| День 1-30 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Алектиниб 1 | 600 мг х 2 раза в сутки (перорально) | По 4 капсулы за прием, 2 раза в день, во время еды |
| Эметогенность низкая (рвота у 10–30%) | Рутинное применение противорвотных средств не показано в виду низкой эметогенности алектиниба. Убедитесь, что у пациентов также есть достаточное количество противорвотных средств для лечения прорывной рвоты: метоклопрамид 10 мг три раза в сутки при необходимости (максимум 30 мг/24 часа, до 5 дней) |
| Кардиоваскулярная токсичность алектиниба |
Брадикардия - единственный вариант кардиотоксичности, описанный при приеме алектиниба (8,6%): 1. Рекомендуется мониторинг АД и пульса. Периодичность мониторинга не регламентирована. Необходимо проконсультироваться с кардиологом. 2. Бессимптомная брадикардия (в отсутствии гипотонии, головокружения, обмороков) не требует коррекции доз 3. При симптомной брадикардии необходимо прервать прием алектиниба до разрешения симптомов, увеличения частоты пульса до 60 ударов в минуту и оценить, не принимает ли пациент препараты, вызывающие брадикардию 4. В период приема алектиниба необходимо избегать прием препаратов, вызывающим брадикардию (бета - блокаторы, верапамил, дилтиазем, клонидин, дигоксин и т.д.) |
| Периферические отеки |
В исследовании ALEX периферические отеки встречались у 19,1% пациентов (1 - 2 степени), главным образом, с вовлечением стоп. Медиана появления - 2.3 месяца от начала приема. При появлении отеков дополнительно необходимо: 1. Исключить другие причины отеков (кардиальный, почечный, печеночный генез); 2. Допустимы рекомендации по применению компрессионных чулков; 3. Рассмотреть возможность применения диуретиков; 4. При нарастании отеков и неэффективности консервативных мероприятий, рассмотреть возможность коррекции дозы либо отмены алектиниба. |
| Гематологическая токсичность |
Анемия может встречаться у 26.3% пациентов, медиана появления - 3.9 месяцев от начала приема. Описаны случаи гемолитической анемии при применении алектиниба, включая случаи, связанные с отрицательным результатом прямого антиглобулинового теста (ДАТ). При возникновении анемии дополнительно необходимо: 1. Исключить другие причины анемии (железодефицитная, дефицит В12 и фолиевой кислоты и т.д.); 2. При подозрении на гемолитическую анемию приостановить прием алектиниба и начать соответствующие лабораторные исследования; 3. Если гемолитическая анемия подтверждена, рассмотреть возможность возобновления лечения в сниженной дозе после её разрешения или полной отмены алектиниба. |
| Печеночная токсичность |
Проявляется изменением в лабораторных показателях - элевацией АЛТ, АСТ, билирубина, ГГТП. Частота встречаемости возможна в 34,2% случаев, медиана возникновения - 1.8 мес. При возникновении признаков печеночной токсичности необходимо: 1. Исключить другие причины лабораторных отклонений (прием других медикаментов, диетические погрешности); 2. Скорректировать дозу или отменить препарат при необходимости. |
| Диарея | При развитии диареи (13,7% при приеме алектиниба) целесообразно назначение противодиарейных средств (например, лоперамида). |
| Констипация (запор) |
Может возникнуть в 36,8% случаев, возникает в первый месяц лечения и может сохраняться в течение всего периода приема препарата. 1. Целесообразно применение слабительных средств - макрогол, лактулоза, магнезия (не рекомендовано при почечной недостаточности); 2. Целесообразно применение энемы (при отсутствии противопоказаний). |
| Миалгия |
Описана в 13% случаев, возникает в первые 3 месяца от начала приема. 1. Рекомендован мониторинг КФК каждые две недели в первый месяц от начала приема и при появлении миалгии; 2. При тяжелой миалгии (элевация КФК более, чем> 10 ВГН) - отменить прием алектиниба. |
| Легочная токсичность |
Существует риск интерстициальной болезни легких (ИБЛ) при применении алектиниба в 2,6% случаев. При подозрении на ИБЛ необходимо: 1. Немедленно прервать прием алектиниба; 2. Выполнить КТ ОГП при наличии клинических проявлений поражения легких (одышка, снижение сатурации). |
| Мониторинг исследований |
Перед началом терапии рекомендовано выполнить ЭКГ, общий анализ мочи, клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, коагулограмму, биохимический анализ крови. Перед каждым курсом требуется: 1. контролировать клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой каждые 4 недели; 2. контролировать биохимический анализ крови (креатинин, мочевина, СКФ) каждые 4 недели, АЛТ, АСТ, билирубин) - каждые 2 недели первые 3 месяца, далее - 1 раз в 4 недели 3. ЭКГ - каждые 4 недели; 4. в первый месяц терапии - мониторинг КФК каждые 2 недели, далее по клиническим показаниям (миалгия). Контроль коагулограммы показан только по клиническим показаниям. |
| КФК | |
| В 5 раз выше ВГН | Временно приостановить прием до восстановления исходного уровня или до уровня ≤ 2,5 раза выше ВГН, затем возобновить прием в той же дозе. |
| В 10 раз выше ВГН | Временно приостановить прием до восстановления исходного уровня или до уровня ≤ 2,5 раза выше ВГН, затем возобновить прием с редукцией дозы (450 мг х 2 р/сут (1 ступень), 300 мг х 2 раза в сутки (2 ступень). |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Алектиниб |
| ≥ 60 | Полная доза |
| 45 - 59 | Полная доза |
| 30 - 44 | Полная доза |
| 15 - 29 | Полная доза |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Полная доза |
| Печеночная недостаточность | |
| АСТ/АЛТ> 3 - 5 х ВГН и билирубин≤ 2 х ВГН | Временно приостановить прием до восстановления исходного уровня или до уровня < 1 (< 3 ВГН), затем возобновить прием в сниженной дозе (450 мг х 2 р/сут (1 ступень), 300 мг х 2 раза в сутки (2 ступень). |
| АСТ/АЛТ≥ 2 (>3 ВГН) и билирубин > 2 х ВГН, в отсутствие холестаза или гемолиза | Полная отмена препарата |
| Легочная токсичность | |
| Интерстициальные поражения легких (ИБЛ) | Рекомендуется окончательное прекращение лечения. |
| Кардиоваскулярная токсичность алектиниба | |
| Брадикардия 2-й или 3-й степени тяжести (симптоматическая, возможно тяжелая и клинически значимая, требующая медицинского вмешательства) |
Следует временно приостановить терапию препаратом; дождаться уменьшения степени тяжести брадикардии до ≤1-й степени (без симптомов) или восстановления ЧСС до 60 уд./мин. Необходимо оценить действие сопутствующих препаратов с известной способностью вызывать брадикардию, а также действие антигипертензивных препаратов. Если способствующий одновременно применяемый препарат был выявлен и отменен или была произведена коррекция его дозы, следует возобновить терапию препаратом алектинибом в исходной дозе после уменьшения степени тяжести брадикардии до ≤1-й степени (без симптомов) или увеличения ЧСС до ≥60 уд./мин. Если такой препарат не был выявлен или не был отменен, или не произведена коррекция его дозы, следует возобновить терапию алектинибом в сниженной дозе после уменьшения степени тяжести брадикардии до ≤1-й степени (без симптомов) или увеличения ЧСС до ≥60 уд./мин. Редукция дозы - 450 мг х 2 р/сут (1 ступень), 300 мг х 2 раза в сутки (2 ступень). |
| Брадикардия 4-й степени тяжести (с жизнеугрожающими последствиями, требующая незамедлительного медицинского вмешательства) | Если способствующий одновременно применяемый препарат не был выявлен, следует полностью прекратить терапию алектинибом. Если такой препарат выявлен и отменен или произведена коррекция его дозы, следует возобновить терапию алектинибом в сниженной дозе после уменьшения степени тяжести брадикардии до ≤1-й степени (без симптомов) или увеличения ЧСС до ≥60 уд./мин при условии постоянного наблюдения в соответствии с клиническими показаниями. При повторном возникновении брадикардии применение алектиниба следует полностью прекратить |
| Алектиниб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Препараты, снижающие ЧСС (например, бета-блокаторы, верапамил, дилтиазем, клонидин, дигоксин, октреотид, и т. д.) | Сочетанное усиление брадикардии | Избегать комбинации или регулярно мониторировать показатели пульса и давления |
| Субстраты P-gp или BCRP (например, верапамил, дигоксин, морфин, ондансетрон, дабигатран, эдоксабан, ривароксабан, апиксабан, правастатин, сульфасалазин и т. д.). | Возможна повышенная токсичность субстрата из-за снижения клиренса | С осторожностья применять препараты с узким терапевтическим индексом |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Артралгия и миалгия | Генерализованная боль в суставах и/или скованность и/или мышечные боли, часто усиливающиеся после пробуждения или после длительных периодов бездействия. Состояние может улучшаться при движении, а может быть легким или тяжелым, прерывистым или постоянным и сопровождаться воспалением. | |
| Гепатотоксичность | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=hepatotoxicity | |
| Кардиоваскулярная токсичность алектиниба | При применении алектиниба может возникнуть аномально медленная частота сердечных сокращений до 60 ударов в минуту или меньше. Подробнее описано в разделе "клиническая информация" и "редукция доз при нежелательных явлениях". | |
| Констипация (запор) | Подробнее о ведении констипации у онкологических пациентов в рекомендация ESMO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)31697-7/fulltext | |
| Периферические отеки |
В исследовании ALEX периферические отеки встречались у 19,1% пациентов (1 - 2 степени), главным образом, с вовлечением стоп. Медиана появления - 2.3 месяца от начала приема. При появлении отеков дополнительно необходимо: 1. Исключить другие причины отеков (кардиальный, почечный, печеночный генез); 2. Допустимы рекомендации по применению компрессионных чулков; 3. Рассмотреть возможность применения диуретиков; 4. При нарастании отеков и неэффективности консервативных мероприятий, рассмотреть возможность коррекции дозы либо отмены алектиниба. |
|
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Анемия | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 | |
| Легочная токсичность | Легочная токсичность может проявляться повреждением легочной паренхимы, дыхательных путей, плевры и легочных сосудов. Требуется немедленное прерывание приема алектиниба при подозрении и/или подтверждении ИБЛ. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Большакова Елена Алексеевна | врач-онколог | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |
| Покатаев Илья Анатольевич | д.м.н., врач - онколог, руководитель службы химиотерапевтического лечения | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, Москва |
| Чиж Григорий Алексеевич | врач - онколог, ассистент кафедры онкологии, детской онкологии и лучевой терапии | ФГБУЗ СПБ КБ РАН, ФГБОУ ВО СПБГПМУ МЗ РФ, г. Санкт-Петербург |
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |