| День 1 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Ондансетрон | 8 мг (перорально или в/в), при внутривенном введении развести в 50 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30-60 минут до химиотерапии |
| Трастузумаб эмтанзин 2 4 1 3 | 3.6 мг/кг (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 90 минут первую дозу, при отсутствии инфузионных реакции последующие инфузии можно вводить 30 минут |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
| Инфузионные реакции | С трастузумабом эмтанзином связан высокий риск инфузионных реакций. В ходе лечения, в особенности во время первой инфузии, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития инфузионных реакций. Инфузионные реакции могут проявляться одним или несколькими симптомами: «приливами», ознобом, повышением температуры тела, одышкой, артериальной гипотензией, хрипами, бронхоспазмом и тахикардией. При развитии клинически значимой реакции на инфузию трастузумаб эмтанзин следует прервать до полного разрешения симптомов. При возобновлении введения препарата следует внимательно наблюдать за пациентом во время инфузии и в течение 90 минут после. Решение о возобновлении терапии у пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует принимать с учетом клинической оценки степени тяжести наблюдавшейся реакции. При возникновении инфузионной реакции, угрожающей жизни, лечение трастузумабом эмтанзином следует полностью отменить. |
| Эметогенность минимальная (рвота <10% больных) | Рутинное применение противорвотных средств не показано в виду низкой эметогенности трастузумаба эмтанзина. При появлении тошноты/рвоты рассмотреть возможность применение противорвотных препаратов. |
| Кардиотоксичность |
Пациенты, получающие анти-HER-2 терапию, подвержены повышенному риску кардиотоксичности, например, бессимптомному снижению фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и застойной сердечной недостаточности (ЗСН). У пациентов с ФВ ЛЖ менее 55% и/или симптомной сердечной недостаточностью следует избегать анти-HER-2 терапии. Одновременная терапия антрациклинами и анти-HER-2 терапии не рекомендуется. Во время лечения трастузумабом необходимо проводить ежемесячный мониторинг ЭКГ и раз в 3 месяца ЭХО-КГ. |
| Печеночная токсичность |
Наблюдавшиеся на фоне применения трастузумаба эмтанзина повышение активности аминотрансфераз 1–4-й степени тяжести и эффект накопления аминотрансфераз в сыворотке крови в большинстве случаев были обратимыми. Активность аминотрансфераз максимально возрастала на 8-й день после инфузии и как правило восстанавливалась до 1-й степени тяжести или до нормы к моменту следующей инфузии. Данный показатель в большинстве случаев восстанавливался до 1-й степени тяжести или до нормы в течение 30 дней после прекращения терапии. Повышение активности печеночных аминотрансфераз наблюдалось у 28% пациентов, получавших терапию трастузумабом эмтанзином. Повышение активности ACT и АЛТ 3-й и 4-й степени тяжести наблюдалось у 4,1 и 2,8% пациентов соответственно и как правило происходило в начале терапии (на 1–6-м цикле). В процессе лечение требуется регулярный (перед каждым новым циклом и более часто по показаниям) мониторинг АЛТ и АСТ. В некоторых случаях может потребоваться редукция дозы препарата, временное прерывание лечения или полная отмена терапии. |
| Тромбоцитопения |
Частота случаев тромбоцитопении при терапии трастузумабом эмтанзином составляет 31,4%. В связи с чем контроль клинического анализа крови требуется всем пациентам перед каждым новым курсом терапии, в случаях с возникшей тромбоцитопенией дополнительно требуется еженедельный мониторинг клинического анализа крови. Большая часть случаев тромбоцитопении на терапии трастузумабом эмтанзином является 1-й или 2-й степени тяжести (число тромбоцитов ≥50000/мм3), при этом наиболее низкое содержание тромбоцитов наблюдается на 8-й день после введения. В последующие дни данный показатель в большинстве случаев увеличивается и достигает нормы или 1-й степени тяжести (≥75000/мм3) к моменту следующего введения. Частота случаев тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести (<50000/мм3) на фоне терапии трастузумабом эмтанзином составляет 11,3%. |
| Мониторинг исследований |
Перед первым курсом необходимо выполнить: клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, калий, натрий, рассчитать СКФ, ЭКГ в 12-отведениях и ЭХО-КГ с оценкой ФВ ЛЖ. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом, исключая ЭХО-КГ. ЭХО-КГ выполняется 1 раз в 3 месяца. У больных с высоким/очень высоким риском развития дисфункции сердца, связанной с противоопухолевым лечением необходимо до начало лечения также выполнить сердечные биомаркеры: тропонин I или Т (предпочтительно высокочувствительный), натрийуретические пептиды (BNP, NT-proBNP). |
| Гематологическая токсичность | |
| Тромбоциты x 10^9/л | |
| 25 до <75 |
Приостановить лечение до достижения тромбоцитов ≥ 75. Если у пациента случился первый эпизод тромбоцитопении, то лечение возобновляется без редукции доз. При повторном эпизоде - редукция дозы трастузумаба эмтанзина до 3 мг/кг (первое снижение дозы) или 2.4 мг/кг (второе снижение) |
| <25 | Приостановить лечение до достижения тромбоцитов ≥ 75 и редуцируйте дозу трастузумаба эмтанзина для последующих курсов на одну ступень: до 3 мг/кг или до 2.4 мг/кг, если ранее доза была уже редуцирована. |
| Любая другая гематологическая токсичность, кроме тромбоцитопении (нейтропения, анемия) | |
| 3-4 степень | Приостановить лечение трастузумабом эмтанзином до снижения токсичности ≤1 степени. Требуется еженедельный мониторинг клинического анализа крови до выздоровления. Редукция доз для последующих введений не требуется. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Трастузумаб эмтанзин |
| ≥ 30 | Редукция дозы не требуется |
| <30 | Отсутствуют данные о безопасном применении при тяжелой почечной недостаточности |
| Гемодиализ | У пациентов, находящихся на гемодиализе, редукция дозы не требуется |
| Печеночная недостаточность | |
| АСТ/АЛТ >2.5-5 х ВГН | Приостановить лечение трастузумабом эмтанзином до снижения степени токсичности ≤1 степени. Начать гепатопротекторную терапию. При нормализации показателей печени возобновить лечение без редукции доз |
| АЛТ/АСТ >5-20 х ВГН | Приостановить лечение трастузумабом эмтанзином до снижения степени токсичности ≤2 степени. Начать гепатопротекторную терапию. При нормализации показателей печени возобновить лечение с редукцией дозы на 1 ступень (до 3.0 мг/кг; при рецидиве до 2.4 мг/кг). |
| АЛТ/АСТ >20 х ВГН или общий билирубин >10 х ВГН | Прекратить лечение трастузумабом эмтанзином |
| Общий билирубин >1.5-3 х ВГН | Приостановить лечение трастузумабом эмтанзином до снижения степени токсичности ≤1 степени. Начать гепатопротекторную терапию. При нормализации показателей печени возобновить лечение без редукции доз |
| Общий билирубин >3-10 х ВГН | Приостановить лечение трастузумабом эмтанзином до снижения степени токсичности ≤1 степени. Начать гепатопротекторную терапию. При нормализации показателей печени возобновить лечение с редукцией дозы на 1 ступень (до 3.0 мг/кг; при рецидиве до 2.4 мг/кг). |
| АЛТ/АСТ >3 х ВГН и общий билирубин >2 х ВГН или развитие узловой регенеративной гиперплазии | Отмена терапии |
| Кардиотоксичность | |
| Симптоматическая застойная сердечная недостаточность | Отмена терапии. Консультация кардиолога по cito. Решение о возобновлении противоопухолевой терапии должно приниматься мультидисциплинарной командой. |
| ФВЛЖ <44% | Прервать терапию трастузумабом эмтанзином. Направить на консультацию к кардиологу. Провести повторную оценку ФВЛЖ через 3 недели. При повторном определении ФВЛЖ <44% полностью прекратить терапию. |
| ФВЛЖ 45%-49%, снижение ≥10% по сравнению с исходным значением | Прервать терапию трастузумабом эмтанзином. Направить на консультацию к кардиологу. Провести повторную оценку ФВЛЖ через 3 недели, если ФВЛЖ не восстановилась до значений в пределах 10% по сравнению с исходным значением, следует полностью прекратить терапию трастузумабом эмтанзином. |
| ФВЛЖ 45%-49%, снижение <10% по сравнению с исходным значением | Продолжить терапию трастузумабом эмтанзином. Повторная оценка ФВЛЖ через 3 недели. |
| ФВЛЖ >50% | Лечение продолжается без редукции доз |
| Инфузионные реакции | |
| Угрожающая жизни реакция, связанная с инфузией/гиперчувствительность (аллергическая реакция) | Прекратить инфузию, прекратить терапию трастузумабом эмтанзином навсегда. Начать симптоматическую терапию с кислородной поддержкой, β-агонистами, антигистаминными, жаропонижающими препаратами или ГКС. Все препараты назначаются по показаниям, в зависимости от клинической ситуации. |
| Связанная с инфузией клинически значимая гипотензия | Прекратить инфузию. Начать поддерживающую терапию кислородом, β-агонистами, антигистаминными, жаропонижающими препаратами или ГКС, в зависимости от клинической ситуации. Наблюдайте за пациентом до полного исчезновения симптомов. Повторная инфузия трастузумабом эмтанзином может быть проведена на усмотрение лечащего врача. В случае истинной реакции гиперчувствительности (при которой тяжесть реакции увеличивается с последующими инфузиями) лечение трастузумабом эмтанзином должно быть окончательно прекращено. |
| Симптомы, связанные с инфузией (например, озноб, лихорадка) |
Уменьшите скорость инфузии на 50% или прервите инфузию если пациент испытывают любые другие симптомы, связанные с инфузией (например, озноб, лихорадка). Когда симптомы полностью исчезнут, инфузию можно возобновить ≤ 50% от прежней скорости и увеличивать с шагом 50% каждые 30 минут по мере переносимости. Инфузии могут быть возобновлены в полном объеме на следующем цикле с соответствующим контролем за пациентом во время инфузии и в течение 90 минут после ее завершения. Премедикация кортикостероидами, антигистаминными и жаропонижающими средствами может быть использована перед последующими инфузиями на усмотрение лечащего врача. |
| Периферическая нейропатия | |
| 3-4 степень | Прекратите прием трастузумаба эмтанзина до снижения токсичности 0-2 степени. Если токсичность не разрешится до степени ≤2 в течение 42 дней после последней введенной дозы трастузумаба эмтанзина, то лечение следует полностью прекратить. |
| Пневмонит | |
| 1-2 степень |
При симптоматическом пневмоните (2 степени), связанном с лучевой терапией, следует прекратить трастузумаб эмтанзин в случае если он не поддается лечению ГКС. Связь с лучевой терапией должна определяться на основе времени и локализации рентгенологической картины по отношению к лучевой терапии. После постановки диагноза лекарственного пневмонита лечение трастузумабом эмтанзином должно быть окончательно прекращено. |
| 3-4 степень | Отмена терапии трастузумабом эмтанзином навсегда |
| Трастузумаб эмтанзин | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| НПВС (ибупрофен, аспирин) | Увеличение риска кровотечений | Следует с осторожностью назначать пациентам ибупрофен или аспирин, в связи с возможным влиянием на увеличение риска кровотечений, особенно у пациентов с развившейся, на фоне терапии трастузумабом эмтанзином, тромбоцитопении. |
| Пероральные антикоагулянты (апиксабан, ривораксабан) | Увеличение риска развития кровотечений | Применение трастузумаба эмтанзина вместе с апиксабаном или ривораксабаном может увеличить риск кровотечения, включая тяжелое и иногда смертельное кровотечение. У пациентов с развившейся тромбоцитопенией, стоит отменить ПОАК, если они были назначены ранее для профилактики ВТЭО по поводу онкологического заболевания. Если ПОАК были назначены смежными специалистами, стоит проконсультироваться о возможности отмены терапии или перевода пациента на низкомолекулярные гепарины. |
| Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) | Увеличение токсичности трастузумаба эмтанзина | Следует рассмотреть альтернативное ЛС, ингибирующее влияние которого на изофермент CYP3A4 минимально или отсутствует. Если применение сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 необходимо, следует рассмотреть возможность отложить терапию трастузумабом эмтанзином до выведения ингибитора изофермента CYP3A4 из кровотока (приблизительно 3 T1/2 ЛС — ингибитора изофермента CYP3A4). Если терапию трастузумабом эмтанзином нельзя отложить, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития побочных реакций при одновременном применении с сильным ингибитором изофермента CYP3A4. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Инфузионные реакции |
Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Экстравазация |
Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs |
|
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Артралгия и миалгия | Генерализованная боль в суставах и/или скованность и/или мышечные боли, часто усиливающиеся после пробуждения или после длительных периодов бездействия. Состояние может улучшаться при движении, а может быть легким или тяжелым, прерывистым или постоянным и сопровождаться воспалением. Возможно рассмотреть вопрос о назначении НПВС при интенсивных болях. При резистентности к НПВС возможно рассмотрение вопроса о назначении прегабалина. | |
| Гепатотоксичность | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=hepatotoxicity | |
| Кровотечения | В клинических исследованиях трастузумаба эмтанзина отмечались случаи кровотечения/кровоизлияния, в т.ч. в ЦНС, органах дыхания и ЖКТ. Некоторые из этих случаев привели к смертельному исходу. В рандомизированном исследовании общая частота случаев кровотечения составила 32,2%, а частота случаев кровотечения ≥3-й степени тяжести — 1,8. Среди пациентов, у которых возникали кровотечения, также были те, кто получал антикоагулянтную терапию, антиагрегантную терапию или имели тромбоцитопению. Следует соблюдать осторожность при использовании подобных ЛС и предусмотреть дополнительный контроль при необходимости их сопутствующего применения. | |
| Нейтропения |
Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia |
|
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Тромбоцитопения |
Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf |
|
| Эмбриофетотоксичность |
Трастузумаб эмтанзин может нанести вред плоду при применении у беременных женщин. В пострегистрационных наблюдениях у пациенток, получавших трастузумаб (часть комплекса трастузумаб эмтанзин), наблюдались случаи маловодия, в т.ч. с последовательными проявлениями легочной гипоплазии, скелетных аномалий и неонатальной смерти. Возможность эмбриофетотоксического действия DM1, цитотоксического компонента трастузумаба эмтанзина, обусловлена его механизмом действия. Необходимо исключить беременность у женщин репродуктивного возраста перед применением трастузумаба эмтанзина. Необходимо предупреждать беременных женщин и женщин репродуктивного возраста о том, что экспозиция трастузумаба эмтанзина при беременности или в пределах 7 мес до зачатия может нанести вред плоду. Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 7 мес после последней дозы трастузумаба эмтанзина. |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Анемия | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 | |
| Пневмонит | На терапии трастузумабом эмтанзином регистрировались случаи пневмонитов. При подозрении на пневмонит следует немедленно направить пациента на КТ органов грудной полости. При подтверждении диагноза лечение следует отменить. | |
| Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет) | ||
| Кардиотоксичность |
Кардиотоксичность является наиболее частым осложнением при применении анти-HER-2 терапии (например, трастузумаб, трастузумаб эмтанзин, пертузумаб). Механически отличаясь от индуцированной антрациклинами кардиотоксичности, она обычно проявляется в виде бессимптомного снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и реже в виде застойной сердечной недостаточности (ЗСН).
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |
| Стенина Марина Борисовна | д. м. н., профессор, врач-онколог, химиотерапевт | НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина, г. Москва |