| День 1-30 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Кабозантиниб 1 | 60 мг 1 раз в сутки (перорально) | Принимать внутрь за 1 час до приема пищи или через 2 часа после |
| Эметогенность минимальная (рвота <10% больных) | Рутинное применение противорвотных средств не показано в виду низкой эметогенности кабозантиниба. При появлении тошноты/рвоты рассмотреть возможность применение противорвотных препаратов. При вторичной антиэметогенной профилактике учесть риск удлинения интервала QT при применении ондансетрона, метоклопрамида. |
| Кардиотоксичность | Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, получавших антиаритмические ЛС или имеющих заболевание сердца, брадикардию, нарушения водно-электролитного баланса, так как он может увеличивать интервал QT. До начала лечения всем пациентам необходимо выполнить ЭКГ и концентрации электролитов в крови (кальций, калий и магний), у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями может потребоваться выполнение ЭХО-КГ. В дальнейшем у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендуется проводить контроль ЭКГ и электролитов каждые 4 недели или по клиническим показаниям для пациентов без сопутствующих заболеваний. |
| Тромбоэмболические осложнения | При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития ВТЭ, включая легочную, и артериальной тромбоэмболии, иногда с летальным исходом. Кабозантиниб должен применяться с осторожностью у пациентов, которые находятся в группе риска или имеют в анамнезе такие случаи. В клиническом исследовании CELESTIAL у пациентов с печеночноклеточным раком, получавших кабозантиниб, наблюдался тромбоз воротной вены, включая одно событие с летальным исходом. Пациенты с инвазией воротной вены в анамнезе, по-видимому, имели более высокий риск развития тромбоза воротной вены. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с развитием острого инфаркта миокарда или любых других клинически значимых тромбоэмболических осложнений. |
| Кровотечения | Применение кабозантиниба связано с повышенным риском развития тяжелого кровотечения, иногда с летальным исходом. Состояние пациентов с тяжелым кровотечением в анамнезе должно тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом. Кабозантиниб не следует назначать пациентам, которые находятся в группе риска или имеют тяжелое кровотечение в анамнезе. В клиническом исследовании CELESTIAL у пациентов с печеночноклеточным раком случаи кровотечения с летальным исходом регистрировались чаще у пациентов, получавших кабозантиниб, чем плацебо. Предрасполагающие факторы риска развития тяжелого кровотечения у пациентов с распространенным печеночноклеточным раком могут включать инвазию опухоли в крупные кровеносные сосуды и наличие цирроза печени в качестве исходного заболевания, что приводит к варикозному расширению вен пищевода, портальной гипертензии и тромбоцитопении. Из исследования CELESTIAL были исключены пациенты с сопутствующей антикоагулянтной терапией или получающие антиагрегантные ЛС. Пациенты с варикозным расширением вен с кровотечением или с высоким риском возникновения кровотечения, не получавшие или частично получавшие терапию, также были исключены из этого исследования. |
| Перфорация желудочно-кишечного тракта | При применении кабозантиниба существует повышенный риск развития серьезных перфораций и свищей ЖКТ, иногда с летальным исходом. Состояние пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит), инфильтрацией опухоли в ЖКТ или осложнением от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны) должно тщательно оцениваться до начала применения кабозантиниба; затем у таких пациентов следует тщательно контролировать развитие симптомов перфорации и свищей, включая абсцесс и сепсис. Постоянная или повторяющаяся диарея может быть фактором риска развития анального свища. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с перфорацией ЖКТ или свищом, которые невозможно контролировать должным образом. |
| Артериальная гипертензия | Предсуществующая гипертензия должна адекватно контролироваться до начала терапии данным препаратом. Необходимо измерение АД до начала терапии кабозантинибом, а затем еженедельно в течение 6 недель регулярного приема препарата. При развитии тяжелой или неконтролируемой гипертензии необходимо прервать лечение до момента достижения нормализации артериального давления. Может потребоваться редукция доз препаратов или отмена терапии. |
| Кожная токсичность | Ладонно-подошвенный синдром и сыпь частые нежелательные явления в процессе терапии данным препаратом, наиболее часто отмечаются в течение первых 6 недель терапии. |
| Протеинурия | Пациенты с сахарным диабетом, повышенным АД и повреждением почек имеют высокие риски развития протеинурии. Рекомендован общий анализ мочи до начала терапии и в процессе терапии. |
| Нарушения функции щитовидной железы | В процессе терапии кабозантинибом может возникнуть повреждение щитовидной железы, наиболее часто гипотериоз. |
| Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром | В процессе терапии кабозантиниб наблюдались случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗП), 0,04% случаев. Необходимо отменить препарат в случае развития СОЗП. |
| Диарея | При развитии диареи целесообразно назначение противодиарейных средств (например, лоперамида). |
| Заживление ран | Терапия кабозантинибом может привести к нарушению заживления ран. Рассмотреть возможность перерыва в приеме препарата в периоперационном периоде. |
| Мониторинг исследований |
До начала терапии рекомендуется выполнить общий анализ крови, общий анализ мочи (оценка протеинурии), расчет СКФ, биохимический анализ крови (АСТ, АЛТ, общий билирубин, общий белок, альбумин, глюкоза, ЛДГ, калий, магний, фосфор, кальций), затем контролировать каждые 4 недели терапии. Контроль ТТГ до начала лечения, на 2, 4, 8 и 12 неделях и далее каждые 12 недель. Контроль ЭКГ до начала терапии, на 2, 4, 8 и 12 неделях и далее каждые 12 недель, у пациентов с наличием ССЗ - контроль ЭКГ каждые 4 недели. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Кабозантиниб |
| ≥ 30 | Полная доза |
| 15 - 29 | Использование с осторожностью |
| <15 (без заместительной почечной терапии и при гемодиализе) | Дозу можно не редуцировать, но использовать с осторожностью |
| Печеночная недостаточность | |
| АЛТ/АСТ> 1.5 x ВГН до ≤2.5 x ВГН | Полная доза |
| АСТ и/или АЛТ> 1.5–5 x ВГН совместно с ЩФ> 2.5–5.0 x ВГН и нормальный билирубин |
Редукция стартовой дозы кабозантиниба до 40 мг 1 раз в сутки. В процессе терапии: отложить лечение до восстановления показателей и рассмотреть вопрос о редукции доз: 1 эпизод: снижение дозы кабозантиниба до 40 мг 1 раз в сутки (или до 20 мг в случае стартовой дозы 40 мг в сутки) 2 эпизод: отмена терапии. |
| АСТ или АЛТ >1.5-5 x ВГН совместно с ЩФ ≤ 2.5–6 x ВГН и/или билирубин ≤ 1–1.5 x ВГН |
Редукция стартовой дозы кабозантиниба до 40 мг 1 раз в сутки. В процессе терапии: отложить лечение до восстановления показателей и рассмотреть вопрос о редукции доз: 1 эпизод: снижение дозы кабозантиниба до 40 мг 1 раз в сутки (или до 20 мг в случае стартовой дозы 40 мг в сутки) 2 эпизод: отмена терапии. |
| Билирубин> 1.5 x ВГН Или АЛТ/АСТ> 10 x ВГН или ЩФ> 6 x ВГН | Отмена препарата |
| Мукозиты | |
| 3 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 2 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: снижение дозы кабозантиниба до 40 мг 1 раз в сутки 2 эпизод: снижение дозы кабозантиниба до 20 мг 1 раз в сутки 3 эпизод: отмена терапии. |
| 4 степень | Отмена терапии |
| Диарея | |
| 1 и 2 степень | Продолжение терапии в прежней дозе, рассмотрите возможность приостановки приема препарата до восстановления, если это произойдет на ранних этапах терапии. При необходимости добавьте противодиарейные препараты. |
| 3 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: снижение дозы кабозантиниба до 40 мг 1 раз в сутки 2 эпизод: снижение дозы кабозантиниба до 20 мг 1 раз в сутки 3 эпизод: отмена терапии. |
| 4 степень | Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, а затем рассмотрите возможность возобновления приема кабозантиниба со снижением дозы до 40 мг или окончательного прекращения лечения. |
| Ладонно-подошвенный синдром | |
| 1 степень | Рассмотрите возможность приостановки приема препарата до восстановления, если это произойдет на ранних этапах терапии. |
| 2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: снижение дозы кабозантиниба до 40 мг 1 раз в сутки 2 эпизод: снижение дозы кабозантиниба до 20 мг 1 раз в сутки 3 эпизод: отмена терапии. |
| 3 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: снижение дозы кабозантиниба до 40 мг 1 раз в сутки 2 эпизод: снижение дозы кабозантиниба до 20 мг 1 раз в сутки 3 эпизод: отмена терапии. |
| Артериальная гипертензия | |
| В двух измерениях в течение 1 часа систолическое АД >150 мм.рт.ст. или в двух измерениях в течение 1 часа диастолическое АД >100 мм.рт.ст. |
Необходимо пересмотреть антигипертензивную терапию: добавить новый антигипертензивный препарат и/или увеличить дозы уже принимаемых препаратов. В случае сохранения высокого АД на фоне максимальной антигипертензивной терапии, необходимо рассмотреть снижение дозы препарата на 1 дозовый уровень. |
| В двух измерениях в течение 1 часа систолическое АД ≥160 мм.рт.ст. или в двух измерениях в течение 1 часа диастолическое АД ≥110 мм.рт.ст. |
Необходимо пересмотреть антигипертензивную терапию: добавить новый антигипертензивный препарат и/или увеличить дозы уже принимаемых препаратов, а также редуцировать дозу кабозантиниба до 40 мг. В случае если на фоне оптимальной антигипертензивной терапии АД не достигло <150/100 мм.рт.ст., доза кабозантиниба должна быть дополнительно редуцирована либо необходимо приостановить терапию. Приостановка терапии препаратом в случае АД >160/110 или систолическое АД <180 мм рт.ст. или диастолическое АД >120 мм рт.ст. или в случае симптоматической АГ. Реиндукция кабозантиниба в наиболее переносимой дозе, рассмотрение вопроса о повышении дозы только в случае стойкого достижения АД <140/90 мм рт.ст. |
| Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия | Отмена препарата |
| Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия | Отмена препарата |
| Другие нежелательные явления | |
| Любая степень |
Отмена терапии при развитии любого из перечисленных нежелательных явления:
1. Выраженный геморрагический синдром 2. Развитие перфорации органов ЖКТ или фистулы 3. Артериальные тромбоэмболические события 4. Гипертонический криз или повышенное АД несмотря на оптимальную медикаментозную антигипертоническую терапию 5. Нефротический синдром 6. Синдром обратимой задней энцефалопатии |
| Кабозантиниб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| CYP3A4 и P-gp ингибиторы (например, апрепитант, азольные противогрибковые средства, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) | Усиливают токсичность кабозантиниба вследствие снижения клиренса | Избегайте сочетания или внимательно следите за токсичностью кабозантиниба; редукция дозы кабозантиниба при одновременном использовании сильных ингибиторов. Рекомендуется обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить/видоизменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| CYP3A4 стимуляторы (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон и т.д.) | Снижают эффективность кабозантиниба вследствие повышения клиренса | Избегайте сочетания или внимательно следите за клинической эффективностью кабозантиниба; рассмотрите возможность осторожного титрования дозы кабозантиниба в сторону увеличения дозы, если нельзя избежать прием сильного стимулятора. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости и в зависимости от конкретной клинической ситуации. |
| Пероральные антикоагулянты (апиксабан, ривороксабан) | Усиление гематологической токсичности кабозантиниба, в частности тромбоцитопении, повышение риска кровотечений | Следует с осторожностью применять данную комбинацию и рассмотреть вопрос о переводе пациентов на низкомолекулярные антикоагулянты. |
| Препараты, которые могут увеличивать интервал QT (азольные противогрибковые средства, трициклические антидепрессанты, антиаритмики) | Возможно развитие тахикардии по типу «torsades de pointes» и остановке сердца | Избегайте комбинации и/или минимизируйте дополнительные факторы риска (например, контроль за уровнем электролитов), а также проводите периодические исследования ЭКГ (контроль аритмии). |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Артериальная гипертензия |
Ранее существовавшую гипертензию следует нормализовать до начала приема препарата.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Артралгия и миалгия | Генерализованная боль в суставах и/или скованность и/или мышечные боли, часто усиливающиеся после пробуждения или после длительных периодов бездействия. Состояние может улучшаться при движении, а может быть легким или тяжелым, прерывистым или постоянным и сопровождаться воспалением. Возможно рассмотреть вопрос о назначении НПВС при интенсивных болях. При резистентности к НПВС возможно рассмотрение вопроса о назначении прегабалина. | |
| Кардиотоксичность |
Кардиотоксичность может манифестировать как бессимптомное снижение систолической функции миокарда, аритмия, кардиомиопатия, артериальная гипертензия, ишемия миокарда и хроническая сердечная недостаточность. Риск кардиотоксичности увеличивается под действием ряда факторов, в частности сердечно-сосудистая патология в анамнезе и нарушение электролитного состава.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Кровотечения | Следует контролировать развитие геморрагического синдрома у пациентов высокого риска. | |
| Ладонно-подошвенный синдром |
Двусторонняя эритема, болезненность, боль, отек, покалывание, онемение, зуд, сухая сыпь или влажное шелушение и изъязвление ладоней и подошв.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Мукозиты и диарея | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Нейтропения |
Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia |
|
| Перфорация желудочно-кишечного тракта | Разрыв стенки желудка, тонкой или толстой кишки. Симптомы включают острую боль в животе, болезненность при пальпации и признаки сепсиса. | |
| Протеинурия |
При приеме кабозантиниба существует риск развития протеинурии. Во время лечения кабозантинибом следует регулярно контролировать появление белка в моче. При развитии у пациентов нефротического синдрома прием кабозантиниба следует отменить.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nephrotoxicity |
|
| Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии | В процессе терапии кабозантинибом наблюдались случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗП). У каждого пациента с множественными симптомами, включая судороги, головную боль, нарушения зрения, спутанность сознания или нарушения психики необходимо рассматривать возможность развития данного синдрома. Для подтверждения диагноза может потребоваться выполнение МРТ головного мозга. Необходимо отменить препарат в случае развития СОЗП. | |
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Тромбоцитопения |
В клиническом исследовании CELESTIAL отмечалась тромбоцитопения. Во время лечения кабозантинибом следует контролировать уровень тромбоцитов и изменять дозу в зависимости от тяжести тромбоцитопении.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf |
|
| Тромбоэмболические осложнения |
При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития ВТЭ, включая легочную, и артериальной тромбоэмболии, иногда с летальным исходом. Кабозантиниб должен применяться с осторожностью у пациентов, которые находятся в группе риска или имеют в анамнезе такие случаи.
В клиническом исследовании CELESTIAL у пациентов, получавших кабозантиниб, наблюдался тромбоз воротной вены, включая одно событие с летальным исходом. Пациенты с инвазией воротной вены в анамнезе, по-видимому, имели более высокий риск развития тромбоза воротной вены.
Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с развитием острого инфаркта миокарда или любых других клинически значимых тромбоэмболических осложнений.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=thromboembolism |
|
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Исраелян Эдгар Рудикович | врач-онколог | НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина, г. Москва |
| Волкова Мария Игоревна | д. м. н., профессор, врач-онколог, онкоуролог | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |
| Стативко Олеся Алексеевна | врач-онколог, заведующий химиотерапевтическим отделением №4 | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |