиниба. Однако начать лечение возможно без применение ондансентрона или дексаметазона. В случае, возникновения тошноты и рвоты, пациенту можно начать антиэметогенную терапию. |
| Гематологическая токсичность | Гематологическая токсичность энтерктиниба в большей степени связана с анемией (28.2%) и нейтропенией (11.3%). При этом частота тяжелой степени гематологической токсичности составляет 9.7% и 4.4% соответственно. При возникновении анемии или нейтропении 3-й и 4-й рекомендуется отсрочка лечения до снижения степени токсичности. |
| Переломы |
У пациентов, получавших энтректиниб, сообщалось о повышенном риске развития переломов, в основном нижних конечностей (бедра, бедренной или большеберцовой кости). Чаще всего переломы регистрировались у детей (21.9%). Однако у взрослых пациентов также может повышаться риск развития переломов нижних конечностей во время терапии энтректинибом. При подозрении на перелом необходимо оперативно обследовать пациентов с признаками или симптомами переломов (например, болью, изменением подвижности, деформацией). |
| Схема снижения дозы энтректиниба |
Стартовая доза: 600 мг 1 раз в сутки Первое снижение дозы: 400 мг 1 раз в сутки Второе снижение дозы: 200 мг 1 раз в сутки |
| Эффективность при различных опухолях | Эффективность энтректиниба была установлена в несравнительных клинических исследованиях с участием относительно небольшой выборки пациентов, с опухолями со слияниями генов NTRK. Эффективность была установлена на основании частоты общего ответа (ЧОО) и длительности ответа (ДО) в ограниченном числе типов опухолей. Данные могут количественно отличаться в зависимости от типа опухоли, а также в зависимости от сопутствующих геномных альтераций. Учитывая вышеизложенное, препарат следует применять только в том случае, когда удовлетворительные варианты терапии отсутствуют (например, для которых не была установлена клиническая польза или такие варианты терапии были исчерпаны). |
| Контрацепция | Женщины с детородным потенциалом должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 5 недель после приема последней дозы энтректиниба. Пациенты мужского пола с женщинами-партнерами, имеющими детородный потенциал, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения энтректинибом и в течение 3 месяцев после приема последней дозы. |
| Мониторинг исследований |
Перед первым курсом необходимо выполнить исследование на наличие транслокации NTRK или ROS-1, клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, креатинин, общий белок, мочевина, глюкоза, мочевая кислота, калий, кальций), коагулограмму, ЭКГ, проанализировать наличие когнитивных нарушений, у пациентов с наличием сердечно-сосудистой патологией - ЭХО-КГ с оценкой фракции выброса левого желудочка. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом, за исключением ЭХО-КГ (выполняется в дальнейшем только по клиническим показаниям или 1 раз в 3 месяца у пациентов из группы риска) и коагулограммы. |
| Гематологическая токсичность | |
| Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/L | Энтректиниб |
| <1,0 |
Приостановить прием препарата до достижения АЧН ≥1,0 x 10^9/л Возобновление приема препарата возможно в прежней дозе или в редуцированной, по клинической необходимости. |
| Гемоглобин х г/л | Энтректиниб |
| <80 г/л |
Приостановить прием препарата до достижения уровня гемоглобина ≥80 г/л Возобновление приема препарата возможно в прежней дозе или в редуцированной, по клинической необходимости. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2) | Энтректиниб |
| ≥ 30 | Полная доза |
| < 30 | Применение препарата не изучалось на данной категории пациентов |
| Печеночная недостаточность | |
| АЛТ/АСТ >5 х ВГН |
Приостановка терапии до снижения токсичности ≤1 степени. Возобновление приема в той же дозе, если восстановление показателей происходит в течение 4 недель. Отмена терапии, если восстановление показателей не происходит в течение 4 недель. Возобновление терапии в редуцированных дозах при повторном нарушении функции печени >5 х ВГН, если восстановление происходит в течение 4 недель. |
| АЛТ/АСТ >10 х ВГН |
Приостановка терапии до снижения токсичности ≤1 степени Возобновление приема в редуцированной дозе, если восстановление показателей происходит в течение 4 недель. Отмена терапии, если восстановление показателей не происходит в течение 4 недель. Отмена терапии при повторном повышение показателей >10 х ВГН, если ранее восстановление происходило в течение 4 недель. |
| АЛТ/АСТ >3 х ВГН и общий билирубин >2 х ВГН | Отмена терапии энтректинибом навсегда |
| Застойная сердечная недостаточность | |
| Симптоматическая при средней или умеренной активности или напряжении, включая случаи, когда показано вмешательство (2-я или 3-я степень) | Приостановка терапии до снижения токсичности ≤1 степени. Возобновление лечения в редуцированной дозе. |
| Тяжелая с симптомами в состоянии покоя, при минимальной активности, или напряжении или когда показано вмешательство (4-я степень) | Приостановка терапии до снижения токсичности ≤1 степени. Возобновление в редуцированной дозе или отмена терапии по решению врача. |
| Когнитивные нарушения | |
| Непереносимые, но умеренные изменения, мешающие повседневным активностям (непереносимая 2-я степень) | Приостановка терапии до снижения токсичности ≤1 степени. Возобновление приема препарата возможно в прежней дозе или в редуцированной в соответствии с клиническими показаниями. |
| Тяжелые изменения, ограничивающие повседневные активности (3-я степень) | Приостановка терапии до снижения токсичности ≤1 степени. Возобновление в редуцированной дозе. |
| Явление по поводу которого показано срочное вмешательство (4-я степень) | При длительных, тяжелых или непереносимых явлениях – отмена терапии |
| Гиперурикемия | |
| Симптоматическая или 4-й степени |
Приостановка приема препарата до улучшения показателей и уменьшения симптомов. Начать терапию, снижающая уровень мочевой кислоты. Возобновление приема препарата возможно в прежней дозе или в редуцированной дозе. |
| Удлинение интервала QT | |
| QT 481-500 мс | Приостановка терапии до восстановления QT <481. Возобновление приема препарата в прежней дозе. |
| QT >500 мс | Приостановка терапии до восстановления QT <481. Возобновить прием препарата в прежней дозе, если установлены и скорректированы факторы, вызвавшие удлинение QT или возобновить прием препарата в редуцированной дозе, если другие факторы, которые могли вызвать удлинение QT, не были установлены. |
| Двунаправленная желудочковая тахикардия, полиморфная желудочковая тахикардия; признаки/симптомы серьезной аритмии. | Отмена терапии энтректинибом навсегда |
| Любые нежелательные явления | |
| 3-4 Степень |
Приостановка терапии до снижения токсичности ≤1 степени. Возобновление приема в той же или редуцированной дозе, если восстановление происходит в течение 4 недель. Отмена терапии, если восстановление показателей не происходит в течение 4 недель. |
| Энтректиниб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Ингибиторы CYP3A4 и P-gp (например, амиодарон, апрепитант, азоловые противогрибковые средства, ритонавир, лапатиниб, нилотиниб, сорафениб, макролиды, циклоспорин, грейпфрутовый сок и т. д.) | Совместное назначение энтректиниба с сильным или умеренным ингибитором CYP3A повышает концентрацию препарата в плазме крови, что может увеличить частоту или тяжесть побочных реакций. | Следует избегать совместного приема. Если совместное назначение неизбежно, дозу энтректиниба следует уменьшить следующим образом: 1. в сочетании с умеренными ингибиторами CYP3A - доза энтректиниба 200 мг 1 р/сут; 2. в сочетании с сильными ингибиторами CYP3A - доза энтректиниба 100 мг 1 р/сут. Если совместное назначение неизбежно, применение сильных или умеренных ингибиторов CYP3A с энтрэктинибом должно быть ограничено 14 днями, а доза энтрэктиниба должна быть снижена. После прекращения приема сопутствующих сильных или умеренных ингибиторов CYP3A можно возобновить прием энтректиниба в прежней дозе. |
| Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т. д.) | Возможно снижение эффективности энтректиниба из-за увеличения клиренса. | Избегайте комбинирования или наблюдайте за снижением клинического ответа на циклофосфамид. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости и в зависимости от конкретной клинической ситуации. |
| Препараты, удлиняющие интервал QT (например, дигоксин, эритромицин, флуоксетин, пароксетин, оланзапин, ципрофлоксацин, флуконазол, фуросемид и др.) | Увеличивают риск удлинения интервала QT | Следует избегать совместного приема |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Головная боль | Во время терапии энтректинибом одним из очень частых НЯ является головная боль (17.5%). Возможно рассмотреть вопрос о назначении НПВС при интенсивных болях. | |
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Гиперурикемия | Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови следует определять до начала приема энтрэктиниба и периодически во время лечения. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов гиперурикемии. Лечение препаратами, снижающими уровень мочевой кислоты, следует начинать по клиническим показаниям, а при признаках и симптомах гиперурикемии энтрэктиниб следует отменить. Доза энтрэктиниба должна быть изменена в зависимости от степени тяжести гиперурикемии. | |
| Констипация (запор) | Подробнее о ведении констипации у онкологических пациентов в рекомендация ESMO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)31697-7/fulltext | |
| Нарушение вкуса | У некоторых пациентов во время лечения могут появляться симптомы изменения вкуса (отсутствие вкусовых ощущений (агевзия), снижение вкусовой чувствительности (гипогевзия), повышенная чувствительность (гипергевзия) или искажение вкусовых ощущений (дисгевзия)). Подробнее об этом можно прочитать в рекомендациях ESMO по орфанным симптомам https://www.esmoopen.com/article/S2059-7029(20)32739-3/fulltext | |
| Нефротоксичность |
Нефротоксичность энтректиниба может проявляться повышением креатинина (часто) и/или задержкой мочи
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nephrotoxicity |
|
| Периферическая нейропатия |
В типичных клинических ситуациях симметричная сенсорная нейропатия, поражающая пальцы рук и ног, иногда вовлекающая руки и ноги.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication |
|
| Периферические отеки | Отек – это часто возникающая нежелательная реакция энтректиниба. При отеках 1-2 степени можно попробовать использовать консервативные методы, например, подъем ног выше уровня тела или применение компрессионных чулок при отеке нижних конечностей. При отеках легкой степени тяжести можно рассмотреть возможность применения диеты с низким содержанием соли и увеличения физической активности. Рассмотрите возможность дополнительного использования мочегонного средства, например фуросемида. Если ответ на терапию фуросемидом недостаточный, то можно добавить спиронолактон. | |
| Печеночная токсичность |
Тяжелая печеночная недостаточность (АЛТ/АСТ >10 х ВГН) является противопоказанием для продолжения лечения энтректинибом. В случае, если во время лечения наблюдается повышение АЛТ/АСТ >5 х ВГН, следует прервать терапию энтректинибом до снижения токсичности до 0-1 степени и возобновить лечение в прежней дозе или с редукцией дозы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=hepatotoxicity |
|
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Увеличение массы тела | Одним из наиболее частых осложнений энтректиниба является увеличение массы тела. Стоит предупредить об этом пациентов. Это позволит пациентам внести изменения в образ жизни, направленный на профилактику возможного увеличения массы тела. | |
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Анемия | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 | |
| Застойная сердечная недостаточность | В клинических исследования случаи ЗСН отмечались у <5% пациентов. Признаки ЗСН наблюдались у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или без них и разрешались после лечения диуретиками и/или редукции дозы/отмены энтректиниба. У пациентов с симптомами или известными факторами риска ЗСН перед началом лечения энтректинибом следует оценить ФВЛЖ. Пациенты, получающие энтректиниб, должны находиться под тщательным наблюдением, а пациенты с клиническими признаками и симптомами ЗСН должны проходить обследование и лечение в соответствии с клинической ситуацией. В зависимости от тяжести ЗСН терапия энтректинибом должна быть изменена. | |
| Когнитивные нарушения |
В ходе клинических исследований энтрэктиниба сообщалось о когнитивных расстройствах. Более частые случаи наблюдались у пациентов старше 65 лет. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет признаков когнитивных изменений. В зависимости от выраженности когнитивных расстройств доза энтрэктиниба должна быть редуцирована. Пациентов следует проинформировать о возможности возникновения когнитивных нарушений на фоне лечения энтректинибом. Пациенты должны быть проинструктированы не управлять транспортными средствами и не работать с механизмами до момента исчезновения симптомов в случае, если у них возникают когнитивные нарушения. |
|
| Нарушения зрения |
Сообщалось о нарушениях зрения у пациентов, получающих энтректиниб (например, затуманивание зрения, светобоязнь, диплопия, ухудшение зрения, катаракта, помутнение стекловидного тела). У пациентов, которые предъявляют жалобы на нарушение зрения, включая изменения, мешающие повседневной жизни, временно прервите терапию энтректинибом и проведите офтальмологическое обследование в соответствии с клинической ситуацией; может потребоваться снижение дозы. |
|
| Переломы |
У пациентов, получавших энтректиниб, сообщалось о повышенном риске развития переломов, в основном нижних конечностей (бедра, бедренной или большеберцовой кости). Чаще всего переломы регистрировались у детей (21.9%). Однако у взрослых пациентов также может повышаться риск развития переломов нижних конечностей во время терапии энтректинибом. При подозрении на перелом необходимо оперативно обследовать пациентов с признаками или симптомами переломов (например, болью, изменением подвижности, деформацией). |
|
| Удлинение интервала QT |
Следует избегать применения энтректиниба у пациентов с исходным интервалом QTc более 450 мс, у пациентов с врожденным синдромом удлиненного QTc, а также у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые удлиняют интервал QTc. Следует избегать приема энтректиниба пациентами с электролитными нарушениями или тяжелыми заболеваниями сердца. Если потенциальная польза от применения энтректиниба у пациента с любым из этих состояний перевешивает потенциальный риск, следует провести дополнительный мониторинг и проконсультироваться с кардиологом. Рекомендуется оценка ЭКГ и электролитов на исходном уровне и через 1 месяц лечения энтректинибом. Также рекомендуется периодический мониторинг ЭКГ и электролитов по клиническим показаниям на протяжении всего курса лечения энтректинибом. Подробнее о кардиоваскулярных осложнениях в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Саникович Варвара Дмитриевна | научный сотрудник, врач-онколог | ПМГМУ имени И.М. Сеченова, Клиника Фомина |
| Андросова Александра Валерьевна | к. м. н., врач – онколог, химиотерапевт | СПБ ГБУЗ "Городской клинический онкологический диспансер", г. Санкт-Петербург |
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |