Пеметрексед 500 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 + дурвалумаб 1500 мг

Показания:
  • В качестве неоадъювантной терапии для пациентов с НМРЛ IIA-IIIB (N2) стадией без активирующих мутаций, 4 цикла
ЖНВЛП:
Да
Коды КСГ:
sh9003: прочие схемы лекарственной терапии при злокачественных новообразованиях (кроме лимфоидной и кроветворной тканей)
Эметогенность:
Высокая
Интервал:
21 день
Условия начала терапии:
  • PS ECOG 0-2
  • Нейтрофилы ≥1.5 x 10^9 /л, тромбоциты ≥ 100 x 10^9 /л
  • Нормальная функция печени или печеночная недостаточность средней степени тяжести (общий билирубин ≤1.5х ВГН или прямой билирубин ≤ВГН с уровнем общего билирубина >1.5 и/или АЛТ/АСТ ≤2.5 ВГН или ≤5 ВГН для пациентов с метастазами в печень)
  • Цисплатин: СКФ >60 или у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60) рекомендуется вводить цисплатин в редуцированной дозе или отменить препарат. Однако в оригинальном протоколе допускалось начало терапии при клиренсе креатинина ≥50 мл/мин
  • Дурвалумаб: ожидаемая продолжительность жизни >12 недель; отсутствие аутоимунного заболевания, требующего постоянной терапии кортикостероидами с целью его купирования за исключением ситуаций, когда терапия осуществляется с заместительной целью (например, надпочечниковая недостаточность) в физиологических дозах; отсутствие в анамнезе пересадки органа, требующей проведения иммуносупрессивной терапии
Противопоказания:
Дурвалумаб:
  • Беременность и период лактации
  • Гиперчувствительность к дурвалумабу
  • Любое заболевание, при котором требуются иммуносупрессивные дозы системных кортикостероидов или других иммуносупрессивных препаратов (определяемые как >10 мг преднизолона в день (или стероидного эквивалента, за исключением ингаляционных или местных стероидов)
  • С осторожностью, если ранее проводилась трансплантация солидных органов или гемопоэтических стволовых клеток
Пеметрексед:
  • Беременность и период грудного вскармливания
  • Гиперчувствительность к пеметрекседу
  • С осторожностью стоит применять при умеренных и тяжелых нарушениях функций печени и почек (Cl креатинина <45 мл/мин, уровень билирубина более чем в 1,5 раза превышающий ВГН)
Цисплатин:
  • ECOG >2
  • Значительное ухудшение слуха/шум в ушах
  • Индивидуальная непереносимость цисплатина
  • Ранее существовавшие нейропатии ≥ 2 степени
  • Умеренная/тяжелая почечная недостаточность (СКФ < 45 мл/мин)
Примечания:
  • Любая поддерживающая терапия, время инфузии, растворители, объемы и пути введения, указаны как стандартные варианты.
  • Противорвотные средства, если они включены в протокол лечения, основываются на практических рекомендациях RUSSCO.
  • Режим отсутствует в КСГ
День 1
Препараты Доза, способ введения Время введения
Дурвалумаб 14 11 10 13 12 1500 мг (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0.9% Вводить в течение 60 минут
Апрепитант 2 1 5 125 мг (перорально) Принимать за 60 минут до химиотерапии
Оланзапин 5 мг (перорально) Принимать не менее чем за 1 час до химиотерапии
Дексаметазон 12 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100-250 мл 0,9% натрия хлорида Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Ондансетрон 3 8-16 мг (внутрь или в/в), при внутривенном введении развести в 100-250 мл 0,9% натрия хлорида Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Пеметрексед 14 9 6 500 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 100 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 10 минут
MgSO4 (магния сульфат) 5 мл 25% MgSO4 (в/в инфузия), развести в 1000 мл раствора натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 60 минут
Цисплатин 14 8 7 75 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл раствора натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 120 минут
0,9% раствор натрия хлорида 1000 мл (в/в инфузия) Вводить в течение 60 минут
День 2-4
Препараты Доза, способ введения Время введения
Апрепитант 2 80 мг (перорально) Принимать утром во 2 и 3 дни, независимо от приема пищи
Дексаметазон 8 мг (внутрь или внутримышечно) Принимать 2 раза в день после еды (утром и в обед) во 2 и 3 дни
Оланзапин 5 мг (перорально) Принимать с 2 по 4 дни, 1 раз в день
1 В схеме представлен наиболее оптимальный вариант антиэметогенной терапии. На усмотрение лечащего врача NK-1 ингибитор апрепитант может быть заменен на фосапрепитант 150 мг в/в, капельно (вводить однократно) за 30 минут до химиотерапии. Также на усмотрение лечащего врача в схеме может остаться только или NK-1 ингибитор, или оланзапин. В случае недоступности в клинике ни одного из предложенных препаратов, в схеме лечения может быть только дексаметазон и ондансентрон.
2 Апрепитант не входит в перечень ЖНВЛП, в связи с чем для его назначения требуется решение врачебной комиссии
3 В возрасте старше 65 лет вводить более 15 минут.
4 Цисплатин необходимо вводить через 30 минут после пеметрекседа
5 При одновременном применении препаратов из групп блокаторов NK1-рецепторов и блокаторов 5-HT3-рецепторов в качестве замены можно рассмотреть комбинированный блокатор NK1-рецепторов и 5-HT3-рецепторов Нетупитант + палоносетрон (300 мг + 0,5 мг) в 1 день в сочетании с дексаметазоном.
6 Перед началом терапии пеметрекседом пациенту необходимо принять фолиевую кислоту в дозах 350-1000 мкг перорально в количестве не менее 5 доз фолиевой кислоты в течение 7 дней, до первой дозы пеметрекседа. В дальнейшей прием фолиевой кислоты должен продолжаться в течение полного курса терапии и в течение 21 дня после последней дозы пеметрекседа.
Кроме того, за 7 дней до введения пеметрекседа необходимо ввести 1000 мкг витамина В12 внутримышечно, в дальнейшем продолжить введение 1 раз каждые 3 цикла. Последующие инъекции витамина B12 могут быть сделаны в тот же день, что и введение пеметрекседа.
7 Перед началом введения цисплатина необходимо убедиться, что у пациента было мочеиспускание. Многофакторный анализ показал, что добавление препаратов магния значительно снижает риск нефротоксичности в 3,8 раза в течение первого цикла (p <0,001) и в 4,3 раза во всех циклах (p < 0,001).
8 Согласно ряду ретроспективных исследований назначение маннитола не снижает частоту нефротоксичности, гипомагниемии и гипокалиемии. При этом мы рекомендуем рассмотреть вопрос о назначении маннитола при увеличении дозы цисплатина ≥ 100 мг/м2 или при задержке жидкости >1 литра, наличии предсуществующей артериальной гипертензии, развитии острого почечного повреждения, снижении СКФ на фоне ранее проведенной цисплатин-содержащей химиотерапии.
9 Перед началом терапии пеметрекседом также рекомендовано проведение профилактики дексаметазоном 4 мг, перорально два раза в сутки (или эквивалент) за день до, в день и на следующий день после приема пеметрекседа. В составе многокомпонентного высокоэметогенного режима доза дексаметазона в день введения пеметрекседа может быть выше. При применении пеметрекседа в поддерживающем режиме рекомендуем придерживаться рекомендаций из данного комментария.
10 Рекомендуем вводить раствор дурвалумаба через систему с инфузионным фильтром 0,2-0,22 мкм с низким коэффициентом связывания белка.
11 Препарат совместим с 5% раствором декстрозы
12 Раствор для инфузий вводят сразу же после приготовления. Если раствор для инфузий вводят не сразу, и его необходимо хранить, то суммарное время с момента прокола флакона до начала введения не должно превышать: 24 часа при хранении в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C или 12 часов при хранении при комнатной температуре до 25 °C.
13 Вводить перед началом химиотерапии
14 После завершения инфузии противоопухолевого препарата требуется замена инфузионной системы
Венозный доступ Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO
https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access
Инфузионные реакции Инфузионные реакции при применении дурвалумаба отмечались у 1.6% пациентов, включая реакции 3 степени тяжести (0.2%). Несмотря на редкость инфузионных реакции, рекомендуем проводить мониторинг состояния пациентов (артериальное давление, пульс и температура тела) каждые 30 минут во время первой инфузии. При развитии инфузионных реакций 1-2 степени следует уменьшить скорость инфузии и внимательно следить за состоянием пациента или временно прервать лечение. Для дальнейших введений возможно использование премедикации парацетамолом и H1-антигистаминными средствами.
При развитии инфузионных реакций 3-4 степени терапию дурвалумабом следует окончательно прекратить.

Если пациент переносит введения без инфузионны реакций дополнительная премедикация перед введением не показана.
Особые указания к пеметрекседу Пациенты, принимающие НПВП или производные салициловой кислоты, не должны принимать указанные препараты (кроме дозы аспирина ≤1,3 грамма в день) в течение 2 дней до, в день и 2 дня после приема пеметрекседа. Пациенты, принимающие НПВП или производные салициловой кислоты с длительным периодом полувыведения (например, напроксен, пироксикам, дифлунисал или набуметон), не должны принимать указанные препараты в течение 5 дней до, в день и 2 дня после пеметрекседа.
Эметогенность высокая (рвота у 90% больных и более) Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с высокоэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии.

Возможны комбинации:
1. антагонист NK1-рецепторов + оланзапин + антагонист рецепторов серотонина;
(5-HT3) + дексаметазон
2. антагонист NK1-рецепторов + антагонист рецепторов серотонина;
(5-HT3) + дексаметазон
3. оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.
При проведении первого курса высокоэметогенной терапии допустимо применение как 2-, так и 3- и 4-компонентных режимов профилактики.
Периферическая нейропатия Нейротоксичность цисплатина проявляется периферической сенсорной и автономной нейропатиями. Периферическая нейропатия в настоящее время оказывается основным побочным эффектом, ограничивающим дозу цисплатина. Если у пациента наблюдается периферическая нейропатия >2 CTCAE может потребоваться снижение дозы, отсрочка или отказ от лечения.
Гематологическая токсичность Миелосупрессия является дозолимитирующим осложнением пеметрекседа. Для уменьшения токсичности пеметрекседа пациент должен получать препараты фолиевой кислоты и витамин В12 — в качестве профилактической меры для снижения связанной с лечением гематологической и гастроинтестинальной токсичности. В клинических исследованиях сообщалось о том, что при предварительном приеме фолиевой кислоты и витамина В12 отмечалась меньшая токсичность в целом, снижение гематологической токсичности 3/4 степени и негематологической токсичности, в т.ч. нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3/4 степени.

В оригинальном протоколе указано, что для лечения токсичности, в том числе гематологической, связанной с пеметрекседом, может использоваться лейковорин:
1. Для лечения лейкопении CTCAE 4 степени или нейтропении 4 степени продолжительностью более 3 дней, начиная с третьего дня миелосупрессии 4 степени;
2. Немедленно для лечения тромбоцитопении 4 степени, кровотечения, связанного с тромбоцитопенией 3 степени, или мукозита 3 или 4 степени.

Для внутривенного применения рекомендуются следующие дозы и схемы: лейковорин 100 мг/м2 внутривенно однократно, затем лейковорин 50 мг/м2 внутривенно каждые 6 часов в течение 8 дней.
Дозирование цисплатина Перед началом лечения необходимо определить отсутствие противопоказаний к цисплатину по критериям Гальского 2011.

Критерии Гальского 2011, терапия цисплатином не противопоказана при условии:
1. ECOG <2 или индекс Карновского > 60–70%
2. Периферическая нейропатия <2 степени (CTCAE версия 5)
3. Снижение слуха <2 (CTCAE версия 5)
4. Сердечная недостаточность <3 класса NYHA (CTCAE версия 5)


Если пациент подходит по критериям Гальского, тогда необходимо определить уровень клиренса креатинина в сыворотке крови для расчета СКФ (скорость клубочковой фильтрации). Если пациент не подходит по критериям Гальского и имеются противопоказания к цисплатину, то необходимо оценить уровень СКФ и рассмотреть возможность применения карбоплатина.
Гидратация С целью стимуляции диуреза и для максимального уменьшения нефротоксического действия цисплатина проводят гидратацию. За 2–12 часов (желательно за 2–3 часа) перед введением цисплатина необходимо ввести пациенту внутривенно капельно 0,5–1,5(–2,0) л/м2 0,9 % раствора натрия хлорида.
Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) Рекомендуется определение потенциальных рисков развития иНЯ до начала иммунотерапии. Дальнейшую оценку клинических данных с целью выявления иНЯ рекомендуется проводить при каждом визите пациента.

Перед каждым введением/циклом лечения рекомендуется проводить обследование (при проведении дискретного лечения — введение препаратов 1 раз в несколько недель либо циклами терапии). При непрерывном лечении или в процессе терапии частоту мониторинга рекомендовано соотносить с риском возникновения НЯ.

В случае тяжелых иммуноопосредованных нежелательных реакций (3 степень) обычно требуется приостановка терапии дурвалумабом. Следует прекратить терапию в случае жизнеугрожающих иммуноопосредованных нежелательных реакций (4 степень), нежелательных при повторном возникновении тяжелых иммуноопосредованных реакций (3 степень), требующих применения системных иммуносупрессоров, или при невозможности снижения дозы преднизолона ≤ 10 мг/сутки или эквивалента в течение 12 недель с момента начала терапии глюкокортикостероидами.

Подробнее об иммуноопосредованных нежелательных явлениях отражено в практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=immunerelated_adverse_events
Ототоксичность Ототоксичность может развиться на фоне платиносодержащей химиотерапии. Платиновые производные должны использоваться с осторожностью среди пациентов с предсуществующими факторами риска. Ототоксичность может усугубиться среди пациентов, получающих препараты с нефротоксическим потенциалом, например, аминогликозиды. При появлении симптомов должна проводиться аудиометрия.
Риск фебрильной нейтропении (ФН) Схема относится к группе низкого риска развития ФН (частота возникновения менее 10%), что делает возможным отказ от рутинного проведения первичной профилактики ФН с применением Г-КСФ. Однако, проведение профилактики ФН с применением Г-КСФ актуальна в рамках вторичной профилактики, т. е. при наличии эпизода ФН после предшествующих циклов терапии.
Цисплатиновая ототоксичность(ЦО) Клиническая картина ЦО представлена первично высокочастотной сенсоневральной тугоухостью с постепенным вовлечением более низких частот. Как и при других системных отоповреждающих воздействиях, потеря слуха носит билатеральный, симметричный и необратимый характер. Особенностью проявления ЦО может являться довольно длительное субклиническое течение с отставленностью манифеста тугоухости от момента применения препарата. Эта клиническая особенность объясняется способностью моногидрата цисплатина, ковалентно связанного с ДНК, длительно сохраняться в клетках СО. При развитии признаков ЦО необходимо направить пациента на аудиометрию.
Мониторинг исследований  Перед первым курсом требуется выполнить клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (ЛДГ, общий белок, общий билирубин, АЛТ, АСТ, креатинин, глюкоза, мочевина, альбумин), коагулограмму, уровень кальция, магния и фосфора, коагулограмму, общий анализ мочи. Рассчитать СКФ, выполнить ЭКГ в 12 отведениях. При нарушениях слуха перед началом лечения выполнить аудиометрию. При наличии обоснованных подозрений или факторов риска поражения отдельных органов и систем рекомендуется расширить перечень оцениваемых лабораторных показателей с включением одного или нескольких из следующих показателей: ЩФ, амилаза, электролиты (калий, натрий, кальций), липаза, мочевая кислота, креатинфосфокиназа, тропонин, С-реактивный белок.

В дальнейшем продолжить контроль клинического анализа крови, биохимического анализа крови и контроль СКФ перед каждым новым курсом.

Контроль уровня гормонов ТТГ каждые 3 месяца, КТ ОГК 1 раз в 3 месяца. Иные обследования выполняются по показаниям.
Гематологическая токсичность
Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л
≥ 0,5 Редукция доз не требуется
< 0,5 Отложить начало лечения до достичения АЧН >1.0. Редукция дозы пеметрекседа до 375 мг/м2, цисплатина до 56 мг/м2 для последующих курсов.
Фебрильная нейтропения Отложить начало нового курса до АЧН ≥1,5 и редуцировать дозы пеметрекседа до 375 мг/м2 и цисплатина до 56 мг/м2 для последующих курсов терапии
Тромбоциты x 10^9/л
≥50 Редукции доз не требуются, но в сочетании с АЧН <0.5 - редукция доз пеметрекседа до 375 мг/м2, цисплатина до 56 мг/м2
<50 без признаков кровотечения Отложить начало нового курса до достижения тромбоцитов >50. Редукция доз пеметрекседа до 375 мг/м2,. цисплатина до 56 мг/м2.
<50 c признаками кровотечения 2 степени Отложить начало нового курса до достижения тромбоцитов >50 и редуцировать дозы пеметрекседа до 250 мг/м2, цисплатина до 38 мг/м2 для последующих курсов
Почечная недостаточность
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Дурвалумаб
≥ 30 Полная доза
<30 (без заместительной почечной терапии и/или гемодиализ) Нет данных о возможности применения при тяжелой почечной недостаточности. Поэтому рекомендуем применять с осторожностью. Редукция доз при гемодиализе не требуется.
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Пеметрексед
≥ 60 Полная доза
45-59 Полная доза. Возможно повышение риска нежелательных явлений.
30-44 Рассмотреть альтернативный протокол или редукция на 20%. Возможно повышение риска нежелательных явлений.
15-29 Не рекомендуется к применению. Рассмотреть альтернативный протокол.
<15 (без заместительной терапии) Отмена терапии
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Цисплатин
≥ 60 Полная доза
45 - 59 Рассмотреть редукцию дозы препарата на 25% - 50% или рассмотреть замену цисплатина на карбоплатин.
30-44 Не рекомендуется вводить цисплатин. Повышенный риск нежелательных явлений.
15 - 29 Не рекомендуется вводить цисплатин. Повышенный риск нежелательных явлений.
<15 (без заместительной терапии) Отмена терапии
Печеночная недостаточность
билирубин ≤1.5х ВГН и/или АЛТ/АСТ ≤2.5 ВГН или ≤5 ВГН для пациентов с метастазами в печень Полная доза препаратов
Билирубин >1.5х ВГН и/или АЛТ/АСТ >2.5-5 ВГН Редукция доз пеметрекседа до 375 мг/м2, цисплатина до 56 мг/м2 и/или отмена терапии при неэффективности гепатопротекторной терапии
Периферическая нейропатия
2 степень нейропатии, присутствующая в начале нового цикла Редукция дозы цисплатина до 38 мг/м2
3 или 4 степень Редукция дозы пеметрекседа до 375 мг/м2, отмена цисплатина
Мукозиты
3 или 4 степень Отложить начало лечения до разрешения токсичности до 0-1 степени, редуцировать дозы для последующих курсов пеметрекседа до 250 мг/м2, цисплатин - без изменений.
Диарея
3 или 4 степень Отложить начало лечения до снижения токсичности до 0-1 степени (при условии начала противодиареной терапии). Редуцировать дозы пеметрекседа до 350 мг/м2, цисплатина до 56 мг/м2.
Иммуноопосредованный гепатит
АЛТ/АСТ >3 - ≤10 × ВГН или концентрация общего билирубина >1,5 -≤ 3 × ВГН Приостановить терапию до снижения токсичности до 0-1 степени. Начать терапию преднизолоном в дозе 1-2 мг/кг/сутки (или эквивалента). После приостановки терапию дурвалумабом можно возобновить в течение 12 недель, если тяжесть нежелательной реакции уменьшилась до ≤1 степени тяжести, и доза ГКС была снижена до ≤10 мг преднизолона или его эквивалента в сутки.
АСТ/АЛТ>3 х ВГН и концентрация общего билирубина >2 х ВГН или АЛТ/АСТ >10 х ВГН или концентрация общего билирубина >3 х ВГН Отмена терапии дурвалумабом навсегда. Немедленно начать терапию ГКС.
Иммуноопосредованный пневмонит
2 степень Приостановить терапию до снижения токсичности до 0-1 степени. Начать терапию преднизолоном в дозе 1-2 мг/кг/сутки (или эквивалента). После приостановки терапию дурвалумабом можно возобновить в течение 12 недель, если тяжесть нежелательной реакции уменьшилась до ≤1 степени тяжести, и доза ГКС была снижена до ≤10 мг преднизолона или его эквивалента в сутки.
3–4 степень Прекратить лечение дурвалумабом навсегда
Иммуноопосредованный колит или диарея
2–3 степень Приостановить терапию до снижения токсичности до 0-1 степени. Начать терапию преднизолоном в дозе 1-2 мг/кг/сутки (или эквивалента). После приостановки терапию дурвалумабом можно возобновить в течение 12 недель, если тяжесть нежелательной реакции уменьшилась до ≤1 степени тяжести, и доза ГКС была снижена до ≤10 мг преднизолона или его эквивалента в сутки.
4 степень или перфорация кишечника любой степени Прекратить лечение дурвалумабом навсегда
Иммуноопосредованный нефрит
2 степень с увеличением креатинина от >1.5 до 3 х ВГН Приостановить терапию до снижения токсичности до 0-1 степени. Начать терапию преднизолоном в дозе 1-2 мг/кг/сутки (или эквивалента). После приостановки терапию дурвалумабом можно возобновить в течение 12 недель, если тяжесть нежелательной реакции уменьшилась до ≤1 степени тяжести, и доза ГКС была снижена до ≤10 мг преднизолона или его эквивалента в сутки.
3-4 степень с увеличением креатинина >3 до 6 х ВГН или >6 х ВГН Прекратить лечение дурвалумабом навсегда
Эндокринопатии
Иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа
2-4 степень Продолжение терапии дурвалумабом. По клиническим показаниям реуомендуется назначение инсулина.
Иммуноопосредованные недостаточность функции надпочечников, гипофизит или гипопитуитаризм
2-4 степень Приостановить лечение до снижения токсичности до 0-1 степени. Начать терапию ГКС преднизолоном в дозе 1-2 мг/кг/сутки (или его эквивалентом) с последующим снижением дозы и гормонозаместительной терапией по клиническим показаниям
Иммуноопосредованный гипотиреоз
2-4 степень Продолжить терапию дурвалумабом, назначение гормонозаместительной терапии по клиническим показаниям
Иммуноопосредованные гипертиреоз, тиреоидит
2-4 степень Отложить начало лечения дурвалумабом до клинического улучшения, начать симптоматическую терапию. Возобновить лечение только при условии продолжения гормонозаместительной терапии до появления симптомов нежелательных реакций.
Иммуноопосредованная сыпь или дерматит (включая пемфигоид)
2-3 степень Приостановить терапию до снижения токсичности до 0-1 степени. Начать терапию преднизолоном в дозе 1-2 мг/кг/сутки (или эквивалента). После приостановки терапию дурвалумабом можно возобновить в течение 12 недель, если тяжесть нежелательной реакции уменьшилась до ≤1 степени тяжести, и доза ГКС была снижена до ≤10 мг преднизолона или его эквивалента в сутки.
4 степень Прекратить лечение дурвалумабом навсегда. Немедленно начать терапию ГКС
Иммуноопосредованный миокардит
2-4 степень Прекратить лечение дурвалумабом навсегда. Начать терапию ГКС преднизолоном (или его эквивалентом) в дозе 2-4 мг/кг с последующим снижением дозы. При отсутствии улучшения состояния в течение 2-3 дней, несмотря на применение глюкокортикостероидов, необходимо незамедлительно назначить дополнительную иммуносупрессивную терапию. После разрешения нежелательной реакции (до 0 степени тяжести) следует начать постепенное снижение дозы глюкокортикостероидов продолжительностью не менее 1 месяца.
Иммуноопосредованный миозит/полимиозит
2-3 степень Приостановить терапию до снижения токсичности до 0-1 степени. Начать терапию преднизолоном в дозе 1-2 мг/кг/сутки (или эквивалента). После приостановки терапию дурвалумабом можно возобновить в течение 12 недель, если тяжесть нежелательной реакции уменьшилась до ≤1 степени тяжести, и доза ГКС была снижена до ≤10 мг преднизолона или его эквивалента в сутки.
4 степень Прекратить лечение дурвалумабом навсегда
Иммуноопосредованная миастения гравис, иммуноопосредованный энцефалит
2-4 степень Отмена терапии дурвалумабом навсегда
Приведенный ниже список лекарственных взаимодействий не является полным. Более полный перечень и подробную информацию о конкретных лекарственных взаимодействиях можно проверить на сайте www.drugs.com
Дурвалумаб
Взаимодействие Клиническое ведение
Глюкокортикостероиды Возможно снижение эффективности как ГКС, так и дурвалумаба из-за фармакодинамического взаимодействия Применение системных глюкокортикостероидов или иммуносупрессоров до начала терапии дурвалумабом, за исключением системных глюкокортикостероидов в физиологической дозе (до 10 мг преднизолона в сутки или эквивалент), не рекомендуется из-за возможного влияния на фармакодинамическую активность и эффективность дурвалумаба. Тем не менее, системные глюкокортикостероиды и иммуносупрессоры могут применяться после начала терапии дурвалумабом для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций
Пеметрексед
Взаимодействие Клиническое ведение
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, рентген-контрастные препараты, фуросемид, НПВП) Усиливают токсичность пеметрекседа ввиду сниженного клиренса Избегать одновременного назначения или тщательный мониторинг на предмет миелотоксичности, нефротоксичности, гастроинтестинальной токсичности
НПВС (короткого действия - ибупрофен, длительного действия - пироксикам) Усиливают токсичность пеметрекседа ввиду сниженного клиренса Избегать одновременного назначения
Цисплатин
Взаимодействие Клиническое ведение
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фрусемид, НПВП) Усиливает нефротоксичность Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность цисплатина. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Ототоксичные препараты (например, аминогликозиды, фуросемид, НПВП) Усиливает ототоксичность Избегайте сочетания или проводите регулярное аудиометрическое исследование. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней)
Инфузионные реакции Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions
Тошнота и рвота Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting
Экстравазация Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs
Ранние (от нескольких дней до нескольких недель)
Мукозиты и диарея Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis
Нейтропения Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia
Периферическая нейропатия В типичных клинических ситуациях симметричная сенсорная нейропатия, поражающая пальцы рук и ног, иногда вовлекающая руки и ноги.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication
Слабость Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541
Тромбоцитопения Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf
Цисплатиновая ототоксичность (ЦО) Клиническая картина ЦО представлена первично высокочастотной сенсоневральной тугоухостью с постепенным вовлечением более низких частот. Как и при других системных отоповреждающих воздействиях, потеря слуха носит билатеральный, симметричный и необратимый характер. Особенностью проявления ЦО может являться довольно длительное субклиническое течение с отставленностью манифеста тугоухости от момента применения препарата. Эта клиническая особенность объясняется способностью моногидрата цисплатина, ковалентно связанного с ДНК, длительно сохраняться в клетках СО. При развитии признаков ЦО необходимо направить пациента на аудиометрию.
Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев)
Алопеция Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах.
Анемия Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1
Кожная токсичность При лечении пеметрекседом может наблюдаться кожная токсичность. Часто - сыпь/шелушение, кожный зуд; нечасто - мультиформная эритема.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ)
Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) иНЯ могут быть разделены по времени их возникновения на острые (возникают в процессе лечения ингибиторами контрольных точек и сохраняются менее 12 недель), хронические (возникают на фоне лечения и сохраняются в течение ≥ 12 недель) и отсроченные (возникают от 12 месяцев после прекращения иммунотерапии.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=immunerelated_adverse_events
Ф.И.О. Должность Место работы
Фатеева Анастасия Валерьевна заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва
Стукань Анастасия Игоревна к.м.н., врач-онколог, начальник научно-организационного управления КубГМУ, доцент кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии КубГМУ КубГМУ, г. Краснодар
Старостин Никита Максимович Врач-онколог, химиотерапевт Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва
Покатаев Илья Анатольевич д.м.н., врач - онколог, руководитель службы химиотерапевтического лечения Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, Москва
Федянин Михаил Юрьевич д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва
Карабина Елена Владимировна врач-онколог, заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии ГУЗ «Тульский областной клинический онкологический диспансер», г. Тула
Версия протокола
1.0.0.0
Дата протокола
27.10.2024