| День 1 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Ипилимумаб | 3 мг/кг (в/в инфузия), развести в растворе натрия хлорида 0,9% или стерильным 5% раствором декстрозы до концентрации 1-4 мг/мл | Вводить внутривенно в течение 90 минут |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
| Эметогенность минимальная (рвота <10% больных) | В данную схемы не добавлены противорвотные препараты, однако они могут быть внесены на усмотрение лечащего врача. Убедитесь, что у пациентов также есть достаточное количество противорвотных средств для лечения прорывной рвоты: метоклопрамид 10 мг три раза в сутки при необходимости (максимум 30 мг/24 часа, до 5 дней). |
| Инфузионные реакции |
С ипилимумабом могут быть связаны тяжелые инфузионные реакции (хотя при монотерапии их частота составляет от 0,6% до 4%). Наиболее часто инфузионные реакции возникают при втором введении ипилимумаба. В случае возникновения инфузионных реакций инфузию следует прекратить, и в зависимости от степени тяжести, начать медикаментозную терапию. Пациенты, у которых возникла легкая или средняя степень реакции, могут продолжить дальнейшее лечение ипилимумабом, с обязательным мониторингом ЧСС, АД, SpO2 во время инфузии и 30 минут после её окончания. Пациенты, у которых возникли тяжелые инфузионные реакции должны прекратить лечение ипилимумабом навсегда. В некоторых случаях можно рассмотреть вопрос о премедикации жаропонижающими средствами перед началом инфузии (например, парацетамолом). |
| Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) |
Рекомендуется определение потенциальных рисков развития иНЯ до начала иммунотерапии. Дальнейшую оценку клинических данных с целью выявления иНЯ рекомендуется проводить при каждом визите пациента. Перед каждым введением/циклом лечения рекомендуется проводить обследование (при проведении дискретного лечения — введение препаратов 1 раз в несколько недель либо циклами терапии). При непрерывном лечении или в процессе терапии частоту мониторинга рекомендовано соотносить с риском возникновения НЯ. Подробнее об иммуноопосредованных нежелательных явлениях отражено в практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=immunerelated_adverse_events |
| Мониторинг исследований |
Перед началом лечения рекомендуется провести обследования: клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, рассчитать СКФ, ЭКГ, общий анализ мочи; при наличии обоснованных подозрений или факторов риска поражения отдельных органов и систем рекомендуется расширить перечень оцениваемых лабораторных показателей с включением одного или нескольких из следующих показателей: альбумин, ЩФ, амилаза, электролиты (калий, натрий, кальций), липаза, мочевина, мочевая кислота, креатинфосфокиназа, тропонин, С-реактивный белок. В дальнейшем перед каждым курсом требуется мониторировать клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, контролировать СКФ. Контроль уровня гормонов ТТГ каждые 3 месяца, КТ ОГП 1 раз в 3 месяца. Иные обследования выполняются по показаниям. Первая оценка эффективности на монотерапии ипилимумабом проводится на 12 неделе, затем каждые 8 недель. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Ипилимумаб |
| ≥ 30 | Полная доза |
| <30 (без заместительной почечной терапии и/или гемодиализ) | Коррекция дозы или отмена не требуется. Однако по данным FDA и EMA - применение при тяжелой почечной недостаточности не изучалось. |
| Иммуноопосредованный гепатит | |
| АСТ/АЛТ> 2,5 - 5 х ВГН или билирубин> 1.5–3 х ВГН |
Отложить начало лечения до снижения токсичности до 0–1 степени. Начать симптоматическую терапию. Возобвновить лечения после нормализиации показателей. Если токсичность не проходит до 0–1 в течение 16 недель после последней дозы или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 16 недель, прием ипилимумаба следует прекратить навсегда. |
| АСТ/АЛТ> 5 х ВГН или билирубин> 3 х ВГН | Прекратить лечение. Незамедлительно начать терапию ГКС. В случае нормализации показателей - ипилимумаб не возобновляются. |
| Пневмонит | |
| 2 степень |
Приостановить лечение до исчезновения клинических симптомов, положительной рентгенологической картины и купирования нежелательных реакций ГКС. Если токсичность не проходит до 0–1 в течение 16 недель или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 16 недель, прием ипилимумаба следует прекратить навсегда. |
| 3–4 степень | Отмена ипилимумаба навсегда. |
| Колит | |
| 2–3 степень (средней степени тяжести диарея или колит, не поддающиеся лечению; рецидивирующие или сохраняющиеся 5-7 суток) | Отложить запланированное лечение. Начать симптоматическую терапию и ГКС при необходимости. Если симптомы разрешились до 0-1 степени, то возобновить лечение в прежних дозах. Если токсичность не проходит до степени 0–1 в течение 16 недель или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 16 недель, прием препарата следует прекратить навсегда. |
| 3-4 степень (тяжелый колит, сопровождающийся болями в брюшной полости, повышением температуры тела, кишечной непроходимостью или явлениями перитонита; желудочно-кишечное кровотечение, перфорация, примесь крови в стуле) | Отмена ипилимумаба. Госпитализация в стационар. Немедленно начать соответствующее лечение. |
| Нефрит | |
| 2 степень с увеличением креатинина от> 1.5 до ≤ 3 х ВГН | Приостановить терапию до снижения уровня креатинина на фоне терапии ГКС при необходимости. Если токсичность не проходит в течение 16 недель или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 16 недель, прием ипилимумаба следует прекратить навсегда. |
| 3 степень с увеличением креатинина> 3 х ВГН | Отмена ипилимумаба навсегда |
| Эндокринопатии | |
| Симптоматическая эндокринопатия 2-3 степени (гипотериоз, гипертиреоз, гипофизит), недостаточность коры надпочечников 2 степени, диабет 3 степени тяжести | Приостановить лечение до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций. Возобновить лечение только при условии продолжения гормонозаместительной терапии до появления симптомов нежелательных реакций. |
| Симптоматическая эндокринопатия 4 степени (гипотериоз, гипертиреоз, гипофизит), недостаточность коры надпочечников 3-4 степени, диабет 4 степени тяжести |
В соответствие с инструкцией к препарату - следует отменить лечение навсегда. Однако для пациентов с эндокринопатией 3 или 4 степени, которая улучшилась до степени 2 или ниже в течение 16 недель и контролируется с помощью заместительной гормональной терапии, при этом пациент не получает ГКС для купирования НЯ, при наличии показаний, может быть рассмотрено продолжение приема ипилимумаба. В противном случае лечение следует прекратить навсегда. |
| Другие иммуноопосредованные реакции | |
| Кожная токсичность 4 степени, миокардит, синдром Гийена-Барре, энцефалит, инфузионная реакция 3–4 степени, синдром Стивенса-Джонсона |
Отмена ипилимумаба. Начало соответствующей терапии. Для кожной сыпи 3 степени возможно приостановка терапии до разрешения симптомов на фоне ГКС, с последующим возобновлением, если токсичность разрешилась в течение 16 недель и пациент не получает ГКС >7,5 мг преднизолона в сутки. |
| Ипилимумаб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Антикоагулянты | Повышение риска желудочно-кишечного кровотечения | Пациенты, одновременно получающие ипилимумаб и антикоагулянты, должны находиться под тщательным наблюдением, т.к. повышается риск желудочно-кишечных кровотечений. |
| Глюкокортикостероиды | Возможно снижение эффективности как ГКС, так и ипилимумаба из-за фармакодинамического взаимодействия | Пациентам, нуждающимся в кортикостероидах перед лечением, рекомендуется получать минимально возможную дозу (предпочтительно не более 10 мг преднизолона или эквивалента в день). После начала приема ипилимумаба применение кортикостероидов для лечения иммуно-опопрседованных нежелательных явлений (иНЯ), по-видимому, не влияет на клинический ответ на ипилимумаб. У пациентов, нуждающихся в постоянном применении кортикостероидов после лечения иНЯ, доза должна быть как можно ниже. |
| Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, НПВС, контраст для Rg-обследований) | Дополнительная нефротоксичность | Избегайте данных комбинаций. При невозможности отмены сопутствующей терапии необходимо усилить мониторинг функции почек (например, контроль СКФ 1 раз в 1-2 недели). |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Инфузионные реакции |
Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) | ||
| Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) |
иНЯ могут быть разделены по времени их возникновения на острые (возникают в процессе лечения ингибиторами контрольных точек и сохраняются менее 12 недель), хронические (возникают на фоне лечения и сохраняются в течение ≥ 12 недель) и отсроченные (возникают от 12 месяцев после прекращения иммунотерапии.
Подробнее об иммуноопосредованных нежелательных явлениях отражено в практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=immunerelated_adverse_events |
|
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |
| Старостин Никита Максимович | врач-онколог, химиотерапевт | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |