Nal‑IRI/5‑FU/LV

Показания:
  • Метастатический или местнораспространённый рак поджелудочной железы во II линии терапии, если ранее использовался гемцитабин, до прогрессирования или непереносимой токсичности
неЖНВЛП:
Иринотекан пегилированный липосомальный
Коды КСГ:
sh9003: прочие схемы лекарственной терапии при злокачественных новообразованиях (кроме лимфоидной и кроветворной тканей)
Эметогенность:
Умеренная (рвота у 30–90% больных)
Риск фебрильной нейтропении:
Риск развития ФН 10-20%
Интервал:
14 дней
Условия начала терапии:
  • PS ECOG 0-1
  • Нейтрофилы ≥1.5 x 10^9 /л, тромбоциты ≥ 100 x 10^9 /л
  • При гипоальбуминемии рекомендуется коррекция уровня альбумина, если это возможно, до или параллельно с противоопухолевой терапией ввиду значимой частоты гипоальбуминемии
  • СКФ >30; нормальная функция печени или печеночная недостаточность легкой степени тяжести (общий билирубин <1.5×ВГН)
Противопоказания:
Иринотекан пегилированный липосомальный:
  • Билирубин >2хВГН
  • Кормление грудью, беременность
  • Общее состояние пациента, соответствующее PS ECOG >2
  • Повышенная чувствительность к иринотекану и/или другому компоненту, входящему в состав препарата
  • Хронические воспалительные заболевания кишечника, нарушения кишечной проходимости
Кальция фолинат:
  • Мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом цианокобаламина (витамина В12)
  • Повышенная чувствительность к кальцию фолинату и/или другому компоненту, входящему в состав препарата
Оксалиплатин:
  • Кормление грудью, беременность
  • Миелосупрессия перед началом первого цикла терапии (АЧН< 1,5 x 10^9/л и/или тромбоциты <100 х 10^9/л)
  • Периферическая полинейропатия с функциональными нарушениями до первого цикла терапии
  • Повышенная чувствительность к оксалиплатину и/или другому компоненту, входящему в состав препарата
  • Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин)
Фторурацил:
  • Доказанный полный дефицит фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД, DPYD)
  • Кормление грудью
  • Повышенная чувствительность к фторурацилу и/или другому компоненту, входящему в состав препарата
Примечания:
  • Любая поддерживающая терапия, время инфузии, разбавители, объемы и пути введения, указаны как стандартные варианты.
  • Возможно уменьшение дозы фолиевой кислоты (кальция фолината) до фиксированной дозы 50 мг в 1 день, или же, например, при дефектуре, препарат может быть исключен из схемы лечения, без значимого влияния на эффективность и переносимость.
День 1
Препараты Доза, способ введения Время введения
Дексаметазон 1 12 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Ондансетрон 1 16 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Иринотекан пегилированный липосомальный 5 2 4 70 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл натрия хлорида 0,9% или 5% растворе декстрозы Вводить в течение 90 минут
Кальция фолинат 3 400 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 30 минут
Фторурацил 7 4 2400 мг/м2 (в/в инфузия), развести в растворе натрия хлорида 0,9% Вводить через помпу (либо инфузомат): 46 часов
День 2-3
Препараты Доза, способ введения Время введения
Дексаметазон 8 мг (перорально или внутримышечно) Принимать 1 раз в день после еды (утром) во 2 и 3 дни
1 На усмотрение врача можно рассмотреть добавление NK-1 ингибитора и/или оланзапина
2 NB! Иринотекан, в том числе и липосомальный, может вызвать опасную для жизни диарею и холинергические симптомы (подробнее смотрите в разделе наиболее частые нежелательные явления - мукозиты и диарея). В случае развития холинергического синдрома, при отсутствии противопоказаний необходимо введение атропина 0,25-1 мл п/к (в регистрационном исследовании атропин использовали у 26% пациентов при развитии ранней диареи при применении липосомального иринотекана). Также в последующем перед назначением иринотекана следует включать атропин в схему премедикации (подробнее в разделе «Клиничесая информация»). Если у пациентов не развивается холинергический синдром - введение атропина с профилактической целью не рекомендуется.
3 Кальция фолинат должен вводиться до фторурацила (подробнее в разделе лекарственные взаимодействия), в качестве растворителя может быть использован 250 мл 5% раствор глюкозы, в этом случае препарат может быть назначен в виде одновременной инфузии с оксалиплатином.
4 До начала лечения возможно рассмотреть определение полиморфизмов гена DPYD, ассоциированных с токсичностью фторпиримидинов. При назначении липосомального иринотекана, возможно рассмотреть определение полиморфизмов гена UGT1A1. Для пациентов с гомозиготным генотипом UGT1A1*28 и общим отягощённым соматическим статусом первый курс терапии липосомальным иринотеканом должен начинаться со сниженной дозы 50 мг/м2. При отсутствии токсических проявлений, связанных с лекарственными препаратами, во время первого курса терапии, допустимо повышение дозы липосомального иринотекана до 70 мг/м2 в последующих курсах терапии при хорошей индивидуальной переносимости препарата.
5 Препарат пегилированный липосомальный иринотекан 4,3 мг/мл, концентрат для приготовления дисперсии для инфузий необходимо разбавить перед применением используя иглу размером не более 21G. Препарат разбавляют 5% раствором глюкозы для инъекций или раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций для получения соответствующей дозы дисперсии, с разведением до окончательного объема раствора 500 мл. Перемешивают полученный раствор, осторожно переворачивая. Разбавленный раствор – прозрачный, светло белого цвета, немного опалесцирующий, не содержит видимых частиц. Препарат пегилированный липосомальный иринотекан следует вводить перед лейковорином, после чего вводят 5-фторурацил. Препарат нельзя вводить в виде болюсной инъекции или неразбавленной дисперсии.
6 Время введения кальция фолината соответствует оригинальному протоколу NAPOLI-1
7 При наличии исходной дисфункции печени доза фторурацила может быть редуцирована на 25-50%
Венозный доступ Для проведения этого лечения требуется устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO
https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access

Следует проявлять осторожность во избежание экстравазации при введение пегилированного липосомального иринотекана через внутривенный катетер, следить за местом инфузии на предмет признаков воспаления. В случае экстравазации рекомендуется промыть пораженное место раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций и/или стерильной водой, после приложить лед.
Описание препарата Пегилированный липосомальный иринотекан – это липосомальная форма иринотекана с другими фармакокинетическими свойствами по сравнению с нелипосомальной формой иринотекана. Концентрация и дозировка отличаются от концентрации и дозировки нелипосомальной формы иринотекана. Препарат не эквивалентен нелипосомальной форме иринотекана и не должен им замещаться. Действующим веществом препарата пегилированный липосомальный иринотекан является иринотекан (ингибитор топоизомеразы I), инкапсулированный в липидные двуслойные везикулы или липосомы.
Иринотекан является производным камптотецина. Камптотецины действуют как специфические ингибиторы фермента ДНК-топоизомеразы I. Иринотекан и его активный метаболит SN-38 обратимо связываются с комплексом топоизомераза I-ДНК и вызывают одноцепочечные повреждения ДНК, которые блокируют вилку репликации ДНК и отвечают за цитотоксичность. Иринотекан метаболизируется под действием карбоксилэстеразы до активного метаболита SN-38. Метаболит SN-38 примерно в 1000 раз активнее иринотекана в качестве ингибитора топоизомеразы I, полученной из опухолевых клеточных линий человека и грызунов.
Эметогенность умеренная (рвота у 30-90% больных и более) Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с умеренноэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после химиотерапии. В настоящее время наиболее предпочтительной антиэметической комбинацией для начальной профилактики тошноты и рвоты у пациентов, получающих умеренноэметогенную химиотерапию, является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.
При наличии других индивидуальных факторов риска развития тошноты и рвоты рекомендуется рассмотреть возможность назначения трехкомпонентных режимов профилактики тошноты и рвоты с использованием оланзапина или апрепитанта/фосапрепитанта с первого курса химиотерапии.
Инфузионные реакции У пациентов, получавших терапию препаратом пегилированный липосомальный иринотекан, были зарегистрированы инфузионные реакции, представленные в основном сыпью, крапивницей, периорбитальным отеком или зудом. Новые случаи (1 или 2 степени) обычно появлялись в ранние сроки терапии препаратом пегилированный липосомальный иринотекан, и только у 2 из 10 пациентов было отмечено появление реакций после введения пятой дозы препарата. Возможно развитие реакции гиперчувствительности, в том числе острой инфузионной реакции, анафилактической/анафилактоидной реакции и ангионевротического отека. Применение препарата пегилированный липосомальный иринотекан следует прекратить при развитии тяжелых реакций гиперчувствительности.
Подробнее об инфузионных реакциях в рекомендациях RUSSCO
https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions
Холинергический синдром и премедикация Для пациентов, у которых на фоне терапии пегилированным липосомальным иринотеканом развился холинергический синдром необходимо применения атропина 0,25 - 1 мг (250- 1000 мкг) п/к или в/в перед ведением пегилированного липосомального иринотекана для профилактики, в дальнейшем, острого холинергического синдрома, включающего в себя:
1. диарею;
2. ринит;
3. гиперсаливацию;
4. миоз;
5. вазодилатацию;
6. усиление кишечной перистальтики;
7. спастическую боль в животе.

К противопоказаниям для применения атропина относят:
1. закрытоугольную глаукому;
2. тахиаритмии;
3. ишемическую болезнь сердца;
4. обструкцию мочевыводящих путей;
5. рефлюкс - эзофагит, грыжу пищеводного отверстия диафрагмы.
Риск фебрильной нейтропении (ФН) Схема относится к группе умеренного риска развития ФН (частота возникновения менее 20%), что делает возможным отказ от рутинного проведения первичной профилактики ФН с применением Г-КСФ. Однако, проведение профилактики ФН с применением Г-КСФ актуальна в рамках вторичной профилактики, т. е. при наличии эпизода ФН после предшествующих циклов терапии.
Необходимо рассмотреть первичную профилактику ФН с применением Г-КСФ:
1. При истощении резервов костного мозга, в том числе у пациентов старше 65 лет либо после повторных курсов противоопухолевого лечения;
2. Для обеспечения оптимальной интенсивности лечения, когда редукция доз цитостатиков может негативно влить на выживаемость.
Гипербилирубинемия У пациентов с исходной гипербилирубинемией были отмечены более высокие концентрации общего SN-38, и поэтому риск нейтропении был выше. Пациентам с концентрацией общего билирубина 1,0 – 2,0 мг/дл следует проводить регулярный контроль показателей общего анализа крови. Следует проявлять осторожность при ведении пациентов с нарушениями функции печени (билирубин в > 2 раза выше ВГН; трансаминазы в > 5 раз выше ВГН). Если гипербилирубинемия не связана с опухолевым процессом, в отсутствии возможности проведения генотипирование UGT1A перед началом терапии пегилированным липосомальным иринотеканом, рекомендуем снизить дозу препарата до 50 мг/м2, с последующим повышением дозы до стандартной при отсутствии явлений токсичности.
Кардиотоксичность Ассоциирована с применением 5 - фторурацила и представлена ишемией миокарда (в том числе бессимптомной) у 4 - 6 % пациентов.

1. Всем пациентам перед началом терапии рекомендовано оценить общий риск ССЗ в соответствии с текущими рекомендациями по кардиоваскулярной профилактике Российского и/или Европейского общества кардиологов с использованием шкалы SCORE HeartScore.
2. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом.
Дефицит фермента дигидропирими-диндегидрогеназы (ДПД) Истинный дефицит ДПД (DPD) наблюдается примерно у 5% населения в целом. У этих пациентов недостаток ферментативной активности увеличивает период полувыведения препарата, что приводит к чрезмерному накоплению препарата и усилению токсичности. Кроме того, 3-5% населения имеют частичный дефицит ДПД (DPD) из-за вариаций последовательности в гене DPYD, что потенциально ограничивает их способность полностью метаболизировать препарат, тем самым приводя к выраженной токсичности. Примерно у 0,3% населения наблюдается полный дефицит ДПД (DPD), что приводит к крайней токсичности фторурацила/капецитабина и повышению риска развития жизнеугрожающих нежелательных явлений.
С учетом этого фактора, по возможности, все пациенты, которым планируется лечение фторпиримидинами, должны быть протестированы до начала лечения на 4 наиболее распространенных генетических варианта DPYD .
Мониторинг исследований  Перед первым курсом необходимо выполнить: клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, общий билирубин, креатинин, общий белок, альбумин, ЩФ, калий, натрий, глюкоза), коагулограмму, рассчитать СКФ, ЭКГ.
В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом (за исключением ЭКГ, при отсутствии иных рекомендаций кардиолога рекомендуемая частота выполнения ЭКГ - каждые 3 месяца; и коагулограммы).
Контроль коагулограммы показан только по клиническим показаниям.

Оценка гематологических показателей и их отклонений проводится на 7-14-й дни курса.
Гематологическая токсичность
Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л
1,0-1,49 x 10^9/л Отложить лечение до достижения АЧН ≥1,5 x 10^9/л
<1,0 1-й эпизод: отсрочка лечения до достижения АЧН ≥1,5. Снизить дозу липосомального иринотекана до 50 мг/м2 и фторурацила на 25% (1800 мг/м2) для последующих циклов.
2-й эпизод: отсрочка лечения до достижения АЧН ≥1,5. Снизить дозу липосомального иринотекана до 43 мг/м2 и фторурацила еще на 25% (1350 мг/м2).
3-й эпизод: отмена терапии.
Фебрильная нейтропения 1-й эпизод: отсрочка лечения до достижения АЧН ≥1,5. Снизить дозу липосомального иринотекана до 50 мг/м2 и фторурацила на 25% (1800 мг/м2) для последующих циклов.
2-й эпизод: отсрочка лечения до достижения АЧН ≥1,5. Снизить дозу липосомального иринотекана до 43 мг/м2 и фторурацила еще на 25% (1350 мг/м2).
3-й эпизод: отмена терапии.

Рассмотреть возможность добавления Г-КСФ после первого эпизода фебрильной нейтропении.
Тромбоциты x 10^9/л
50 - <100 Отложить лечение до достижения уровня тромбоцитов ≥100
<50 1-й эпизод: отсрочка лечения до достижения тромбоцитов ≥100. Снизить дозу липосомального иринотекана до 50 мг/м2 и фторурацила на 25% (1800 мг/м2) для последующих циклов.
2-й эпизод: отсрочка лечения до достижения тромбоцитов ≥100. Снизить дозу липосомального иринотекана до 43 мг/м2 и фторурацила еще на 25% (1350 мг/м2).
3-й эпизод: отмена терапии.
Почечная недостаточность
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Иринотекан пегилированный липосомальный
≥ 30 Полная доза
15–29 Не изучался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Применение не рекомендуется.
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Фторурацил
≥ 60 Полная доза
45–59 Полная доза. Повышенный риск нежелательных явлений.
30–44 Полная доза. Повышенный риск нежелательных явлений.
15–29 Возможно применение дозы 100%
Либо рассмотреть редукцию дозы на 25%
Повышенный риск гематологической токсичности
В рамках данного протокола недостаточно информации, необходимо использовать с осторожностью
<15 (без заместительной почечной терапии) Возможно применение дозы 100%
Либо рассмотреть редукцию дозы на 25%
Повышенный риск гематологической токсичности
В рамках данного протокола недостаточно информации, необходимо использовать с осторожностью
Заместительная почечная терапия Нет данных о необходимости редукции дозы
Печеночная недостаточность
Билирубин >2 х ВГН и/или АЛТ/АСТ >2,5 х ВГН или >5 х ВГН при наличии метастазов в печени Отложить лечение до снижения степени токсичности до ≤1 степени. И снизить дозы препаратов для последующих циклов следующим образом:
1-й эпизод: снизить дозу липосомального иринотекана до 50 мг/м2 и фторурацила на 25% (1800 мг/м2) для последующих циклов.
2-й эпизод: снизить дозу липосомального иринотекана до 43 мг/м2 и фторурацила еще на 25% (1350 мг/м2).
3-й эпизод: отмена терапии.
Синдром Жильбера (полиморфизм гена UGT), ASCO guide, 2021
Фенотип гена UGT *1/*1 Использовать стандартные дозы липосомального иринотекана
Фенотип гена UGT *1/*28 или *1/*6 Использовать стандартные дозы липосомального иринотекана
Фенотип гена UGT *28/*28 или *6/*6 или *6/*28 Снизить дозу липосомального иринотекана до 50 мг/м2; после первого цикла возможна эскалация дозы при удовлетворительной переносимости, либо продолжение введения липосомального иринотекана в редуцированной дозе.
Тошнота и рвота
3-4 степень (несмотря на оптимальную противорвотную терапию) Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, оптимизируйте противорвотную терапию и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом:
1 эпизод: cнизьте дозу липосомального иринотекана до 50 мг/м2
2 эпизод: снизьте дозу липосомального иринотекана до 43 мг/м2
3 эпизод: отмена терапии.
Мукозиты
Степень 2 Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод: 100%
2 эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 25%
3 эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 50%
4 эпизод: отменить лечение
Степень 3 Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 25%
2 эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 50%
3 эпизод: отменить лечение
Степень 3 Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 50%
2 эпизод: отменить лечение
Ладонно-подошвенный синдром
Степень 2 Отложить лечение до тех пор, пока ЛПС не достигнет 1 степени или менее, и уменьшите дозу в последующих циклах следующим образом:

1 эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 50%
2 эпизод: отмена 5-ФУ
Степень 3-4 Снизить дозу 5-ФУ на 50 % либо рассмотреть возможность отказа от фторурацила
Диарея
1-2 степень Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до 1 степени или ниже.
3-4 степень 1-й эпизод: снизить дозу липосомального иринотекана до 50 мг/м2 и фторурацила на 25% (1800 мг/м2) для последующих циклов.
2-й эпизод: снизить дозу липосомального иринотекана до 43 мг/м2 и фторурацила еще на 25% (1350 мг/м2).
3-й эпизод: отмена терапии.
Пневмонит
Любая степень Отменить пегилированный липосомальный иринотекан навсегда
Приведенный ниже список лекарственных взаимодействий не является полным. Более полный перечень и подробную информацию о конкретных лекарственных взаимодействиях можно проверить на сайте www.drugs.com
Иринотекан пегилированный липосомальный
Взаимодействие Клиническое ведение
Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, грейпфрутовый сок, кларитромицин, индинавир, итраконазол, лопинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, вориконазол) или UGT1A1 (например, атазанавир, гемфиброзил, индинавир) Усиление токсичности пегилированного липосомального иринотекана Следует прекратить применение сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 или UGT1A1 по крайней мере за 1 неделю до начала терапии препаратом пегилированный липосомальный иринотекан. При отсутствии альтернатив и невозможности замены, требуется более тщательный мониторинг токсичности пегилированного липосомального иринотекана.
Сильные индукторы изофермента CYP3A4 (например, противосудорожные средства (фенитоин, фенобарбитал или карбамазепин), рифампицин, рифабутин и зверобой продырявленный и т. д.) Возможно снижение эффективности пегилированного липосомального иринотекана из-за снижения конверсии в активные (и неактивные) метаболиты. Следует рассмотреть возможность замены на терапию препаратами, не индуцирующими фермент CYP3A4, по крайней мере за 2 недели до начала терапии препаратом пегилированный липосомальный иринотекан. При невозможности замены на альтернативные варианты, требуется более тщательный мониторинг эффективности терапии, возможно в более ранние сроки.
Фторурацил
Взаимодействие Клиническое ведение
Бривудин, соривудин 5-фторурацил противопоказан в комбинации с бривудином, соривудином и их аналогами, поскольку они являются сильными ингибиторами фермента DPD, метаболизирующего 5-фторурацил. Возможно возникновение DPD синдрома.
Варфарин 5-фторурацил усиливает антикоагулянтный эффект варфарина Сообщалось о значительном повышении протромбинового времени и МНО у пациентов, принимающих варфарин после начала терапии 5-фторурацилом.
Кальция фолинат Повышает токсичность фторурацила за счет стабилизации связи с тимидилатсинтетазой (фолиевая кислота является предшественником фолиновой кислоты/лейковорина). Механизм действия заключается в усилении действия фторурацила, за счет повышения связывания 5-фторурацила с ферментом-мишенью тимидилатсинтетазой. Возможно уменьшение дозы кальция фолината до фиксированной - 50 мг в 1 день, или же, например, при дефектуре, препарат может быть исключен из режима терапии, без значимого влияния на эффективность и переносимость.
Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней)
Мукозиты и диарея Ранняя диарея (в течение первых 24 часов) может быть результатом острого холинергического синдрома. У пациентов с ранним возникновением диареи следует рассмотреть возможность применения атропина в терапевтических и профилактических целях и при отсутствии противопоказаний (0,25-1 мл п/к или в/в). Признаками холинергического синдрома являются ранняя диарея и совокупность таких симптомов, как потливость, спастические боли в животе, слезотечение, миоз и повышенное слюноотделение. В последующем перед назначением пегилированного липосомального иринотекана следует включать атропин 0,2 мл в схему премедикации с целью профилактики данного осложнения.

Пациенты также должны быть осведомлены о риске возникновения отсроченной (поздней) диареи, которая может быть изнурительной и, в редких случаях, жизнеугрожающей, так как частый жидкий или водянистый стул может привести к обезвоживанию, электролитному дисбалансу, колиту, изъязвлению слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), инфекционным осложнениям или сепсису. Как только у пациента впервые появляется жидкий стул, ему следует начать пить большие объемы жидкостей, содержащих электролиты. Для начала лечения поздней диареи у пациентов в домашней аптечке должен быть лоперамид (или аналогичный препарат).

В случае возникновения диареи: лоперамид 4 мг, затем 2 мг каждые 2 часа. Лоперамид следует принимать в течение 12 часов после исчезновения диареи. Если она сохраняется более 48 часов или если имеется повышение температуры тела, рекомендуется применение ципрофлоксацина.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis
Реакции гиперчувствительности У пациентов, получавших терапию препаратом пегилированный липосомальный иринотекан, были зарегистрированы инфузионные реакции, представленные в основном сыпью, крапивницей, периорбитальным отеком или зудом. Новые случаи (1 или 2 степени) обычно появлялись в ранние сроки терапии препаратом пегилированный липосомальный иринотекан, и только у 2 из 10 пациентов было отмечено появление реакций после введения пятой дозы препарата. Возможно развитие реакции гиперчувствительности, в том числе острой инфузионной реакции, анафилактической/анафилактоидной реакции и ангионевротического отека. Применение препарата пегилированный липосомальный иринотекан следует прекратить при развитии тяжелых реакций гиперчувствительности.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions
Тошнота и рвота Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting
Экстравазация Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу.
Следует проявлять осторожность во избежание экстравазации при введение пегилированного липосомального иринотекана через внутривенный катетер, следить за местом инфузии на предмет признаков воспаления. В случае экстравазации рекомендуется промыть пораженное место раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций и/или стерильной водой, после приложить лед.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs
Ранние (от нескольких дней до нескольких недель)
Гипоальбуминемия При применении пегилированного липосомального иринотекана развивается примерно у 40% пациентов по некоторым данным, однако 3-4 степени наблюдаются редко. У пациентов с низким уровнем альбумина (<3 г/дл) возможна повышенная экспозиция SN-38 (активного метаболита) из-за снижения связывания с белками плазмы. Однако явных рекомендаций по снижению дозы нет. Для пациентов с исходно низким альбумином (<3 г/дл) рекомендован усиленный мониторинг токсичности (в частности, нейтропении, диареи), клиническая оценка динамики асцита.
Ладонно-подошвенный синдром Двусторонняя эритема, болезненность, боль, отек, покалывание, онемение, зуд, сухая сыпь или влажное шелушение и изъязвление ладоней и подошв.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Нейтропения Нейтропения/лейкопения были наиболее важными проявлениями гематологической токсичности в исследовании NAPOLI-1. Нейтропения 3 степени или выше чаще встречалась у пациентов, получавших терапию препаратом пегилированным липосомальным иринотеканом в комбинации с 5-ФУ/ЛВ, по сравнению с контрольной группой, получавшей 5-ФУ/ЛВ. Однако частота нейтропении 3-4 ст. была зарегистрирована лишь у 2,6% пациентов, ГКСФ назначались порядка 14% пациентам.

Риски нейтропении, включая ФН, увеличиваются у пациентов с исходным повышением билирубина, наличием гомозиготного генотипа UGT1A1*28, синдромом Жильбера. В связи с чем, у данной категории пациентов рекомендуется контроль клинического анализа крови 1 раз в 7 дней.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia
Тромбоцитопения Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения. Необходимо отложить начало нового курса до восстановления уровня тромбоцитов или редуцировать дозу при необходимости. Тромбоцитопения 3 степени или выше отмечалась у 2,6 % пациентов, получавших терапию препаратом пегилированный липосомальный иринотекан в комбинации с 5-ФУ/ЛВ, и у 0 % пациентов в контрольной группе, получавшей 5-ФУ/ЛВ, согласно протоколу NAPOLI-1.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf
Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев)
Алопеция Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах.
Анемия Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1
Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД-синдром) До начала лечения возможно рассмотреть определение полиморфизмов гена DPYD, ассоциированных с токсичностью фторпиримидинов (стоматит, мукозит, нейтропения, нейротоксичность и диарея). Редкость гомозиготных вариантов данных полиморфизмов не позволяет назначать данный анализ в рутинной практике всем пациентам. Если исследование не выполнено перед началом лечения в случае развития тяжелых необъяснимых токсических эффектов необходимо дообследование перед продолжением лечения.
Изменение ногтей Гиперпигментация, паронихия, онихолизис, образование гнойной гранулемы, подногтевая гематома и подногтевой гиперкератоз.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Когнитивные изменения («химический туман») Когнитивные изменения, характеризуются потерей памяти и забывчивостью.
Тромбоэмболические осложнения Применение препарата пегилированный липосомальный иринотекан было связано с тромбоэмболическими осложнениями, такими как тромбоэмболия легочной артерии, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия. До начала терапии необходимо оценить риски ВТЭ, при необходимости дополнительно выполнить УЗИ сосудов вен нижних конечностей, D-димер, назначить профилактику ВТЭ.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=thromboembolism
Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет)
Легочная токсичность У пациентов, получавших нелипосомальную форму иринотекана, наблюдались случаи, похожие на интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), приводящие к летальному исходу. В клинических исследованиях с препаратом пегилированный липосомальный иринотеканподобных случаев зарегистрировано не было. Факторы риска включают в себя: исходно имеющееся заболевание легких, применение пневмотоксичных лекарственных средств, колониестимулирующих факторов или предшествующую лучевую терапию. Пациенты с факторами риска должны находиться под пристальным наблюдением для оценки симптомов со стороны дыхательной системы до и во время терапии препаратом пегилированный липосомальный иринотекан. На рентгенограммах органов грудной полости у небольшого процента пациентов, включенных в клиническое исследование иринотекана, выявлялся ретикуло узелковый паттерн. При появлении или прогрессировании одышки, кашля и лихорадки следует сразу прекратить лечение препаратом пегилированный липосомальный иринотекан и дождаться результатов диагностики. При подтверждении диагноза ИЗЛ препарат следует отменить.
Ф.И.О. Должность Место работы
Феоктистова Полина Сергеевна к. м. н., врач-онколог, заведующий химиотерапевтическим отделением №1 ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ, г. Москва
Макиев Георгий Георгиевич врач - онколог НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, г. Москва
Фатеева Анастасия Валерьевна заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Химки
Федянин Михаил Юрьевич д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва
Версия протокола
1.0.0.0
Дата протокола
05.07.2025