FOLFIRI + рамуцирумаб

Показания:
  • II и последующие линии терапии метастатического рака желудка, до прогрессирования или непереносимой токсичности
  • II и последующие линии терапии метастатического колоректального рака (независимо от мутационного статуса), до прогрессирования или непереносимой токсичности
ЖНВЛП:
Да
Коды КСГ:
sh0882: Иринотекан 180 мг/м² в 1-й, 15-й дни + кальция фолинат 400 мг/м² в/в в 1-й, 15-й дни + фторурацил 400 мг/м² в/в в 1-й, 15-й дни + фторурацил 2400 мг/м² (по 1200 мг/м² в сутки) (46-часовая инфузия) в/в в 1-2-й, 15-16-й дни + рамуцирумаб 8 мг/кг в 1-й, 15-й дни; цикл 28 дней
Эметогенность:
Умеренная (рвота у 30–90% больных)
Интервал:
28 дней
Условия начала терапии:
  • PS ECOG 0-1 (при более низком функциональном статусе в зависимости от клинической ситуации может быть рассмотрено начало лечение в сниженных дозах)
  • Нейтрофилы ≥1.5 x 10^9 /л, тромбоциты ≥ 100 x 10^9 /л, при тщательном наблюдении и оценки риска развития кровотечений, рассмотреть проведение терапии при уровне тромбоцитов ≥75 10^9 /л
  • Нормальная функция печени или печеночная недостаточность легкой степени тяжести (общий билирубин <1.5×ВГН, АЛТ/АСТ <3 х ВГН)
Противопоказания:
Иринотекан:
  • Билирубин <3 х ВГН
  • Кормление грудью, беременность
  • Общее состояние пациента, соответствующее PS ECOG ≤2
  • Повышенная чувствительность к иринотекану и/или другому компоненту, входящему в состав препарата
  • Хронические воспалительные заболевания кишечника, нарушения кишечной проходимости
Кальция фолинат:
  • Мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом цианокобаламина (витамина В12)
  • Повышенная чувствительность к кальцию фолинату и/или другому компоненту, входящему в состав препарата
Рамуцирумаб:
  • Беременность или период лактации
  • Гиперчувствительность к рамуцирумабу
Фторурацил:
  • Доказанный полный дефицит фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД, DPYD)
  • Кормление грудью
  • Повышенная чувствительность к фторурацилу и/или другому компоненту, входящему в состав препарата
Примечания:
  • Любая поддерживающая терапия, время инфузии, растворители, объемы и пути введения, указаны как стандартные варианты.
  • Возможно уменьшение дозы фолиевой кислоты (кальция фолината) до фиксированной дозы 50 мг в 1 день, или же, например, при дефектуре, препарат может быть исключен из схемы лечения, без значимого влияния на эффективность и переносимость.
  • Противорвотные средства, если они включены в протокол лечения, основываются на практических рекомендациях RUSSCO.
День 1, 15
Препараты Доза, способ введения Время введения
Хлоропирамин 40 мг (в/в болюсно) Вводить за 60 минут до начала терапии
Рамуцирумаб 5 6 8 мг/кг (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 60 минут (максимальная скорость инфузии 25 мг/мин)
Дексаметазон 1 8 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Ондансетрон 8-16 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Иринотекан 2 180 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 90 минут
Кальция фолинат 3 400 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 120 минут
Фторурацил 400 мг/м2 (в/в инфузия) Вводить медленно струйно
Фторурацил 4 2400 мг/м2 (в/в инфузия), развести в растворе натрия хлорида 0,9% Вводить через помпу (либо инфузомат): 46-часовая инфузия.
День 2-3, 16-17
Препараты Доза, способ введения Время введения
Дексаметазон 8 мг (перорально или в/м) Принимать 1 раз в день после еды (утром) во 2 и 3 дни, 16 и 17 дни
1 На усмотрение врача можно рассмотреть добавление NK-1 ингибитора и/или оланзапина
2 NB! Иринотекан может вызвать опасную для жизни диарею и холинергические симптомы (подробнее смотрите в разделе наиболее частые нежелательные явления - мукозиты и диарея). Частота встречаемости составляет 9%. В случае развития холинергического синдрома, при отсутствии противопоказаний необходимо введение атропина 0,25-0,5 мл п/к. Также в последующем перед назначением иринотекана следует включать атропин в схему премедикации (подробнее в разделе «Клиничесая информация»). Если у пациентов не развивается холинергический синдром - введение атропина с профилактической целью не рекомендуется. Для пациентов старше 70 лет рассмотреть снижение дозы иринотекана на 20%.
3 Кальция фолинат должен вводиться до фторурацила (подробнее в разделе лекарственные взаимодействия), в качестве растворителя может быть использован 250 мл 5% раствор глюкозы, в этом случае препарат может быть назначен в виде одновременной инфузии с оксалиплатином.
4 До начала лечения возможно рассмотреть определение полиморфизмов гена DPYD, ассоциированных с токсичностью фторпиримидинов. При назначении иринотекана, возможно рассмотреть определение полиморфизмов гена UGT1A1.
5 Рекомендуем вводить раствор рамуцирумаба через систему с инфузионным фильтром 0,22 мкм с низким коэффициентом связывания белка.
6 После введения рамуцирумаба промыть инфузионную систему 50 мл натрия хлорида 0,9%
Венозный доступ Для проведения этого лечения требуется устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO
https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access
Эметогенность умеренная (рвота у 30-90% больных и более) Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с умеренноэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после химиотерапии. В настоящее время наиболее предпочтительной антиэметической комбинацией для начальной профилактики тошноты и рвоты у пациентов, получающих умеренноэметогенную химиотерапию, является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.
При наличии других индивидуальных факторов риска развития тошноты и рвоты рекомендуется рассмотреть возможность назначения трехкомпонентных режимов профилактики тошноты и рвоты с использованием оланзапина или апрепитанта/фосапрепитанта с первого курса химиотерапии.
Холинергический синдром и премедикация Для пациентов, у которых на фоне терапии иринотеканом развился холинергический синдром необходимо применения атропина 0,25 - 0,5 мг (250- 500 мкг) п/к или в/в перед ведением иринотекана для профилактики, в дальнейшем, острого холинергического синдрома, включающего в себя:
1. диарею;
2. ринит;
3. гиперсаливацию;
4. миоз;
5. вазодилатацию;
6. усиление кишечной перистальтики;
7. спастическую боль в животе.

К противопоказаниям для применения атропина относят:
1. закрытоугольную глаукому;
2. тахиаритмии;
3. ишемическую болезнь сердца;
4. обструкцию мочевыводящих путей;
5. рефлюкс - эзофагит, грыжу пищеводного отверстия диафрагмы.
Риск фебрильной нейтропении (ФН) Схема относится к группе низкого риска развития ФН (частота возникновения менее 10%), что делает возможным отказ от рутинного проведения первичной профилактики ФН с применением Г-КСФ. Однако, проведение профилактики ФН с применением Г-КСФ актуальна в рамках вторичной профилактики, т. е. при наличии эпизода ФН после предшествующих циклов терапии.

Необходимо рассмотреть первичную профилактику ФН с применением Г-КСФ:
1. при истощении резервов костного мозга, в том числе у пациентов старше 65 лет либо после повторных курсов противоопухолевого лечения;
2. для обеспечения оптимальной интенсивности лечения, когда редукция доз цитостатиков может негативно влить на выживаемость.
Кардиотоксичность Ассоциирована с применением 5 - фторурацила и представлена ишемией миокарда (в том числе бессимптомной) у 4 - 6 % пациентов.

1. Всем пациентам перед началом терапии рекомендовано оценить общий риск ССЗ в соответствии с текущими рекомендациями по кардиоваскулярной профилактике Российского и/или Европейского общества кардиологов с использованием шкалы SCORE HeartScore.
2. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом.
Кровотечения Рамуцирумаб следует применять с осторожностью у пациентов с риском кровотечений, так как пациенты, получающие рамуцирумаб, имеют повышенный риск кровотечений, особенно опухоль-ассоциированных кровотечений и наружных кровотечений (например, носовых).
Перфорация желудочно-кишечного тракта Рамуцирумаб ассоциируется с серьезными случаями перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в случае развития данного осложнения препарат должен быть отменен.
Артериальная гипертензия Рамуцирумаб может повышать риск развития гипертонии. Требуется мониторинг артериального давления на протяжении всего курса лечения, при необходимости - назначение или коррекция антигипертензивной терапии. При неконтролируемей артериальной гипертезии терапию рамуцирумабом следует прекратить.
Заживление ран От лечения рамуцирумабом следует воздержаться как минимум за 4 недели до запланированной операции и возобновить его после адекватного заживления ран. Если возникли осложнения при заживлении раны, отмените прием рамуцирумаба до ее полного заживления.
Тромбоэмболические осложнения Рекомендуется с осторожностью применять рамуцирумаб у пациентов с повышенным риском тромбоэмболий или с тромботическими событиями в анамнезе (например, цереброваскулярными и сердечно-сосудистыми заболеваниями).
Протеинурия При терапии рамуцирумабом может повышаться риск развития протеинурии. Исходный анализ мочи на протеинурию рекомендуется проводить до начала терапии и по клиническим показаниям. Рутинное тестирование перед каждым курсом не рекомендуется, так как снижение дозы при низких/промежуточных уровнях протеинурии не рекомендуется. Клиницистам рекомендуется периодически (например, каждые 3-4 месяца) или у пациентов с клиническими симптомами (например, отек/необъяснимая гипоальбуминемия) контролировать общий анализ мочи, поскольку может потребоваться прерывание лечения, если протеинурия составляет> 2 г/л.
Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром Возможны неврологические нарушения (в т.ч. головная боль, припадки, летаргия, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения), гипертензия средней или тяжелой степени выраженности. Для подтверждения наличия лейкоэнцефалопатического синдрома необходимо МРТ-исследование. В случае развития этого синдрома терапию рамуцирумабом необходимо прекратить и инициировать коррекцию гипертензии (если она присутствует). Симптомы обычно разрешаются в течение нескольких дней, хотя у некоторых пациентов возможны последствия.
Инфузионные реакции С введением рамуцирумаба связан риск инфузионных реакций. Рекомендуется применять H1-гистаминоблокаторы за 60 минут до введения рамуцирумаба. Если у пациента возникла инфузионная реакция 1 или 2 степени, необходимо проводить премедикацию для всех последующих инфузий. Скорость последующих инфузий снижается на 50%. При повторном возникновении инфузионной реакции 1 или 2 степени, несмотря на премедикацию H1-антагонистом, введите дексаметазон или его эквивалент; затем при последующих инфузиях премедикацию следует проводить следующими препаратами: антигистаминные препараты (например, дифенгидрамин), парацетамол и дексаметазон.
Мониторинг исследований  Перед первым курсом необходимо выполнить: клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, общий анализ мочи, рассчитать СКФ, ЭКГ. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом (за исключением ЭКГ, при отсутствии иных рекомендаций кардиолога рекомендуемая частота выполнения ЭКГ - каждые 3 месяца, общий анализ мочи 1 раз в 3 месяца или по клиническим показаниям, и коагулограммы - назначение только по клиническим показаниям). Оценка гематологических показателей и их отклонений проводится на 14-й и 28-й день курса.

Измерение АД на каждом визите. Самостоятельное измерение АД в домашних условиях на первом цикле терапии, после каждого повышения дозы рамуцирумаба, и затем, как минимум, каждые 2–3 недели во время лечения.

У пациентов высокого и очень высокого риска следует рассмотреть проведение Эхо-КГ каждые 3 месяца в течение 1 года терапии, при необходимости длительной терапии — 1 раз в 6–12 месяцев.
Гематологическая токсичность
Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л
1,0-1,49 x 10^9/л При АЧН <1.5 в первый день очередного цикла, приостановите лечение на 2 недели, еженедельно выполняйте контроль клинического анализа крови
При повышении АЧН в течение 2-х недель >1.5 поддерживайте в дальнейшем дозу 100%
При восстановлении АЧН в сроки 2-4 недели, рассмотрите в последующих циклах редукцию дозы иринотекана до 150 мг/м2, фторурацила болюс до 320 мг/м2, помпа до 1900 мг/м2
Если в течение 4 недель АЧН остается <1.5, рассмотреть вариант отмены либо изменения лечения
от 0,5 до < 1,0 Отложить лечение до достижения АЧН >1,5. В дальнейшем редуцируйте дозу иринотекана до 150 мг/м2, дозу фторурацила - болюс до 320 г/м2, помпу до 1900 мг/м2.
<0,5 Отложить лечение до достижения АЧН >1,5. В дальнейшем редуцируйте дозу иринотекана до 120 мг/м2, фторурацила - болюс до 260 г/м2, помпу до 1500 мг/м2.
Фебрильная нейтропения Отложить лечение до выздоровления и достижения АЧН >1.5 и рассмотрите возможность добавления Г-КСФ в последующие курсы. В дальнейшем редуцируйте дозу иринотекана до 120 мг/м2, фторурацила - болюс до 260 г/м2, помпу до 1500 мг/м2.
Тромбоциты x 10^9/л
50-<75 Если тромбоциты 50-<75 в 1 день курса, приостановить лечение на 2 недели, еженедельно проводите контроль клинического анализа крови
Если уровень тромбоцитов восстановился до ≥ 75 в течение 2 недель, рассмотрите продолжение лечения в полных дозировках либо с редукцией доз иринотекана до 150 мг/м2, фторурацила до 320 мг/м2 (болюс) и 1900 мг/м2 помпа
Если через 4 недели тромбоциты остаются на уровне <75, рассмотреть вариант прекращения либо изменения лечения.
10-<50 Отложить лечение до достижения тромбоцитов >75, в дальнейшем редуцируйте дозу иринотекана до 150 мг/м2, фторурацила - болюс до 320 г/м2, помпу до 1900 мг/м2.
<10 Отложить лечение до достижения тромбоцитов ≥75, в дальнейшем редуцируйте дозу иринотекана до 120 мг/м2, фторурацила, - болюс до 260 г/м2, помпу до 1500 мг/м2.
Почечная недостаточность
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Иринотекан
≥ 60 Полная доза
45 - 59 Полная доза
Повышенный риск гематологической токсичности
30 - 44 Полная доза
Повышенный риск гематологической токсичности
15–29 Можно рассмотреть назначение в полной дозе, либо с редукцией дозы на 25%
Повышенный риск гематологической токсичности
В рамках данного протокола недостаточно информации, необходимо использовать с осторожностью
<15 (без заместительной почечной терапии) Начинать с дозы 50-66%
При хорошей переносимости, отсутствии нежелательных явлений доза может быть увеличена
В рамках данного протокола недостаточно информации, необходимо использовать с осторожностью
Повышенный риск гематологической токсичности
Заместительная почечная терапия Начинать с дозы 50-66%
При хорошей переносимости, отсутствии нежелательных явлений в последующем доза может быть увеличена
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Рамуцирумаб
≥ 30 Полная доза
<30 При снижении КК менее 30 мл/мин в некоторых рекомендациях описана возможность введения препарата. Поэтому введение препарата возможно проводить независимо от функции почек, в том числе независимо от гемодиализа.
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Фторурацил
≥ 60 Полная доза
45–59 Полная доза
30–44 Полная доза
15–29 Возможно применение дозы 100%
Либо рассмотреть редукцию дозы на 25%
Повышенный риск гематологической токсичности
В рамках данного протокола недостаточно информации, необходимо использовать с осторожностью
<15 (без заместительной почечной терапии) Возможно применение дозы 100%
Либо рассмотреть редукцию дозы на 25%
Повышенный риск гематологической токсичности
В рамках данного протокола недостаточно информации, необходимо использовать с осторожностью
Заместительная почечная терапия Нет данных о необходимости редукции дозы
Печеночная недостаточность
Билирубин и/или АЛТ/АСТ 1.5 - 3 х ВГН Снизить дозу иринотекана на 50%
Билирубин и/или АЛТ/АСТ 3 - 5 х ВГН Иринотекан следует отменить, дозу фторурацила снизить на 25%.
Рассмотреть возможность приостановления химиотерапии
Билирубин и/или АЛТ/АСТ >5 х ВГН Химиотерапевтическое лечение следует прервать
Синдром Жильбера (полиморфизм гена UGT), ASCO guide, 2021
Фенотип гена UGT *1/*1 Использовать стандартные дозы иринотекана
Фенотип гена UGT *1/*28 или *1/*6 Использовать стандартные дозы иринотекана
Фенотип гена UGT *28/*28 или *6/*6 или *6/*28 Снизить дозу иринотекана на 1 ступень; после первого цикла возможна эскалация дозы при удовлетворительной переносимости, либо продолжение введения иринотекана в редуцированной дозе.
Мукозиты
Степень 2 Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – 100%
2 эпизод – снизить дозу 5-ФУ на 25%
3 эпизод - снизить дозу 5-ФУ на 50%
4 эпизод – отменить лечение
Степень 3 Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – снизить дозу 5-ФУ на 25%
2 эпизод - снизить дозу 5-ФУ на 50%
3 эпизод – отменить лечение
Степень 3 Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод - снизить дозу 5-ФУ на 50%
2 эпизод – отменить лечение
Ладонно-подошвенный синдром
Степень 2 Отложить лечение до тех пор, пока ЛПС не достигнет 1 степени или менее, и уменьшите дозу в последующих циклах следующим образом:

1 эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 50%
2 эпизод: отмена 5-ФУ
Степень 3-4 Снизить дозу 5-ФУ на 50 % либо рассмотреть возможность отказа от фторурацила
Диарея
2 степень Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – 100%
2 эпизод – редуцировать иринотекан и 5-ФУ на 25%
3 эпизод - редуцировать иринотекан и 5-ФУ на 50%
4 эпизод – отменить лечение
3 степень Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – редуцировать иринотекан и 5-ФУ на 25%
2 эпизод – редуцировать 5-ФУ на 50 %, оксалиплатин - до 60 мг/м2
3 эпизод - отменить лечение
4 степень Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – редуцировать иринотекан и 5-ФУ на 50%
2 эпизод –отменить лечение
Протеинурия
Уровень белка в моче (г/24 часа) Рамуцирумаб
≥2 Временно прекратить терапию рамуцирумабом. При снижении протеинурии <2г/24 часа, возобновите терапию с редукцией дозы на 1 ступень (6 мг). При повторном развитии протеинурии, рекомендована редукция на 2 ступень (5 мг).
>3 или развитие нефротического синдрома Полностью прекратить терапию рамуцирумабом.
Осложнения, требующие отмены терапии рамуцирумабом
Любая степень Развитие тяжелых артериальных тромбоэмболических осложнений.
Желудочно-кишечные перфорации.
Кровотечения 3-4 степени тяжести по CTCAE.
Спонтанное образование фистул.
Печеночная энцефалопатия или гепаторенальный синдром.
Приведенный ниже список лекарственных взаимодействий не является полным. Более полный перечень и подробную информацию о конкретных лекарственных взаимодействиях можно проверить на сайте www.drugs.com
Иринотекан
Взаимодействие Клиническое ведение
Ингибиторы CYP3A4 (например, апрепитанты, азольные противогрибковые препараты, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т. д.) Возможна повышенная токсич-ность иринотекана из-за повышенного превращения в активные (и неактивные) метаболиты. Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность иринотекана. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т. д.) Возможно снижение эффективности иринотекана из-за снижения конверсии в активные (и неактивные) метаболиты. Избегайте комбинирования или наблюдайте за снижением клинического ответа на иринотекан. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости в зависимости от конкретной клинической ситуации.
Прохлорперазин Следует избегать приема прохлорперазина в тот же день, когда проводится лечение иринотеканом, в связи с увеличением частоты акатизии. Возможно возникновение клинического синдрома, характеризующийся постоянным или периодически возникающим неприятным чувством внутреннего двигательного беспокойства.
Рамуцирумаб
Взаимодействие Клиническое ведение
Варфарин Повышенный риск кровотечения. Мониторинг МНО и при необходимости коррекция дозы варфарина; рассмотрите альтернативный антикоагулянт.
Нестероидные противоспалительные средства Повышенный риск кровотечения Избегать комбинации или использовать НПВС в минимальных дозах. В исследования с рамуцирумабом при раке желудка пациенты, которым проводилась терапия НПВС не включались, поэтому риск кровотечений у данной когорты пациентов при совместном применении с рамуцирумабом не известен.
Прямые пероральные антикоагулянты (апиксабан, ривароксабан, дабигатран) Повышенный риск кровотечения Если одновременное применение неизбежно, внимательно следите за эффективностью/токсичностью обоих препаратов. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Серотонинергические препараты, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (пароксетин) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин) Повышенный риск развития серотонинового синдрома (повышенная температура тела, мышечные спазмы, делирий, тахикардия) При невозможности избежать комбинации – мониторинг симптомов серотонинового синдрома. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Фторурацил
Взаимодействие Клиническое ведение
Бривудин, соривудин 5-фторурацил противопоказан в комбинации с бривудином, соривудином и их аналогами, поскольку они являются сильными ингибиторами фермента DPD, метаболизирующего 5-фторурацил. Возможно возникновение DPD синдрома.
Варфарин 5-фторурацил усиливает антикоагулянтный эффект варфарина Сообщалось о значительном повышении протромбинового времени и МНО у пациентов, принимающих варфарин после начала терапии 5-фторурацилом.
Кальция фолинат Повышает токсичность фторурацила за счет стабилизации связи с тимидилатсинтетазой (фолиевая кислота является предшественником фолиновой кислоты/лейковорина). Механизм действия заключается в усилении действия фторурацила, за счет повышения связывания 5-фторурацила с ферментом-мишенью тимидилатсинтетазой. Возможно уменьшение дозы кальция фолината до фиксированной - 50 мг в 1 день, или же, например, при дефектуре, препарат может быть исключен из режима терапии, без значимого влияния на эффективность и переносимость.
Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней)
Инфузионные реакции Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions
Мукозиты и диарея Ранняя диарея (в течение первых 24 часов) может быть результатом острого холинергического синдрома и наблюдается у 9% пациентов. Симптомы кратковременны и проходят в течение нескольких минут после введения атропина (0,3-0,6 мг п/к или в/в).
При развитии острого холинергического синдрома, признаками которого являются ранняя диарея и совокупность таких симптомов, как потливость, спастические боли в животе, слезотечение, миоз и повышенное слюноотделение, при отсутствии противопоказаний показано введение атропина 0,3 -0,6 мг п/к или в/в. В последующем перед назначением иринотекана следует включать атропин 0,2 мл в схему премедикации с целью профилактики данного осложнения.
В случае возникновения диареи: лоперамид 4 мг, затем 2 мг каждые 2 часа. Лоперамид следует принимать в течение 12 часов после исчезновения диареи. Если она сохраняется более 48 часов или если имеется повышение температуры тела, рекомендуется применение ципрофлоксацина.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis
Тошнота и рвота Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting
Экстравазация Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs
Ранние (от нескольких дней до нескольких недель)
Артериальная гипертензия Сообщалось о повышении частоты случаев тяжелой артериальной гипертензии у пациентов, получавших рамуцирумаб, по сравнению с плацебо. В большинстве случаев артериальную гипертензию купировали с помощью стандартной антигипертензивной терапии. В случае предшествующей артериальной гипертензии у пациента терапию рамуцирумабом не следует начинать до полного контроля уровня АД. Во время терапии рамуцирумабом рекомендуется осуществлять мониторинг АД. При возникновении тяжелой артериальной гипертензии терапию рамуцирумабом следует временно приостановить до нормализации состояния с помощью антигипертензивной терапии. При развитии клинически значимой артериальной гипертензии, которая не поддается контролю при помощи антигипертензивных ЛС, терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity
Кровотечения У пациентов, получающих рамуцирумаб, повышен риск кровотечений, особенно тяжелых желудочно-кишечных кровотечений. Рамуцирумаб следует с осторожностью применять у пациентов с риском кровотечений (например, у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к кровотечениям, и у пациентов, одновременно принимающих антикоагулянты или антитромбоцитарные препараты). Рамуцирумаб должен быть навсегда отменен при развитии кровотечения 3 или 4 степени тяжести.
Ладонно-подошвенный синдром Двусторонняя эритема, болезненность, боль, отек, покалывание, онемение, зуд, сухая сыпь или влажное шелушение и изъязвление ладоней и подошв.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Перфорация желудочно-кишечного тракта Разрыв стенки желудка, тонкой или толстой кишки. Симптомы включают острую боль в животе и признаки сепсиса. Разрыв стенки желудка, тонкой или толстой кишки. Симптомы включают острую боль в животе и признаки сепсиса. С осторожностью применять у пациентов с риском перфорации ЖКТ (например, после хирургического вмешательства или лучевой терапии). Мониторинг признаков и симптомов перфорации ЖКТ, при возникновении перфорации ЖКТ терапия рамуцирумабом должна быть навсегда прекращена.
Протеинурия При протеинурии ≥2г/24 часа необходимо временно прервать прием рамуцирумаба с дальнейшей модификацией дозы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nephrotoxicity
Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии Неврологическое расстройство, которое может проявляться головной болью, судорогами, вялостью, спутанностью сознания, слепотой и/или другими зрительными и неврологическими нарушениями. Также может возникнуть артериальная гипертензия от легкой до тяжелой степени. При развитии данного синдрома следует прекратить терапию рамуцирумабом.
Тромбоцитопения Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения. Необходимо отложить начало нового курса до восстановления уровня тромбоцитов или редуцировать дозу при необходимости.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf
Тромбоэмболические осложнения Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=thromboembolism
Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев)
Алопеция Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах.
Анемия При симптомном снижении уровня гемоглобина менее 80 г/л перед введением препаратов рекомендуется проведение гемотрансфузии.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1
Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД-синдром) До начала лечения возможно рассмотреть определение полиморфизмов гена DPYD, ассоциированных с токсичностью фторпиримидинов (стоматит, мукозит, нейтропения, нейротоксичность и диарея). Редкость гомозиготных вариантов данных полиморфизмов не позволяет назначать данный анализ в рутинной практике всем пациентам. Если исследование не выполнено перед началом лечения в случае развития тяжелых необъяснимых токсических эффектов необходимо дообследование перед продолжением лечения.
Изменение ногтей Гиперпигментация, паронихия, онихолизис, образование гнойной гранулемы, подногтевая гематома и подногтевой гиперкератоз.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Когнитивные изменения («химический туман») Когнитивные изменения, характеризуются потерей памяти и забывчивостью.
Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет)
Легочная токсичность Терапию оксалиплатином следует прервать при появлении симптомов, указывающих на фиброз легких, непродуктивного кашля, одышки, тресков, хрипов, гипоксии, тахипноэ или рентгенологических легочных инфильтратов. При подтверждении фиброза легких оксалиплатин следует отменить.
Ф.И.О. Должность Место работы
Андросова Александра Валерьевна к. м. н., врач – онколог, химиотерапевт СПБ ГБУЗ "Городской клинический онкологический диспансер", г. Санкт-Петербург
Феоктистова Полина Сергеевна к. м. н., врач-онколог, заведующий химиотерапевтическим отделением №1 ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ, г. Москва
Федянин Михаил Юрьевич д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва
Версия протокола
1.0.0.0
Дата протокола
26.09.2024