| День 1 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Дексаметазон 1 | 8 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Гемцитабин 10 3 9 2 | 900 мг/м2 или 675 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 90 минут |
| День 7 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Дексаметазон 5 | 8 мг (перорально) | Принимать 2 раза в день, после еды, за сутки до введения доцетаксела |
| День 8 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Дексаметазон 5 | 8 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить или принимать 2 раза в день. Первый раз за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении вводить в течение 15 минут. Второй раз вечером. |
| Гемцитабин 10 6 9 2 | 900 мг/м2 или 675 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 90 минут |
| Доцетаксел 9 2 7 4 | 100 мг/м2 или 75 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250–500 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 60 минут |
| День 9 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Дексаметазон | 8 мг (перорально) | Принимать 2 раза в день (утром и вечером) на 2 день после завершения ХТ |
| День 9-18 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Филграстим 8 | 5 мкг/кг (подкожно) | Вводить через 24 часа после окончания химиотерапии |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
| Эметогенность низкая (рвота у 10–30%) | При низкоэметогенной однодневной химиотерапии возможно проведение противоопухолевой лекарственной терапии без специальной профилактики тошноты и рвоты с последующим подбором индивидуальной противорвотной терапии при возникновении тошноты/рвоты на фоне лечения. Для этого следует использовать только один из препаратов: дексаметазон, антагонист 5-HT3-рецепторов или антагонист рецепторов допамина. Прием дексаметазона в рамках премедикации для данного режима обычно достаточен; при необходимости возможно назначить метоклопрамид 10 мг или ондансетрон. |
| Инфузионные реакции | Для предупреждения реакций гиперчувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения доцетаксела проводится премедикация глюкокортикоидами. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности (артериальная гипотензия и/или бронхоспазм, генерализованная сыпь/эритема) необходимо прекращение инфузии и проведение соответствующих лечебных мероприятий по купированию осложнений. Повторное использование доцетаксела у таких пациентов не разрешается. Протокол действия при развитии реакций гиперчувствительности и анафилактического шока для доцетаксела находится в "информационных материалах". |
| Редукция доз у пациентов с предшествующей ЛТ костей таза |
Для пациентов, ранее получавших системную ХТ с эпизодами гематологической токсичности 3–4 степени и после ЛТ костей таза рекомендуется применение режима с редуцированными дозами: гемцитабин 675 мг/м2 в/в кап. 90 мин, доцетаксел 75 мг/м2 в/в кап. 60 мин. Основная причина необходимости редукции доз при предшествующей ЛТ костей таза заключается в истощении резервов костного мозга. У взрослого человека костный мозг распределен неравномерно. Кости таза (подвздошные, седалищные, лобковые кости и крестец) содержат примерно 40% всей активной ткани красного костного мозга. Лучевая терапия вызывает как острые, так и хронические изменения в облученной зоне, а именно, гипоцеллюлярность, фиброз и снижение функционального резерва. В исследовании SARC002, где изучался режим GemTax в дозах 900 мг/м2 и 100 мг/м2, было четко показано, что пациенты с предшествующим облучением таза имели неприемлемо высокий риск тяжелой миелосупрессии 3-4 степени. В связи с чем, дозы для таких пациентов, редуцировались на 25%. |
| Периферическая нейропатия |
Для доцетаксела характерна преимущественно сенсорная нейропатия по типу "перчатки и носки": парестезии, онемение, покалывание, жжение, потеря вибрационной чувствительности и рефлексов, которая сопровождается ноющей или стреляющей болью. Частота: 30-40%, 3-4 степени 10-20%. Обычно симптомы развиваются после 2-4 циклов, прогрессирует кумулятивно (>600 мг/м²). Острая форма нейропатии может возникнуть уже через 2-3 дня после введения. Хроническая: усиливается к концу терапии, частично регрессирует месяцами после отмены, но может персистировать годами. Факторами риска являются кумулятивная доза, предшествующая нейротоксичная терапия, диабет, возраст >65 лет, курение, прием опиоидов, снижение альбумина, приём бета-блокаторов. При развитии ПН ≥2 степени требуется редукция дозы на 20-25% или отсрочка следующего курса, или отмена терапии. Специфического лечения ПН - не существует. В качестве симптоматической терапии может применять дулоксетин (рекомендован), габапентин/прегабалин, трициклические антидепрессанты, а также физическая реабилитация. Мер профилактики ПН не существует. Единственным работающим методом воздействия на ПН является своевременная редукция доз или отмена терапии. |
| Риск фебрильной нейтропении (ФН) | Схема относится к группе высокого риска развития ФН (частота возникновения >20%), что делает актуальным назначение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. Возможно назначение как обычных форм Г-КСФ (филграстим в дозировке 5 мг/кг массы тела 1 раз/сутки п/к ежедневно через 24 часа после последнего дня ХТ до необходимого стабильного АЧН), так и пролонгированных (эмпэгфилграстим 7,5 мг (без учета массы тела) п/к однократно не менее чем через 24 часа после окончания введения химиопрепаратов). |
| Мониторинг исследований |
Перед первым курсом требуется провести полный клинический осмотр, включая неврологический статус (для выявления базовой нейропатии), выполнить клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, общий билирубин, ЛДГ, креатинин, глюкоза, мочевина, общий белок), коагулограмму, общий анализ мочи, рассчитать СКФ, выполнить ЭКГ, спирометрию при риске пневмотоксичности. Далее проводить еженедельный мониторинг клинического анализа крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой (1, 8, 15 дни), осмотр на предмет отёков, нейропатии, кожных реакций; контроль биохимического анализа крови перед каждым новым циклом. Коагулограмма, спирометрия, ЭКГ, ЭХО-КГ выполняются по клиническим показаниям. Оценка динамики (КТ/МРТ) - каждые 2-3 цикла. |
| Гематологическая токсичность | |
| Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л | |
| от 1,0 до менее 1,5 | Возможно продолжение лечения без редукции доз и отсрочки |
| от 0,5 до менее 1.0 | Отложить начало нового курса до АЧН >1.0 (для 1-го дня цикла и 8-го) |
| меньше 0,5 | Отложить лечение до АЧН >1.0 и редуцировать дозы гемцитабина и доцетаксела на 25% в последующих циклах; редукция доз для доцетаксела и гемцитабина в дозах 675 мг/м2 и 75 мг/м2 - на 20% (540 мг/м2 и 60 мг/м2 соответственно) |
| 1 эпизод фебрильной нейтропении или отсрочка следующего цикла на 7 дней (при любом снижении АЧН без ФН) | Отложить лечение до АЧН >1.0 и редуцировать дозы гемцитабина и доцетаксела на 25% в последующих циклах; редукция доз для доцетаксела и гемцитабина в дозах 675 мг/м2 и 75 мг/м2 - на 20% (540 мг/м2 и 60 мг/м2 соответственно) |
| 2 эпизод фебрильной нейтропении или отсрочка следующего цикла из-за нейтропении на 2-3 недели | Отложите лечение до АЧН >1.0 и редуцировать дозы гемцитабина и доцетаксела на 50% для последующих циклов или рассмотрение возможности отмены терапии; редукция доз для доцетаксела и гемцитабина в дозах 675 мг/м2 и 75 мг/м2 - на 33% (450 мг/м2 и 50 мг/м2 соответственно) |
| Тромбоциты x 10^9/л | |
| ≥100 | Лечение продолжается без редукции доз |
| от 75 до менее 100 | Возможно продолжение лечения без редукции доз. Ориентируйтесь также на общее состояние пациента. |
| менее 75 | Отложить начало нового курса до достижения тромбоцитов >75 и редуцировать дозы гемцитабина и доцетакела на 25% для последующих курсов; редукция доз для доцетаксела и гемцитабина в дозах 675 мг/м2 и 75 мг/м2 - на 20% (540 мг/м2 и 60 мг/м2 соответственно) |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Гемцитабин |
| ≥ 60 | Полная доза |
| 45 - 59 | Полная доза. Возможно повышение риска нежелательных явлений. |
| 30 - 44 | Полная доза. Возможно повышение риска нежелательных явлений. |
| 15 - 29 | Полная доза. Возможно повышение риска нежелательных явлений. |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Отмены препарата или редукции доз не требуется. Однако в случае необходимости гемодиализа его проводят через 6-12 часов после введения гемцитабина. |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Доцетаксел |
| ≥ 60 | Полная доза |
| 45 - 59 | Полная доза |
| 30 - 44 | Полная доза |
| 15-29 | Полная доза |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Полная доза |
| Печеночная недостаточность | |
| Билирубин | Гемцитабин |
| Билирубин <27 мкмоль/л | Не требуется модификация дозы препарата |
| Билирубин >27 мкмоль/л | Редукция дозы гемцитабина на 20% |
| АЛТ/АСТ | Доцетаксел |
| АЛТ/АСТ> 1.5 x ВГН до ≤2.5 x ВГН | Полные дозы доцетаксела и гемцитабина |
| АСТ и/или АЛТ> 1.5–5 x ВГН совместно с ЩФ> 2.5–5.0 x ВГН и нормальный билирубин | Редукция доцетаксела на 25%; редукция дозы для доцетаксела 75 мг/м2 - на 20% (60 мг/м2) |
| АСТ или АЛТ >1.5-5 x ВГН совместно с ЩФ ≤ 2.5–6 x ВГН и/или билирубин ≤ 1–1.5 x ВГН | Редукция доцетаксела на 50%; редукция дозы для доцетаксела 75 мг/м2 - на 33% (50 мг/м2) |
| Билирубин> 1.5 x ВГН Или АЛТ/АСТ> 10 x ВГН или ЩФ> 6 x ВГН | Отмена препарата |
| Периферическая нейропатия | |
| 2 степень нейропатии, присутствующая в начале нового цикла | Отложить очередное введение до снижения токсичности до ≤1 ст, если нейропатия сохраняется, то редукция дозы доцетаксела на 25% если при снижении дозы нейропатия сохраняется, то редукция дозы доцетаксела на 50% на следующем курсе |
| 3 или 4 степень | Отмена доцетаксела |
| Мукозиты | |
| 2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение дозы доцетаксела и гемцитабина на 25% 3 эпизод: снижение дозы доцетаксела и гемцитабина на 50% 4 эпизод: отмена химиотерапии |
| 3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод: снижение дозы доцетаксела и гемцитабина на 50% 2 эпизод: отмена химиотерапии |
| Диарея | |
| 2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение дозы доцетаксела на 25% или 20% 3 эпизод: снижение дозы доцетаксела и гемцитабина на 50% или 33% 4 эпизод: отмена химиотерапии |
| 3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод: снижение дозы доцетаксела и гемцитабина на 50% 2 эпизод: отмена химиотерапии |
| Легочная токсичность | |
| Любая степень | Прекратите прием гемцитабина, если развилась легочная токсичность |
| Гемцитабин | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Варфарин | Усиливает антикоагулянтный эффект | Требуется контроль МНО и титрование дозы варфарина под контролем специалиста, назначившего препарат |
| Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фуросемид, НПВП) | Усиливает нефротоксичность | Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность гемцитабина. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Доцетаксел | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| CYP3A4 и P-gp ингибиторы (например, апрепитант, азольные противогрибковые средства, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) | Усиливают токсичность доцетаксела вследствие снижения клиренса | Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность доцетаксела (особенно нейтропению). Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин и т.д.) | Снижают эффективность доцетаксела вследствие повышения клиренса | Требуется более тщательный мониторинг снижения клинического ответа на доцетаксел. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости в зависимости от конкретной клинической ситуации. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Инфузионные реакции |
Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Экстравазация | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Артралгия и миалгия | Генерализованная боль в суставах и/или скованность и/или мышечные боли, часто усиливающиеся после пробуждения или после длительных периодов бездействия. Состояние может улучшаться при движении, а может быть легким или тяжелым, прерывистым или постоянным и сопровождаться воспалением. Возможно рассмотреть вопрос о назначении НПВС при интенсивных болях. При резистентности к НПВС возможно рассмотрение вопроса о назначении прегабалина. | |
| Гриппоподобные симптомы | Наиболее часто во время терапии гемцитабином могут возникать гриппоподобные симптомы (наиболее частыми симптомами были лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия; также сообщалось о случаях развития кашля, ринита, недомогания, потоотделения и проблем со сном). | |
| Ладонно-подошвенный синдром |
Двусторонняя эритема, болезненность, боль, отек, покалывание, онемение, зуд, сухая сыпь или влажное шелушение и изъязвление ладоней и подошв.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Мукозиты и диарея | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Нейтропения |
Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia |
|
| Периферическая нейропатия |
В типичных клинических ситуациях симметричная сенсорная нейропатия, поражающая пальцы рук и ног, иногда вовлекающая руки и ноги.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication |
|
| Потеря аппетита |
Потеря аппетита сопровождается снижением потребления пищи
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nutritional_support |
|
| Синдром задержки жидкости | Задержка жидкости, периферические отеки и набор веса. Главный фактор риска – это кумулятивная доза доцетаксела. Синдром задержки жидкости медленно разрешается после отмены препарата. | |
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Тромбоцитопения |
Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения. Необходимо отложить начало нового курса до восстановления уровня тромбоцитов или редуцировать дозу при необходимости.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2025/2025-2-05.pdf |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Алопеция | Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах. | |
| Анемия | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 | |
| Гемолитико-уремический синдром (ГУС) | Терапию гемцитабином следует прервать при подозрении на гемолитический синдром: гематокрит менее 25%, тромбоциты менее 100 000, креатинин более или равен 135 мкмоль/л. Если подтверждается наличие ГУС, гемцитабин следует отменить навсегда. | |
| Изменение ногтей |
Гиперпигментация, паронихия, онихолизис, образование гнойной гранулемы, подногтевая гематома и подногтевой гиперкератоз.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Легочная токсичность | Легочная токсичность может быть НЯ гемцитабина. Очень часто она может проявляться — одышкой (как правило, легкой степени тяжести и проходящей без лечения); часто — кашлем, ринитом; нечасто — бронхоспазмом (как правило, легкой степени тяжести), интерстициальным пневмонитом; редко — отеком легких, респираторным дистресс-синдромом взрослых. Требуется отмена гемцитабина при появлении легочной токсичности любой степени. | |
| Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет) | ||
| Кардиотоксичность |
В связи с риском развития сердечных и/или сосудистых заболеваний при применении гемцитабина необходимо соблюдать особую осторожность с пациентами, имеющими в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания (нечасто при применении гемцитабина возникает сердечная недостаточность, аритмия, преимущественно суправентрикулярная; редко — инфаркт миокарда).
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |
| Румянцев Алексей Александрович | к.м.н., врач-онколог, заведующий отделением противоопухолевой лекарственной терапии №4 | НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина, г. Москва |
| Тарарыкова Анастасия Алексеевна | к.м.н., врач-онколог, эксперт Восточно-европейской саркомной группы и Ассоциации специалистов по изучению сарком | отдел общей онкологии НИИ клинической онкологии им. акад. РАН и РАМН Н.Н. Трапезникова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, г. Москва |