| День 1 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Фулвестрант 1 | 500 мг (внутримышечно) | Вводить в виде двух последовательных инъекций по 5 мл путем медленной внутримышечной инъекции (1-2 минуты на инъекцию), по одной в каждую ягодицу (по 250 мг) |
| День 1-28 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Алпелисиб 3 2 | 300 мг (перорально) | Принимать 2 таблетки (по 150 мг) 1р/сутки, в одно и то же время после еды в течение 28 дней |
| Эметогенность минимальная (рвота <10% больных) | Рутинное применение противорвотных средств не показано в виду низкой эметогенности алпелисиба и фулвестранта. При появлении тошноты/рвоты рассмотреть возможность применение противорвотных препаратов. |
| Кожная токсичность |
В исследовании SOLAR-1 кожная сыпь была одним из наиболее распространенным НЯ 3/4 степени (3 степень, 9,9%; 4 степень, 0%), макулопапулезная сыпь (3 степень, 8,8%; 4 степень, 0%). Медиана времени до появления НЯ ≥3 степени составила 13 дней для сыпи (диапазон 7–571 дней). В целях профилактики кожной токсичности начать одновременно с алпелисибом прием цетиризина в дозе 10 мг 1р/сут в течение 4-8 недель. В случае отсутствия сыпи прием препарата прекратить через 8 недель. Более подробные рекомендации по профилактике и лечению кожной токсичности отражены в консенсусе по профилактике и коррекции сыпи, у пациентов получающих терапию алпелисибом https://cyberleninka.ru/article/n/konsensus-po-profilaktike-i-korrektsii-sypi-u-patsientov-poluchayuschih-terapiyu-preparatom-alpelisib/viewer Для расчёта степени токсичности можно воспользоваться он-лайн калькулятором https://oncology-association.ru/calc/gip.html |
| Гипергликемия |
В исследовании SOLAR-1 гипергликемия была одним из наиболее распространенным НЯ 3/4 степени (3 степень, 32,7%; 4 степень, 3,9%). Медиана времени до появления НЯ ≥3 степени для гипергликемии составила 15 дней (диапазон 5–395 дней). Исходный гликемический статус был определен по данным Американской диабетической ассоциации следующим образом: нормальный (ГПН, <5,6 ммоль/л и HbA1c, <5,7%), преддиабетический (ГПН, от 5,6 до <7,0 ммоль/л и/или HbA1c, от 5,7 до <6,5%) и диабетический (ГПН, ≥7,0 ммоль/л и/или HbA1c, ≥6,5%). До начала применения алпелисиба следует определить значения ГПН и уровень HbAlc, рассчитать ИМТ и оценить факторы риска с целью стратификации рисков. Для удобства предлагаем использовать калькулятор https://oncology-association.ru/calc/gip.html В дальнейшем при лечении алпелисибом пациентам требуется тщательный мониторинг ГПН в зависимости от степени риска. А также в процессе лечения, в зависимости от уровня ГПН, может потребоваться терапия метформином, а также консультация эндокринолога. Подробнее об этом отражено в консенсусе по профилактике и коррекции гипергликемии у пациентов, получающих алпелисиб https://cyberleninka.ru/article/n/konsensus-po-profilaktike-i-korrektsii-giperglikemii-u-patsientov-poluchayuschih-terapiyu-preparatom-alpelisib/viewer |
| Пневмонит | У пациентов, получавших алпелисиб, было описано развитие пневмонита, в т.ч. случаев тяжелого пневмонита/острой интерстициальной болезни легких. Пневмонит отмечался у 1,8% пациентов, получавших алпелисиб. При наличии симптомов со стороны дыхательной системы, в частности гипоксии, кашля, одышки следует выполнить КТ ОГП для исключения/подтверждения пневмонита. |
| Мониторинг исследований |
Перед началом лечения необходимо оценить ГПН и HbA1c, ИМТ, клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови с оценкой АЛТ, АСТ, общего билирубина, амилазы, креатинина, общего белка, коагулограмму, ЭКГ, рассчитать стратификацию риска (калькулятор: https://oncology-association.ru/calc/gip.html). Также перед назначением алпелисиба всем пациентам рекомендуется соблюдение диеты с исключением легкоусвояемых углеводов, умеренным ограничением медленноусвояемых углеводов. В дальнейшем требуется контроль ГПН в соответствии с уровнем риска: 1. В группе низкого риска рекомендуется контроль уровня ГПН 1 раз в неделю в течение первых 14 дней терапии ал-пелесибом. Контроль результатов осуществляется врачом-онкологом. 2. В группе умеренного риска рекомендуется лабораторный контроль уровня ГПН 1 раз в 3-4 дня в течение первых 14 дней терапии. При уровне глюкозы выше 6,1 ммоль/л частота определения гликемии определяется в индивидуальном порядке лечащим врачом. 3. В группе высокого риска рекомендуются ежедневный самоконтроль гликемии 1 раз в сутки и лабораторный контроль уровня ГПН 2 раза в неделю в течение первых 14 дней терапии и далее 1 раз в неделю. Контроль коагулограммы, клинического анализа крови, биохимического – в первый день каждого нового цикла, контроль ЭКГ 1 раз в 3 месяца. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | |
| ≥ 30 | Полная доза |
| < 30 | Нет данных о необходимости редукции доз при почечной недостаточности |
| Кожная токсичность | |
| 1 степень (пятна и/или папулы, поражающие менее 10% поверхности кожных покровов с/без субъективных симптомов (зуд, жжение, другие) | Полная доза |
| 2 степень (пятна или папулы, поражающие 10–30% поверхности кожных покровов с/без субъективных симптомов (зуд, жжение, др.), ограничение повседневной активности, психоэмоциональное влияние) | Полная доза |
| 3 степень (пятна или папулы, поражающие >30% поверхности кожных покровов с/без субъективных симптомов (зуд, жжение, др.), ограничение повседневной активности; психоэмоциональное влияние) |
Прервать алпелисиб При уменьшении выраженности сыпи до степени ≤1 возобновить терапию препаратом алпелисиб в той же дозе. Если же этот эпизод не является первым - возобновить с редукцией до следующего дозового уровня. Стартовая доза 300 мг 1 р/сут. (2 таблетки по 150 мг) Первая редукция дозы 250 мг 1р/сут. (1 таблетка 200 мг и 1 таблетка 50 мг) Вторая редукция дозы 200 мг 1р/сут. (1 таблетка 200 мг) |
| 4 степень (любая площадь, связанная с обширной суперинфекцией; жизнеугрожающие состояния) | Полностью прекратить прием алпелисиба |
| Гипергликемия | |
| 4 степень ГПН > 500 мг/дл или ГПН > 27,8 ммоль/л |
Прервать алпелисиб на 24 часа В случае восстановления до ≤3 степени, следовать соответствующим рекомендациям В случае отсутствия снижения – полностью прекратить приём алпелисиба Необходима консультация эндокринолога |
| ГПН> ВГН до 160 мг/дл или ГПН> ВГН до 8,9 ммоль/л |
Полная доза Если ГПН составляет <140 мг/дл, рассмотрите назначение метформина Если ГПН 140–160 мг/дл, начните прием метформина или скорректируйте дозу метформина, если ранее он был уже назначен |
| 2 степень ГПН 160–250 мг/дл или ГПН>8,9–13,9 ммоль/л |
Полная доза Начать прием метформина Если уровень глюкозы не снижается до ≤1 степени в течение 21 дня снизить дозу алпелисиба до следующего дозового уровня В случае дальнейшего повышения глюкозы на фоне метформина рассмотреть назначение сенсетайзеров действия инсулина (например, пиоглитазон) Стартовая доза 300 мг 1 р/сут (2 таблетки по 150 мг) Первая редукция дозы 250 мг 1р/сут (1 таблетка 200 мг и 1 таблетка 50 мг) Вторая редукция дозы 200 мг 1р/сут (1 таблетка 200 мг) |
| 3 степень ГПН 250–500 мг/дл или ГПН 13,9-27,8 ммоль/л |
Прервать алпелисиб Необходима консультация эндокринолога. Начать метформин и пиоглитазон. Инсулин может быть использован по необходимости в течение 1-2 дней. При снижении глюкозы в течение 3-5 дней до ≤1 ст., возобновить приём алпелисиба со снижением на один дозовый уровень. При отсутствии снижении глюкозы до ≤1 степени в течение 21 дня на фоне антигипергликемической терапии – прекратить приём алпелисиба. ВАЖНО! Перед началом приема метформина, при гипергликемии 3 степени, необходимо определить кетоны в общем анализе мочи. При положительном результате - назначение метформина не показано, рекомендуется госпитализация в эндокринологический стационар. Стартовая доза 300 мг 1 р/сут (2 таблетки по 150 мг) Первая редукция дозы 250 мг 1р/сут (1 таблетка 200 мг и 1 таблетка 50 мг) Вторая редукция дозы 200 мг 1р/сут (1 таблетка 200 мг) |
| Диарея и колит | |
| 1 степень | Полная доза |
| 2-3 степень |
Прервать прием препарата При восстановлении до степени ≤1 – возобновить препарат с редукцией до следующего дозового уровня Если этот эпизод является повторным – прекратить прием препарата |
| 4 степень | Прекратить лечение алпелисибом |
| Пневмонит | |
| Любой степени | У всех пациентов с подтвержденным пневмонитом следует прекратить терапию алпелисибом. |
| Печеночная недостаточность | |
| АЛТ/АСТ >5 х ВГН | Возможно как временное прерывание терапии алпелисибом до снижения АЛТ/АСТ <5 х ВГН, так и продолжение лечения. Редукция доз алпелисиба не требуется. Начать гепатопротекторную терапию (если она не была начата ранее). Назначение метформина, в данном случае, не может использоваться для профилактики и лечения гипергликемии. |
| Другие негематологические осложнения алпелисиба | |
| 1-2 степень | Полная доза |
| ≥3 степень |
Прервать алпелисиб до достижения ≤1 степени, затем возобновить алпелисиб с редукцией до следующего дозового уровня Стартовая доза 300 мг 1 р/сут (2 таблетки по 150 мг) Первая редукция дозы 250 мг 1р/сут (1 таблетка 200 мг и 1 таблетка 50 мг) Вторая редукция дозы 200 мг 1р/сут (1 таблетка 200 мг) |
| Алпелисиб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Ингибиторы BCRP (например, Гразопревир + Элбасвир) | Могут замедлять метаболизм алпелисиба и повышать его концентрацию в плазме крови | Избегайте комбинации или следите за токсичностью алпелисиба. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента |
| Ингибиторы CYP3A4 (например, апрепитанты, азольные противогрибковые препараты, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) | Могут замедлять метаболизм алпелисиба и повышать его концентрацию в плазме крови | Избегайте комбинации или следите за токсичностью алпелисиба. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т.д.) | Могут ускорять метаболизм алпелисиба и снижать его концентрацию в плазме крови | Избегайте комбинации или следите за возможным снижением эффективности алпелисиба. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости в зависимости от конкретной клинической ситуации |
| Пероральные антикоагулянты (апиксабан, ривароксабан) | Апиксабан снижает концентрацию пероральных антикоагулянтов в плазме крови | В некоторых случаях, может потребоваться коррекция терапии пероральными антикоагулянтами. |
| Эстроген-содержащие препараты | Блокируют действие фулвестранта | Комбинация противопоказана (можно рассмотреть возможность использования местной терапии эстрогенами для купирования вульво-вагинальных симптомов) |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Местные реакции в области инъекции фулвестранта | Характерна высокая частота реакций в месте инъекции (боль, эритема, отек). Данные реакции чаще возникают при введении начальной дозы, являются преходящими и в основном легкими или умеренными. | |
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Анемия |
В исследовании SOLAR-1 частота анемии составила 42%, 3 степени - 4,2%, НЯ 4 степени не было зарегистрировано.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 |
|
| Гипергликемия | Смотрите раздел «клиническая информация» и правила редукции доз. | |
| Диарея |
У пациентов, получавших алпелисиб, отмечались случаи развития тяжелой диареи, включая обезвоживание и острое поражение почек. На фоне применения алпелисиба диарея возникала у большей части пациентов (58%). Диарея 3-й степени возникла у 7% пациентов. Для пациентов с диареей 2-й или 3-й степени медиана времени до ее начала составила 46 дней (диапазон от 1 до 442 дней). Уменьшение дозы алпелисиба потребовалось у 6% пациентов, а у 2,8% пациентов он по причине диареи был окончательно отменен. У 63% (104 из 164) пациентов для купирования симптомов потребовалось применить противодиарейные ЛС (например, лоперамид). В зависимости от выраженности диареи может потребоваться временная отмена алпелисиба, уменьшение его дозы или окончательная отмена. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis |
|
| Кожная токсичность |
Смотрите раздел «клиническая информация» и правила редукции доз.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Мукозиты |
На фоне терапии алпелисибом возможно развитие стоматита.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis |
|
| Тромбоцитопения |
Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения. В исследовании SOLAR-1 частота тромбоцитопении составила 14%, 3-4 степени -1,1%.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Легочная токсичность | У всех пациентов с подтвержденным пневмонитом следует прекратить терапию алпелисибом, а также рассмотреть возможность терапии глюкокортикостероидами. | |
| Снижение веса, уменьшение аппетита | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=anorexia-cachexia | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Гордеева Ольга Олеговна | к.м.н., врач – онколог, химиотерапевт, заведующая дневным стационаром | ФГБУ ФНКЦ ФХМ им. Ю. М. Лопухина ФМБА России, г. Москва |
| Карабина Елена Владимировна | врач-онколог, заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии | ГУЗ «Тульский областной клинический онкологический диспансер», г. Тула |
| Глазкова Елена Владимировна | к.м.н., заведующая онкологическим отделением противоопухолевой лекарственной терапии | ГБУЗ «ММКЦ «Коммунарка» ДЗМ», г. Москва |