Гефитиниб

Показания:
  • Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких с мутациями рецептора эпидермального фактора роста EGFR в 19 и 21 экзоне в первой или последующих линиях терапии, если ранее не использовались ингибиторы тирозинкиназы, до прогрессирования или непереносимой токсичности
ЖНВЛП:
Да
Коды КСГ:
sh0046: Гефитиниб 250 мг ежедневно, цикл 30 дней
Эметогенность:
Минимальная
Интервал:
Ежедневно
Условия начала терапии:
  • Наличие активирующей мутации EGFR с делецией экзона 19 и заменой L858R в экзоне 21
  • PS ECOG 0-2 (гефитиниб может быть назначен ослабленным пациентам с PS ECOG 3-4)
  • Нейтрофилы ≥1.0 x 10^9 /л, тромбоциты ≥ 100 x 10^9 /л
  • АСТ/АЛТ <5 х ВГН, билирубин <3 х ВГН
Противопоказания:
Гефитиниб:
  • Беременность и период грудного вскармливания
  • Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность при применении не изучались)
  • Повышенная чувствительность к гефитинибу или другим компонентам препарата
Примечания:
  • Следует с осторожностью назначать гефитиниб при идиопатическом фиброзе легких, интерстициальной пневмонии, пневмокониозе, постлучевой пневмонии, лекарственной пневмонии
День 1-30
Препараты Доза, способ введения Время введения
Гефитиниб 3 1 2 250 мг (перорально) Один раз в день независимо от приема пищи в одно и тоже время, каждый день, хорошо запивая водой
1 При пропуске приема необходимо принять лекарство как можно быстрее, если до следующего приема осталось не менее 12 часов. При пропуске приема или рвоте следующий прием следует провести в стандартной дозе.
2 Таблетка также может быть диспергирована в 100 мл питьевой (негазированной) воды. Другие жидкости использовать нельзя. Для правильного растворения необходимо опустить таблетку в воду, не разминая, помешивать до полного растворения (приблизительно 15 мин) и тут же выпить полученную суспензию. Налить еще половину стакана воды, ополаскивая стенки, и выпить полученную суспензию. Суспензию препарата гефитиниба можно также назначать через назогастральный зонд.
3 Гефитиниб принимается за 12 часов до или через 12 часов после приема ингибитора протонной помпы. Гефитиниб принимается за 6 часов до или через 6 часов после приема антагониста Н2-рецепторов или антацида.
Эметогенность минимальная (рвота <10% больных) Рутинное применение противорвотных средств не показано в виду низкой эметогенности гефитиниба. При появлении тошноты/рвоты рассмотреть возможность применение противорвотных препаратов: ондансетрон 8 мг в/м либо 8-16 мг внутрь или метоклопрамид 10 мг внутрь (максимальная суточная доза составляет 30 мг).
Акнеподобная сыпь Гефитиниб приводит к угревой сыпи (у 47% пациентов) с пиком возникновения в первые 2–4 недели.

Пациенту необходимы рекомендации по уходу за кожей (увлажняющие средства, солнцезащитный крем). По показаниям: доксициклин 100 мг х 2р/сут до 6 недель и 1% крем гидрокортизона на пораженные участки кожи. Следует помнить о риске инфекционных осложнений при кожной токсичности.
У пациентов с плохо купирующейся кожной токсичностью на фоне лечения возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней), с последующим возобновлением лечения в прежней дозе.
Печеночная токсичность Повышение АЛТ/АСТ наблюдались у 8-11% пациентов, получавших гефитиниб (3-4 степени у 3-5%), а повышение общего билирубина наблюдалось у 2,7% пациентов (3-4 степени у 0,7%).
Необходим контроль АЛТ/АСТ и общего билирубина у пациентов во время лечения гефитинибом и приостановка/отмена терапии Гефитинибом при наличии показаний.
Диарея Диарея, как правило, возникает в течение первых 2-3 недель терапии гефитинибом у 29% пациентов (3-4 степени у 3%). Терапия, обычно, сопровождается назначением противодиарейных средств (например, лоперамид по 4 мг х 1 раз в сутки + 2 мг после каждого эпизода диареи, максимальная суточная доза 16 мг/сут).
У пациентов с плохо купирующейся диарей на фоне лечения возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней), с последующим возобновлением лечения.
Легочная токсичность Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) наблюдалась у 1,3% - 2,6% пациентов, включая 0,7% 3 степени и выше. Следует внимательно оценивать всех пациентов с острым развитием и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (одышка, кашель, повышение температуры тела). Чтобы исключить/подтвердить ИБЛ необходимо выполнить пациенту КТ ОГП и спирометрию, приостановить прием гефитиниба во время обследования и прекратить прием гефитиниба у пациентов с подтвержденным ИБЛ.
Кератит Кератит возникает у 0,1% пациентов. При таких симптомах, как острое воспаление глаз, слезотечение, чувствительность к свету, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, следует немедленно обратиться к офтальмологу. Лечение следует прервать или прекратить, если подтвержден диагноз язвенного кератита. Гефитиниб следует применять с осторожностью при наличии в анамнезе кератита, язвенного кератита или тяжелой степени сухости глаз.
Мониторинг исследований  Перед началом терапии рекомендуется выполнить общий анализ мочи, клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, в т.ч. альбумин, МНО.

Далее в процессе лечения продолжить мониторинг следующих показателей (1 раз в 4 недели, если у пациента выявлялись признаки токсичности, или 1 раз в 8 недель, если токсичности не было или она регрессировала):
1. Контролировать клинический анализ крови;
2. Контролировать общий анализ мочи (контроль протеинурии);
3. Контролировать биохимический анализ крови (креатинин, АЛТ, АСТ и общий билирубин, МНО, альбумин).
Почечная недостаточность
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Гефитиниб
≥20 Полная доза
<20 (без заместительной почечной терапии) Существуют ограниченные данные. Следует применять с осторожностью Согласно инструкции коррекция дозы гефитиниба в зависимости от функции почек не требуется. Однако существуют ограниченные данные по применению гефитиниба при тяжелой почечной недостаточности, в связи с чем следует применять гефитиниб с осторожностью.
Печеночная токсичность
Нарушение печеночной функции класса А по шкале Чайлд-Пью Полная доза
Нарушение печеночной функции класса В и С по шкале Чайлд-Пью, не связанной с метастатическим поражением печени Редукция дозы гефитиниба на 50%
Нарушение печеночной функции, обусловленные метастатическим поражением печени Коррекция дозы препарата не требуется
Диарея
Степень 1 и 2 Начать симптоматическое лечение диареи. Модификация дозы препарата не требуется. Если диарея 2 степени не разрешена до 1 степени за 48 часов, приостановить прием препарата, при разрешении диареи до 1 степени и ниже продолжить прием гефитиниба в прежней дозировке.
Степень 2 (более 48 часов) и 3 Лечение диареи. Приостановить терапию гефитинибом на срок до 14 дней. Возобновить прием гефитиниба в прежней дозе по мере снижения токсичности диареи до степени 1 или ниже. При повторном эпизоде диарее 2 степени (более 48 часов), 3-4 степеней, а также если диарея не разрешается до 1 степени в течение 14 дней прекратить лечение гефитинибом.
Степень 2-3 (более 14 дней) и степень 4 Отмена терапии
Акнеподобная сыпь
Степень 1 и 2 Начать симптоматическую терапию. Модификация дозы гефитиниба не требуется, продолжать прием препарата в прежней дозировке.
Степень 3 и 4 Лечение сыпи. Приостановить терапию гефитинибом на срок до 14 дней. Возобновить прием гефитиниба в прежней дозе при снижении токсичности акнеподобной сыпи до степени 1 или ниже. При повторном эпизоде акнеподобной сыпи 3-4 степени, отсутствии разрешения сыпи в течение 14 и более дней - решение вопроса о прекращении терапии гефитинибом.
Другие осложнения гефитиниба
Синдром Стивенса-Джонсона (токсический эпидермальный некролиз), буллезная эритема многоформная, персистирующий язвенный кератит, подтвержденная ИБЛ, язвенный кератит Отмена гефитиниба при любом из данных возникших осложнений
Степень 3 и 4 Приостановить терапию гефитинибом на срок до 14 дней. Возобновить прием гефитиниба в прежней дозе при снижении токсичности осложнения до степени 1 или ниже. При повторном эпизоде осложнения 3-4 степени решение вопроса о прекращении терапии гефитинибом.
Приведенный ниже список лекарственных взаимодействий не является полным. Более полный перечень и подробную информацию о конкретных лекарственных взаимодействиях можно проверить на сайте www.drugs.com
Гефитиниб
Взаимодействие Клиническое ведение
Ингибиторы CYP3A4 (например, апрепитанты, азольные противогрибковые препараты, препараты для лечения ВИЧ (индинавир, ритонавир), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин), ципрофлоксацин, грейпфрутовый сок, антиаритмики IV класса (блокаторы кальциевых каналов дилтиазем, верапамил) Одновременное применение препарата гефитиниб с сильным или умеренным ингибитором CYP3A увеличивает концентрацию гефитиниба в плазме, что может увеличить риск побочных реакций Избегайте одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP3A4. Если одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP3A4 избежать невозможно, внимательно следите за токсичностью гефитиниба.
Лекарственные средства, метаболизируемые CYP2D6 (например, бета-блокаторы, декстрометорфан и т. д.) Возможно усиление эффекта/токсичности этих препаратов из-за ингибирования CYP2D6 гефитинибом, что приводит к снижению клиренса. Избегайте сочетания или следите за токсичностью гефитиниба.
Сильные индукторы CYP3A4 (например, препараты для лечения ВИЧ (эфавиренз, невирапин), карбамазепин, фенитоин, барбитураты (фенобарбитон), рифампицин, зверобой, дексаметазон, пиоглитазон и т.д.) Одновременное применение гефитиниба с сильным индуктором CYP3A снижает концентрацию гефитиниба в плазме, что может снизить его противоопухолевую активность. Избегайте комбинации с сильным индуктором CYP3A4 или рассмотрите возможность увеличения дозы гефитиниба (при тщательном мониторинге) до 500 мг в день. Дозу гефитиниба следует снизить до 250 мг в день через 7 дней после прекращения приема сильного индуктора CYP3A4.
Средства, снижающие кислотность желудка (блокаторы H2 (фамотидин, ранитидин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, пантопразол, рабепразол и т. д.) и антациды) Снижение эффективности гефитиниба из-за снижения всасывания при подавлении секреции желудочного сока (для всасывания гефитинибу необходима кислая среда). По возможности избегайте одновременного применения Гефитиниба с ингибиторами протонной помпы. Если требуется лечение ингибитором протонной помпы, принимать гефитиниб через 12 часов после последней дозы или за 12 часов до следующей дозы ингибитора протонной помпы. Принимать гефитиниб через 6 часов после или за 6 часов до антагониста H2-рецепторов или антацида
Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней)
Тошнота и рвота Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting
Ранние (от нескольких дней до нескольких недель)
Акнеподобная сыпь Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Гепатотоксичность Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=hepatotoxicity
Мукозиты и диарея Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis
Слабость Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541
Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев)
Кератит Пациенты с признаками и симптомами, указывающими на кератит, такими как острое или ухудшающееся: воспаление глаз, слезотечение, светочувствительность, помутнение зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, должны быть немедленно направлены к офтальмологу. Если диагноз язвенного кератита подтверждается, лечение гефитинибом следует прервать, а если симптомы не исчезают или если симптомы повторяются при повторном введении гефитиниба, лечение следует прекратить навсегда.
Легочная токсичность Легочная токсичность может проявляться дыхательной недостаточностью в виде повреждения легочной паренхимы и развитием интерстициальной болезни легких. При появлении признаков ИБЛ следует немедленно направить пациента на КТ ОГП и спирографию. При подтверждении диагноза терапию гефитинибом отменить.
Ф.И.О. Должность Место работы
Большакова Елена Алексеевна врач-онколог Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва
Служев Максим Иванович врач-онколог ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России, г. Санкт-Петербург
Чиж Григорий Алексеевич врач - онколог, ассистент кафедры онкологии, детской онкологии и лучевой терапии ФГБУЗ СПБ КБ РАН, ФГБОУ ВО СПБГПМУ МЗ РФ, г. Санкт-Петербург
Федянин Михаил Юрьевич д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва
Версия протокола
1.0.0.0
Дата протокола
21.12.2024