| День 1-5 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Оланзапин 1 | 5 мг (перорально) | Принимать за 60 минут до химиотерапии в первый день и далее перед сном 2-5 дни |
| Ондансетрон | 16 мг (перорально или в/в), при внутривенном введении развести в 50-100 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30–60 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Дексаметазон | 12 мг (в/в), развести в 50-100 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30–60 минут до химиотерапии. Примечание: доза дексаметазона может быть снижена до 8 мг |
| Блеомицин 2 | 30 мг (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 20 минут, только в 1, 3 и 5 дни (2 и 4 дни блеомицин не вводится) или в 1, 8 и 15 дни |
| Этопозид | 100 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 40 минут |
| MgSO4 (магния сульфат) 3 | 5-10 мл 25% MgSO4 (в/в инфузия), развести на 1000 мл раствора натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 60 минут |
| Цисплатин 4 5 | 20 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл раствора натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 60 минут |
| 0,9% раствор натрия хлорида | 1000 мл (в/в инфузия) | Вводить в течение 60 минут |
| День 6-10 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Филграстим 6 | 5 мкг/кг (подкожно) | Вводить через 24 часа после окончания химиотерапии. Возможно преждевременное завершение терапии филграстимом при АЧН ≥3,0 x 10^9/л |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется периферический внутривенный катетер. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access Установка центрального венозного доступа пациентам с герминогенными опухолями ассоциирована с увеличением риска тромбоэмболических событий, следует крайне осторожно определять показания для данной манипуляции. |
| Эметогенность высокая (рвота у 90% больных и более) |
Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с высокоэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии. Возможны комбинации: 1. антагонист NK1-рецепторов + оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон 2. антагонист NK1-рецепторов + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон 3. оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон. При проведении первого курса высокоэметогенной терапии допустимо применение как 2-, так и 3- и 4-компонентных режимов профилактики. |
| Гидратация | С целью стимуляции диуреза и для максимального уменьшения нефротоксического действия цисплатина проводят гидратацию. За 2–12 часов (желательно за 2–3 часа) перед введением цисплатина необходимо ввести пациенту внутривенно капельно 0,5–1,5(–2,0) л/м2 0,9 % раствора натрия хлорида. |
| Дозирование цисплатина | Во время терапии цисплатином необходимо определение СКФ по формуле CKD-EPI. Применение критерий Гальского для данного режима - нецелесообразно. При СКФ ≥50 мл/мин/1.72м2 риск нефротоксичности несколько возрастает. Однако переход на карбоплатин крайне нежелателен для этой когорты пациентов. При этом если снижение СКФ связано со стенозом мочеточников, то необходимо рассмотреть на первом этапе нефростомию. |
| Периферическая нейропатия | Если у пациента наблюдается периферическая нейропатия 2 степени или выше, редукция доз препаратов должна проводиться индивидуально с учетом высокой чувствительности герминогенных опухолей к проводимой цисплатин-содержащей химиотерапии. |
| Легочная токсичность |
Блеомицин ассоциируется с тяжелыми и опасными для жизни респираторными осложнениями (блеомициновый пульмонит). Факторами риска развития легочной токсичности блеомицина являются: возраст >40 лет, кумулятивная доза препарата >400 международных единиц, почечная дисфункция и курение. С целью мониторинга данного осложнения могут использоваться тесты функции легких (включая DLCO-тест) однако высокой предсказательной значимости они не имеют. Первым симптомом, указывающим на возможное развитие блеомицинового пульмонита служит сухой кашель, затем одышка. Стоит обратить внимание, что блеомицин не удаляется при проведении гемодиализа, это необходимо учитывать при лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. |
| Ототоксичность | Ототоксичность может развиться на фоне платиносодержащей химиотерапии. Платиновые производные должны использоваться с осторожностью среди пациентов с предсуществующими факторами риска. Ототоксичность может усугубиться среди пациентов, получающих препараты с нефротоксическим потенциалом, например, аминогликозиды. При появлении симптомов должна проводиться аудиометрия. |
| Гонадотоксичность | При планировании химиотерапии необходимо обсудить с пациентом риск нарушения фертильности и необходимость криоконсервации спермы. Процедуру целесообразно выполнять до начала химиотерапии. Важно, чтобы все пациенты с репродуктивным потенциалом использовали эффективные методы контрацепции во время лечения и после его окончания (до 6 месяцев). |
| Мониторинг исследований |
Перед первым курсом требуется выполнить клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, уровень кальция, магния, рассчитать СКФ, выполнить ЭКГ. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом, кроме ЭКГ и коагулограммы. Контроль ЭКГ осуществляется 1 раз в 3 месяца. Контроль коагулограммы показан только по клиническим показаниям. |
| Гематологическая токсичность | |
| Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л | |
| менее 0,5 | Отложить начало нового курса лечения до достижения АЧН ≥0,5 (в специализированных центрах возможно начало очередного курса вне зависимости от количества нейтрофилов перед началом курса лечения при отсутствии активной инфекции). |
| Фебрильная нейтропения 3-4 степени или нейтропения 4 степени длительностью ≥ 7 дней | Отложить начало нового курса до достижения АЧН >0,5 и редуцировать дозы этопозида на 25% для последующих курсов |
| Тромбоциты x 10^9/л | |
| от 75 до менее 100 | Редукция дозы этопозида на 25% в дни 1-5 (при АЧН≥1) или на 50% в дни 1-5 (при АЧН 0,5-0,99) |
| от 50 до менее 75 | Редукция дозы этопозида на 50% в дни 1-5 (при АЧН≥1) или отсрочка до восстановления числа тромбоцитов ≥75 (при АЧН 0,5-0,99) |
| менее 50 | Отложить начало нового курса до восстановления числа тромбоцитов ≥50 |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Блеомицин |
| >50 | Полная доза |
| 30-50 | Редукция дозы на 50% |
| <30 | Отмена блеомицина |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Цисплатин |
| ≥ 60 | Полная доза |
| 40 - 59 | Редуцировать дозу цисплатина на 25% |
| <40 (без заместительной почечной терапии) | Отмена терапии. Однако при гемодиализе возможно введение полной дозы цисплатина. |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Этопозид |
| > 50 | Полная доза |
| 15-50 | Редукция этопозида на 25% |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Отмена терапии. Однако на фоне гемодиализа возможно использование с редукцией дозы на 25% |
| Печеночная недостаточность | |
| Билирубин ≤1.5 x ВГН, АСТ и/или АЛТ ≤1.5 x ВГН | Редукции доз не требуются |
| Билирубин >1.5 x ВГН до ≤2.5 x ВГН, или АСТ и/или АЛТ >1.5x ВГН до ≤4.5 x ВГН | Редукция этопозида на 20%, в случае снижения билирубина до <1.5 х ВГН АЛТ/АСТ ≤1.5 x ВГН вернуться к исходной дозе |
| Билирубин >2.5 x ВГН или АЛТ/АСТ>4.5 x ВГН | Рассмотреть редукцию этопозида на 50% (в случае выраженного метастатического поражения печени редукция дозы этопозида должна рассматриваться индивидуально). Рекомендуем проводить лечение в специализированных центрах. |
| Периферическая нейропатия | |
| 2 степень нейропатии, присутствующая в начале нового цикла | Редукция дозы цисплатина на 25% |
| 3 или 4 степень | Решение о редукции доз должно приниматься индивидуально с учетом целей лечения и ожидаемой эффективности |
| Мукозиты и диарея | |
| 2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: лечение продолжается без редукции доз 3 эпизод: снижение дозы этопозида на 25% |
| 3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже: 1 эпизод: снижение дозы этопозида на 25% 2 эпизод: отмена химиотерапии |
| Блеомицин | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Кислород во время анестезии | Блеомицин вызывает сенсибилизацию легочной ткани к кислороду. | В случае необходимости в оксигенотерапии рекомендуется использовать низкую концентрацию кислорода (например, 25%). Замещение жидкости должно тщательно контролироваться, с акцентом на введение коллоида, а не кристаллоида, чтобы избежать интерстициального отека легких. |
| Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фуросемид, НПВП) | Токсичность блеомицина может быть результатом замедленного выведения препарата из организма вследствие почечной дисфункции, в том числе при использовании низких доз. | Избегайте сочетания или внимательно следите за токсичностью блеомицина. Следите за очередностью введения препаратов. В комбинированных режимах блеомицин вводится до цисплатина. |
| Цисплатин | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фуросемид, НПВП) | Усиливает нефротоксичность | Избегайте сочетания или внимательно следите за токсичностью цисплатина. Рекомендуется обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить/видоизменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Ототоксичные препараты (например, аминогликозиды, фуросемид, НПВП) | Усиливает ототоксичность | Избегайте сочетания или внимательно следите за токсичностью цисплатина. Рекомендуется обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить/видоизменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Этопозид | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Ингибиторы CYP3A4 и P-gp (например, амиодарон, апрепитант, азольные противогрибковые препараты, ритонавир, лапатиниб, нилотиниб, сорафениб, макролиды, циклоспорин и т.д.) | Возможно повышение токсичности этопозида из-за снижения клиренса | Избегайте сочетания или внимательно следите за токсичностью этопозида. Рекомендуется обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить/видоизменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, зверобой и т.д.) | Возможно снижение эффективности этопозида из-за повышенного клиренса | Избегайте сочетания или внимательно следите за клинической эффективностью этопозида. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости и в зависимости от конкретной клинической ситуации. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Инфузионные реакции |
Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Мукозиты и диарея | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Нейтропения |
Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia |
|
| Нефротоксичность |
Нефротоксичность характерна для цисплатина. Поощряйте пероральную гидратацию.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nephrotoxicity |
|
| Периферическая нейропатия |
В типичных клинических ситуациях симметричная сенсорная нейропатия, поражающая пальцы рук и ног, иногда вовлекающая руки и ноги.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication |
|
| Периферические отеки |
При появлении отеков дополнительно необходимо: 1. Исключить другие причины отеков (кардиальный, почечный, печеночный генез); 2. Допустимы рекомендации по применению компрессионных чулков; 3. Рассмотреть возможность применения диуретиков; 4. При нарастании отеков и неэффективности консервативных мероприятий, рассмотреть возможность коррекции дозы либо отмены терапии. |
|
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Тромбоцитопения |
Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf |
|
| Цисплатиновая ототоксичность (ЦО) | Клиническая картина ЦО представлена первично высокочастотной сенсоневральной тугоухостью с постепенным вовлечением более низких частот. Как и при других системных отоповреждающих воздействиях, потеря слуха носит билатеральный, симметричный и необратимый характер. Особенностью проявления ЦО может являться довольно длительное субклиническое течение с отставленностью манифеста тугоухости от момента применения препарата. Эта клиническая особенность объясняется способностью моногидрата цисплатина, ковалентно связанного с ДНК, длительно сохраняться в клетках СО. При развитии признаков ЦО необходимо направить пациента на аудиометрию. | |
| Электролитные нарушения |
Рекомендуется мониторинг магния, калия и кальция перед началом каждого нового курса в процессе терапии цисплатином. Риск индуцированной противоопухолевыми препаратами гипомагниемии возрастает при наличии сопутствующего сахарного диабета, гиперфункции щитовидной и паращитовидных желез, тяжелой хронической болезни почек, гемодиализа, ряда наследственных заболеваний (синдромы Барттера и Гительмана). Кроме того, риск дефицита магния повышается при одновременном приеме с противоопухолевыми препаратами диуретиков, антибиотиков, β-агонистов и амфотерицина В. Частота индуцированной цисплатином гипомагниемии варьирует от 56% до 90%. Цисплатин обладает нефротоксическими свойствами, манифестирующими в виде острого почечного повреждения, электролитных нарушений (гипомагниемия, гипокалиемия), ацидоза дистальных канальцев, кумуляции в почках, синдрома Фанкони и хронической болезни почек. Некроз эпителиоцитов дистальных канальцев (зон реабсорбции магния в норме) ведет к магнийурии и, как следствие, к гипомагниемии. Следует отметить, что на фоне применения цисплатина гипомагниемия нередко сохраняется даже после отмены препарата. Для профилактики развития гипомагниемии, индуцированной цисплатином, и уменьшения риска его нефротоксических эффектов больным показано внутривенное введение магнийсодержащих препаратов. При развитии лекарственно-индуцированной гипомагниемии необходимо прежде всего рассмотреть вопрос об отмене препарата-индуктора, при невозможности этого — о снижении его дозы. Источник: Остроумова О.Д., Кочетков А.И., Клепикова М.В. Лекарственно-индуцированный дефицит электролитов. Часть 2. Лекарственно-индуцированная гипомагниемия. РМЖ. 2020;12:36-48. |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Алопеция | Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах. | |
| Анемия | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 | |
| Кожная токсичность |
Блеомициновая кожная токсичность проявляется гиперпигментацией кожи туловища и конечностей, гиперкератозом, мультиформной эритемой. В большинстве случаев данные осложнения протекают бес- или малосимптомно и не требуют редукции доз или отмены препарата.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Легочная токсичность | Легочная токсичность блеомицина может включать в себя повреждение легких, дыхательных путей, плевры и легочного кровотока: снижение диффузионной способности легких, пульмонит, прогрессирующий до легочного фиброза. При появлении признаков легочной токсичности пациенту рекомендуется незамедлительно выполнить КТ ОГП. Если диагноз подтверждается, то отменить блеомицин и начать симптоматическую терапию. Специфического лечения легочной токсичности блеомицина не существует. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Исраелян Эдгар Рудикович | Врач-онколог | НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, г. Москва |
| Румянцев Алексей Александрович | к.м.н., заведующий отделением лекарственных методов лечения злокачественных опухолей №4 НИИ клинической онкологии | ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, г. Москва |
| Волкова Мария Игоревна | д. м. н., профессор, врач-онколог, онкоуролог | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |
| Стативко Олеся Алексеевна | врач-онколог, заведующая химиотерапевтическим отделением №4 | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |