Пембролизумаб 200 мг + гемцитабин 1000 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2

Показания:
  • Неоадъювантная терапия плоскоклеточного НМРЛ IIIa стадии (N2), 3 цикла с последующей адъювантной терапией пембролизумабом 200 мг до 13 циклов
ЖНВЛП:
Да
Коды КСГ:
sh0504: Пембролизумаб 200 мг в 1-й день; цикл 21 день
sh9003: прочие схемы лекарственной терапии при злокачественных новообразованиях (кроме лимфоидной и кроветворной тканей)
Эметогенность:
Высокая (рвота у 90% больных и более) при комбинации гемцитабина и цисплатина; низкая (рвота у 10-30% больных) при монотерапии гемцитабином
Интервал:
21 день
Условия начала терапии:
  • День №1 нейтрофилы ≥1.5 x 10^9/л, тромбоциты > 100 x 10^9/л; день №8 нейтрофилы >1.0 x 10^9/л, тромбоциты > 75 x 10^9/л
  • Нормальная функция печени или печеночная недостаточность средней степени тяжести (общий билирубин ≤3х ВГН)
  • Цисплатин: СКФ >60 или у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60) рекомендуется вводить цисплатин в редуцированной дозе или отменить препарат
  • Для пембролизумаба: ожидаемая продолжительность жизни >12 недель, отсутствие аутоиммунного заболевания, требующего постоянной терапии кортикостероидами с целью его купирования за исключением ситуаций, когда терапия осуществляется с заместительной целью (надпочечниковая недостаточность, например) в физиологических дозах; отсутствие в анамнезе пересадки органа, требующее проведения иммуносупрессивной терапии, СКФ >15 (мл/мин/1,73 м)^2
Противопоказания:
Гемцитабин:
  • Грудное вскармливание
  • Индивидуальная непереносимость гемцитабина
Пембролизумаб:
  • Беременность и период лактации
  • Гиперчувствительность к пембролизумабу
  • Тяжелая почечная и печеночная недостаточность (однако в FDA и EMA нет ограничений по функции печени и почек для пембролизумаба)
Цисплатин:
  • ECOG >2
  • Значительное ухудшение слуха/шум в ушах
  • Индивидуальная непереносимость цисплатина
  • Ранее существовавшие нейропатии ≥ 2 степени
  • Умеренная/тяжелая почечная недостаточность (СКФ < 40 мл/мин)
Примечания:
  • Любая поддерживающая терапия, время инфузии, растворители, объемы и пути введения, указаны как стандартные варианты.
  • Противорвотные средства, если они включены в протокол лечения, основываются на практических рекомендациях RUSSCO.
День 1
Препараты Доза, способ введения Время введения
Пембролизумаб 10 8 9 200 мг (в/в инфузия), развести в 100 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 30 минут
Апрепитант 1 3 2 125 мг (перорально) Принимать за 60 минут до химиотерапии
Оланзапин 5 мг (перорально) Принимать не менее чем за 1 час до химиотерапии
Ондансетрон 4 16 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Дексаметазон 12 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Гемцитабин 5 1250 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 30 минут
MgSO4 (магния сульфат) 5 мл 25% MgSO4 (в/в инфузия), развести в 1000 мл раствора натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 60 минут
Цисплатин 7 6 80 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл раствора натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 120 минут
0,9% раствор натрия хлорида 1000 мл (в/в инфузия) Вводить в течение 60 минут
День 2-4
Препараты Доза, способ введения Время введения
Апрепитант 80 мг (перорально) Принимать утром, независимо от приема пищи
Оланзапин 5 мг (перорально) Принимать с 2 по 4 дни, 1 раз в день перед сном
Дексаметазон 8 мг (внутрь или внутримышечно) Принимать 2 раза в день после еды (утром и в обед) во 2 и 3 дни
День 8
Препараты Доза, способ введения Время введения
Дексаметазон 8 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Гемцитабин 1250 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 30 минут
1 В схеме представлен наиболее оптимальный вариант антиэметогенной терапии. На усмотрение лечащего врача NK-1 ингибитор апрепитант может быть заменен на фосапрепитант 150 мг в/в, капельно (вводить однократно) за 30 минут до химиотерапии. Также на усмотрение лечащего врача в схеме может остаться только или NK-1 ингибитор, или оланзапин. В случае недоступности в клинике ни одного из предложенных препаратов, в схеме лечения может быть только дексаметазон и ондансентрон.
2 Апрепитант не входит в перечень ЖНВЛП, в связи с чем для его назначения требуется решение врачебной комиссии
3 При одновременном применении препаратов из групп блокаторов NK1-рецепторов и блокаторов 5-HT3-рецепторов в качестве замены можно рассмотреть комбинированный блокатор NK1-рецепторов и 5-HT3-рецепторов Нетупитант + палоносетрон (300 мг + 0,5 мг) в 1 день в сочетании с дексаметазоном.
4 В возрасте старше 65 лет вводить более 15 минут.
5 В качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида без консервантов.
6 Перед началом введения цисплатина необходимо убедиться, что у пациента было мочеиспускание. Многофакторный анализ показал, что добавки магния значительно снижают риск нефротоксичности в 3,8 раза в течение первого цикла (p <0,001) и в 4,3 раза во всех циклах (p < 0,001).
7 Согласно ряду ретроспективных исследований назначение маннитола не снижает частоту нефротоксичности, гипомагниемии и гипокалиемии. При этом мы рекомендуем рассмотреть вопрос о назначении маннитола при увеличении дозы цисплатина ≥ 100 мг/м2 или при задержке жидкости >1 литра, наличии предсуществующей артериальной гипертензии, развитии острого почечного повреждения, снижении СКФ на фоне ранее проведенной цисплатин-содержащей химиотерапии.
8 Рекомендуем вводить раствор пембролизумаба через систему с инфузионным фильтром 0,2-5.0 мкм с низким коэффициентом связывания белка.
9 После введения пембролизумаба промыть инфузионную систему 30-50 мл натрия хлорида 0,9%.
10 Если доза пембролизумаба снижена до 100 мг, то разведение препарата осуществляется в 50 мл натрия хлорида 0.9%
Венозный доступ Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO
https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access
Инфузионные реакции Пембролизумаб может вызывать тяжелые или опасные для жизни инфузионные реакции, включая тяжелую гиперчувствительность или анафилаксию. Признаки и симптомы обычно развиваются во время или вскоре после инфузии препарата и, как правило, полностью исчезают в течение 24 часов после завершения инфузии.

1. Grade 1: легкая реакция, прерывание инфузии не показано

2. Grade 2: требует терапии или прерывания инфузии. Введите НПВС и/или антигистаминные препараты. Если в течение 1 часа симптомы купировались, можно продолжить введение пембролизумаба с уменьшением скорости введения на 50%. В дальнейшем перед началом терапии требуется премедикация - за 1,5 ч (± 30 минут) до инфузии пембролизумаба ввести димедрол 50 мг перорально (или эквивалентная доза антигистаминного препарата), ацетаминофен 500-1000 мг внутрь (или эквивалентная доза анальгетика). При повторном эпизоде инфузионной реакции, несмотря на премедикацию, пембролизумаб стоит отменить.

3. Grade 3-4: длительная инфузионная реакция, жизнеугрожающее состояние, требующее госпитализации, кислородной поддержки и т.д. Для купирования реакции может потребоваться перевод в ОАРИТ, введение адреналина, НПВП, антигистаминных препаратов, кортикостероидов и т.д. При развитии тяжелых инфузионных реакций - терапия пембролизумабом отменяется навсегда.
Эметогенность высокая (рвота у 90% больных и более) Предлагаемые по умолчанию противорвотные препараты были добавлены в схему лечения и могут быть заменены на усмотрение лечащего врача.

Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с высокоэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии. В настоящее время наиболее эффективной антиэметическими режимами являются следующие комбинации противорвотных препаратов:
1. антагонист NK1-рецепторов + оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон;
2. антагонист NK1-рецепторов + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон;
3. оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.

При проведении первого курса высокоэметогенной терапии допустимо применение как 2-, так и 3- и 4-компонентных режимов профилактики. Для пациентов с низким индивидуальным риском развития тошноты и рвоты на фоне химиотерапии возможно применение двухкомпонентных режимов профилактики (5-НТ3-рецепторов, ондансетрон/дексаметазон и другие препараты) при обязательной эскалации противорвотной терапии при развитии тошноты и рвоты после проведения 1 курса лечения.
Гидратация С целью стимуляции диуреза и для максимального уменьшения нефротоксического действия цисплатина проводят гидратацию. За 2–12 часов (желательно за 2–3 часа) перед введением цисплатина необходимо ввести пациенту внутривенно капельно 0,5–1,5(–2,0) л/м2 0,9 % раствора натрия хлорида.
Дозирование цисплатина Перед началом лечения необходимо определить отсутствие противопоказаний к цисплатину по критериям Гальского 2011.

Критерии Гальского 2011, терапия цисплатином не противопоказана при условии:
1. ECOG <2 или индекс Карновского > 60–70%
2. Периферическая нейропатия <2 степени (CTCAE версия 5)
3. Снижение слуха <2 (CTCAE версия 5)
4. Сердечная недостаточность <3 класса NYHA (CTCAE версия 5)

Если пациент подходит по критериям Гальского, тогда необходимо определить уровень клиренса креатинина в сыворотке крови для расчета СКФ (скорость клубочковой фильтрации). Если пациент не подходит по критериям Гальского и имеются противопоказания к цисплатину, то необходимо оценить уровень СКФ и рассмотреть возможность применения карбоплатина.
Периферическая нейропатия Нейротоксичность цисплатина проявляется периферической сенсорной и автономной нейропатиями. Периферическая нейропатия в настоящее время оказывается основным побочным эффектом, ограничивающим дозу цисплатина. Если у пациента наблюдается периферическая нейропатия >2 CTCAE может потребоваться снижение дозы, отсрочка или отказ от лечения.
Цисплатиновая ототоксичность(ЦО) Клиническая картина ЦО представлена первично высокочастотной сенсоневральной тугоухостью с постепенным вовлечением более низких частот. Как и при других системных отоповреждающих воздействиях, потеря слуха носит билатеральный, симметричный и необратимый характер. Особенностью проявления ЦО может являться довольно длительное субклиническое течение с отставленностью манифеста тугоухости от момента применения препарата. Эта клиническая особенность объясняется способностью моногидрата цисплатина, ковалентно связанного с ДНК, длительно сохраняться в клетках СО. При развитии признаков ЦО необходимо направить пациента на аудиометрию.
Мониторинг исследований  Перед первым курсом требуется выполнить клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, уровень кальция, магния и фосфора, рассчитать СКФ, выполнить ЭКГ. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом, перед 8-м днем введения гемцитабина - только клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, коагулограмму, биохимический анализ крови с контролем показателей печени и почек.
Гематологическая токсичность
Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л
от 1,0 до менее 1,5 Лечение продолжается без редукции доз
от 0,5 до менее 1,0 Пропустить введение гемцитабина в день 8 или рассмотреть введение гемцитабина в дозе 75% от исходной
менее 0,5 или фебрильная нейтропения Пропустить введение гемцитабина в день 8 и редуцировать дозы гемцитабина и цисплатина на 25% для последующих курсов
Тромбоциты x 10^9/л
от 75 до менее 100 Лечение продолжается без редукции доз.
от 50 до менее 75 Пропустить введение гемцитабина в день 8 или рассмотреть введение гемцитабина в дозе 75% от исходной
менее 50 Пропустить введение гемцитабина в день 8 и редуцировать дозы гемцитабина и цисплатина на 25% для последующих курсов
Почечная недостаточность
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Гемцитабин
≥ 60 Полная доза
45 - 59 Полная доза. Возможно повышение риска нежелательных явлений.
30 - 44 Полная доза. Возможно повышение риска нежелательных явлений.
15-29 Полная доза. Возможно повышение риска нежелательных явлений.
<15 (без заместительной почечной терапии) Отмены препарата или редукции доз не требуется. Однако в случае необходимости гемодиализа его проводят через 6-12 часов после введения гемцитабина.
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Пембролизумаб
≥ 15 Полная доза
<15 (без заместительной терапии) Нет данных о возможности применения при тяжелой почечной недостаточности без гемодиализа.
Для пациентов, находящихся на гемодиализе, редукция доз не требуется.
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Цисплатин
≥ 60 Полная доза
45 - 59 Рассмотреть редукцию дозы препарата на 25%, или рассмотреть сплит-режим (цисплатин 35 мг/м2 в день 1,8), или рассмотреть замену цисплатина на карбоплатин.
Повышенный риск нежелательных явлений.
30 - 44 Повышенный риск нежелательных явлений. Рассмотреть замену цисплатина на карбоплатин.
15 - 29 Повышенный риск нежелательных явлений. Рассмотреть замену цисплатина на карбоплатин.
<15 (без заместительной почечной терапии) Отмена терапии
Печеночная недостаточность
Билирубин <27 мкмоль/л Не требуется модификация доз препаратов
Билирубин >27 мкмоль/л Редукция дозы гемцитабина на 20%
рассматривается иммуноопосредованный гепатит на фоне пембролизумаба Пембролизумаб
АСТ/АЛТ> 3 - 5 х ВГН или билирубин> 1.5–3 х ВГН Отложить начало лечения пембролизумабом до снижения токсичности до 0–1 степени. Если токсичность не проходит до 0–1 в течение 12 недель после последней дозы пембролизумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 12 недель, прием пембролизумаба следует прекратить навсегда.
АСТ/АЛТ> 5 х ВГН или билирубин> 3 х ВГН Прекратить лечение
АСТ/АЛТ> 5 х ВГН или билирубин> 3 х ВГН Прекратить лечение
Периферическая нейропатия
2 степень нейропатии, присутствующая в начале нового цикла Редукция дозы цисплатина на 25%
3 или 4 степень Отмена цисплатина
Мукозиты
2 степень Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом:
1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз
2 эпизод: снижение доз гемцитабина и цисплатина на 25%
3 эпизод: снижение доз гемцитабина и цисплатина на 50%
4 эпизод: отмена химиотерапии
3 или 4 степень Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом:
1 эпизод: снижение доз гемцитабина и цисплатина на 50%
2 эпизод: отмена химиотерапии
Диарея
2 степень Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом:
1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз
2 эпизод: снижение дозы гемцитабина и цисплатина на 25%
3 эпизод: снижение дозы гемцитабина и цисплатина на 50%
4 эпизод: отмена химиотерапии
3 или 4 степень Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом:
1 эпизод: снижение дозы цисплатина на 50%
2 эпизод: отмена химиотерапии
Легочная токсичность
Любая степень Прекратите прием гемцитабина, если развилась легочная токсичность
Пневмонит (иНЯ пембролизумаба)
2 степень Отложить начало лечения пембролизумабом до разрешения пневмонита до 0–1 степени (начните терапию преднизолоном в дозе 1-2 мг/кг). Если токсичность не проходит до 0–1 в течение 12 недель после последней дозы пембролизумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 12 недель, прием пембролизумаба следует прекратить без возобновления.
3–4 степень Отмена пембролизумаба
Колит (иНЯ пембролизумаба)
2–3 степень Отложить начало лечения пембролизумабом до разрешения колита до 0–1 степени (начать терапию преднизолоном 1-2 мг/кг). Если токсичность не проходит до степени 0–1 в течение 12 недель после последней дозы пембролизумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 12 недель, прием пембролизумаба следует прекратить без возобновления.
4 степень Отмена пембролизумаба
Нефрит (иНЯ пембролизумаба)
2 степень с увеличением креатинина от> 1.5 до ≤ 3 х ВГН Отложить начало лечения пембролизумабом до снижения уровня креатинина (начать терапию преднизолоном 1-2 мг/кг). Если токсичность не проходит в течение 12 недель после последней дозы пембролизумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 12 недель, прием пембролизумаба следует прекратить без возобновления.
3 степень с увеличением креатинина> 3 х ВГН Отмена пембролизумаба
Эндокринопатии (иНЯ пембролизумаба)
Надпочечниковая недостаточность и гипофизит 2 степени Отложить лечение пембролизумабом до начала заместительной гормональной терапии
Эндокринопатии (иНЯ пембролизумаба) Отложить начало лечения пембролизумабом до снижения токсичности до 0-1-2 степени. Если токсичность не проходит в течение 12 недель после последней дозы пембролизумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 12 недель, прием пембролизумаба следует прекратить без возобновления.

Для пациентов с эндокринопатией 3 или 4 степени, которая улучшилась до степени 2 или ниже и контролируется с помощью заместительной гормональной терапии, при наличии показаний, может быть рассмотрено продолжение приема пембролизумаба после снижения курса кортикостероидов, если это необходимо. В противном случае лечение следует прекратить.
Другие иНЯ пембролизумаба
Кожная токсичность, миокардит, синдром Гийена-Барре, энцефалит, инфузионная реакция 3–4 степени Отмена пембролизумаба
Приведенный ниже список лекарственных взаимодействий не является полным. Более полный перечень и подробную информацию о конкретных лекарственных взаимодействиях можно проверить на сайте www.drugs.com
Гемцитабин
Взаимодействие Клиническое ведение
Варфарин Усиливает антикоагулянтный эффект Требуется контроль МНО и титрование дозы варфарина под контролем специалиста, назначившего препарат
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фуросемид, НПВП) Усиливает нефротоксичность Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность гемцитабина. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Пембролизумаб
Взаимодействие Клиническое ведение
Иммунносупрессанты (например, дексаметазон) Снижение эффективности иммуносупрессантов и пембролизумаба возможно из-за фармакодинамического взаимодействия Пациентам, нуждающимся в кортикостероидах до начала лечения, рекомендуется получать минимально возможную дозу (предпочтительно не более 10 мг преднизолона или эквивалентного стероида в день). Тем не менее, после начала терапии пембролизумабом системные глюкокортикостероиды или другие иммуносупрессанты могут использоваться для лечения иммуно-опосредованных НЯ.
Цисплатин
Взаимодействие Клиническое ведение
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фрусемид, НПВП) Усиливает нефротоксичность Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность цисплатина. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Ототоксичные препараты (например, аминогликозиды, фуросемид, НПВП) Усиливает ототоксичность Избегайте сочетания или проводите регулярное аудиометрическое исследование. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней)
Инфузионные реакции Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions
Тошнота и рвота Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting
Экстравазация Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs
Ранние (от нескольких дней до нескольких недель)
Гриппоподобные симптомы Наиболее часто во время терапии гемцитабином могут возникать гриппоподобные симптомы (наиболее частыми симптомами были лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия; также сообщалось о случаях развития кашля, ринита, недомогания, потоотделения и проблем со сном).
Мукозиты и диарея Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis
Нейтропения Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia
Периферическая нейропатия В типичных клинических ситуациях симметричная сенсорная нейропатия, поражающая пальцы рук и ног, иногда вовлекающая руки и ноги.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication
Печеночная токсичность Нарушение функции печени на фоне применения данной схемы лечения может быть связано как с гепатотоксичностью гемцитабина, так и с развитием иммуноопосредованного повреждения, ассоциированного с пембролизумабом. В типичных случаях гепатотоксичности гемцитабина повышение концентрации АЛТ/АСТ >2 степени, а также развитие гипербилирубинемии отмечается редко и, как правило, быстро регрессирует на фоне проведения симптоматической терапии (гидратация, назначение адеметионина). В случае тяжелого нарушения функции печени и/и/или отсутствия эффекта стандартной симптоматической терапии следует думать о развитии иммуноопосредованной токсичности и проводить терапию в соответствии с рекомендациями RUSSCO.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=hepatotoxicity
Слабость Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541
Тромбоцитопения Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения. Необходимо отложить начало нового курса до восстановления уровня тромбоцитов или редуцировать дозу при необходимости.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf
Цисплатиновая ототоксичность (ЦО) Клиническая картина ЦО представлена первично высокочастотной сенсоневральной тугоухостью с постепенным вовлечением более низких частот. Как и при других системных отоповреждающих воздействиях, потеря слуха носит билатеральный, симметричный и необратимый характер. Особенностью проявления ЦО может являться довольно длительное субклиническое течение с отставленностью манифеста тугоухости от момента применения препарата. Эта клиническая особенность объясняется способностью моногидрата цисплатина, ковалентно связанного с ДНК, длительно сохраняться в клетках СО. При развитии признаков ЦО необходимо направить пациента на аудиометрию.
Электролитные нарушения Рекомендуется мониторинг магния, калия и кальция перед началом каждого нового курса в процессе терапии цисплатином.

Риск индуцированной противоопухолевыми препаратами гипомагниемии возрастает при наличии сопутствующего сахарного диабета, гиперфункции щитовидной и паращитовидных желез, тяжелой хронической болезни почек, гемодиализа, ряда наследственных заболеваний (синдромы Барттера и Гительмана). Кроме того, риск дефицита магния повышается при одновременном приеме с противоопухолевыми препаратами диуретиков, антибиотиков, β-агонистов и амфотерицина В. Частота индуцированной цисплатином гипомагниемии варьирует от 56% до 90%. Цисплатин обладает нефротоксическими свойствами, манифестирующими в виде острого почечного повреждения, электролитных нарушений (гипомагниемия, гипокалиемия), ацидоза дистальных канальцев, кумуляции в почках, синдрома Фанкони и хронической болезни почек. Некроз эпителиоцитов дистальных канальцев (зон реабсорбции магния в норме) ведет к магнийурии и, как следствие, к гипомагниемии. Следует отметить, что на фоне применения цисплатина гипомагниемия нередко сохраняется даже после отмены препарата. Для профилактики развития гипомагниемии, индуцированной цисплатином, и уменьшения риска его нефротоксических эффектов больным показано внутривенное введение магнийсодержащих препаратов.
При развитии лекарственно-индуцированной гипомагниемии необходимо прежде всего рассмотреть вопрос об отмене препарата-индуктора, при невозможности этого — о снижении его дозы.

Источник: Остроумова О.Д., Кочетков А.И., Клепикова М.В. Лекарственно-индуцированный дефицит электролитов. Часть 2. Лекарственно-индуцированная гипомагниемия. РМЖ. 2020;12:36-48.
Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев)
Алопеция Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах.
Анемия Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1
Гемолитико-уремический синдром (ГУС) Терапию цисплатином и/или гемцитабином следует прервать при подозрении на гемолитический синдром: гематокрит менее 25%, тромбоциты менее 100 000, креатинин более или равен 135 мкмоль/л. Если подтверждается наличие ГУС, цисплатин и/или гемцитабин следует отменить навсегда.
Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет)
Кардиотоксичность В связи с риском развития сердечных и/или сосудистых заболеваний при применении гемцитабина необходимо соблюдать особую осторожность с пациентами, имеющими в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания (нечасто при применении гемцитабина возникает сердечная недостаточность, аритмия, преимущественно суправентрикулярная; редко — инфаркт миокарда).
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity
Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ)
Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) иНЯ могут быть разделены по времени их возникновения на острые (возникают в процессе лечения ингибиторами контрольных точек и сохраняются менее 12 недель), хронические (возникают на фоне лечения и сохраняются в течение ≥ 12 недель) и отсроченные (возникают от 12 месяцев после прекращения иммунотерапии.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=immunerelated_adverse_events
Ф.И.О. Должность Место работы
Фатеева Анастасия Валерьевна зав. отделом ТМТ с референс-центром, врач – онколог, химиотерапевт ГБУЗ «Приморский краевой онкологический диспансер», г. Владивосток
Большакова Елена Алексеевна врач-онколог Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва
Покатаев Илья Анатольевич д.м.н., врач - онколог, руководитель службы химиотерапевтического лечения Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, Москва
Федянин Михаил Юрьевич д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва
Румянцев Алексей Александрович к.м.н., заведующий отделением лекарственных методов лечения злокачественных опухолей №4 НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, г. Москва

Версия протокола
1.0.0.0
Дата протокола
19.10.2024