Ниволумаб 360 мг + ипилимумаб 1 мг/кг + пеметрексед 500 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2

Показания:
  • I линия терапии метастатического неплоскоклеточного НМРЛ с любым (или неизвестным) статусом PD-L1 без активирующих мутаций EGFR и ALK, 2 курса
ЖНВЛП:
Да
Коды КСГ:
sh1062: Ниволумаб 360 мг в 1-й день + ипилимумаб 1 мг/кг 1 раз в 6 недель + пеметрексед 500 мг/м² в 1-й день + цисплатин 75 мг/м² в 1-й день; цикл 21 день    ФорЛек
Эметогенность:
Высокая
Риск фебрильной нейтропении:
Риск развития ФН минимальный
Интервал:
21 день
Условия начала терапии:
  • PS ECOG 0-1
  • Нейтрофилы ≥1.5 x 10^9 /л, тромбоциты ≥ 100 x 10^9 /л
  • Нормальная функция печени или печеночная недостаточность средней степени тяжести (общий билирубин ≤1.5х ВГН или прямой билирубин ≤ВГН с уровнем общего билирубина >1.5 и/или АЛТ/АСТ ≤2.5 ВГН или ≤5 ВГН для пациентов с метастазами в печень)
  • Цисплатин: СКФ >60 или у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60) рекомендуется вводить цисплатин в редуцированной дозе или отменить препарат. Однако в оригинальном протоколе допускалось начало терапии при клиренсе креатинина ≥50 мл/мин
  • Для ниволумаба и ипилимумаба: ожидаемая продолжительность жизни >12 недель, отсутствие аутоиммунного заболевания, требующего постоянной терапии кортикостероидами с целью его купирования за исключением ситуаций, когда терапия осуществляется с заместительной целью (надпочечниковая недостаточность, например) в физиологических дозах; отсутствие в анамнезе пересадки органа, требующее проведения иммуносупрессивной терапии, СКФ >15 (мл/мин/1,73 м)^2
Противопоказания:
Ипилимумаб:
  • Активное инфекционное заболевание, требующее этиотропной терапии
  • Беременность и период лактации
  • Гиперчувствительность к ипилимумабу
  • Любое заболевание, при котором требуются иммуносупрессивные дозы системных кортикостероидов или других иммуносупрессивных препаратов (определяемые как >10 мг преднизолона в день (или стероидного эквивалента, за исключением ингаляционных или местных стероидов)
  • С осторожностью стоит применять препарат у пациентов с неконтролируемыми симптомными метастазами в ЦНС, ВИЧ, гепатитом В и С
  • С осторожностью, если ранее проводилась трансплантация солидных органов или гемопоэтических стволовых клеток
  • Симптоматическое интерстициальное заболевание легких
Ниволумаб:
  • Беременность и период лактации
  • Гиперчувствительность к ниволумабу
  • Любое заболевание, при котором требуются иммуносупрессивные дозы системных кортикостероидов или других иммуносупрессивных препаратов (определяемые как >10 мг преднизолона в день (или стероидного эквивалента, за исключением ингаляционных или местных стероидов)
  • С осторожностью, если ранее проводилась трансплантация солидных органов или гемопоэтических стволовых клеток
  • Симптоматическое интерстициальное заболевание легких
Пеметрексед:
  • Беременность и период грудного вскармливания
  • Гиперчувствительность к пеметрекседу
  • С осторожностью стоит применять при умеренных и тяжелых нарушениях функций печени и почек (Cl креатинина <45 мл/мин, уровень билирубина более чем в 1,5 раза превышающий ВГН)
Цисплатин:
  • ECOG >2
  • Значительное ухудшение слуха/шум в ушах
  • Индивидуальная непереносимость цисплатина
  • Ранее существовавшие нейропатии ≥ 2 степени
  • Сердечная недостаточность ≥3 класса NYHA
  • Умеренная/тяжелая почечная недостаточность (СКФ < 45 мл/мин)
Примечания:
  • Любая поддерживающая терапия, время инфузии, растворители, объемы и пути введения, указаны как стандартные варианты.
  • Гематологические критерии начала курса и лекарственные взаимодействия приводятся в данном протоколе в отношении комбинации с химиотерапией. Критерии и лекарственные взаимодействия для поддерживающей терапии смотрите в соответствующем протоколе на сайте - ниволумаб + ипилимумаб.
  • После завершения двух курсов комбинации двойной иммунотерапии с ХТ, осуществляется переход на поддерживающую терапию ниволумабом + ипилимумабом. Иммунотерапия проводится до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности, допустимо окончание терапии через 2 года лечения при отсутствии прогрессирования заболевания.
  • Противорвотные средства, если они включены в протокол лечения, основываются на практических рекомендациях RUSSCO.
День 1
Препараты Доза, способ введения Время введения
Ниволумаб 6 7 4 360 мг (в/в инфузия), развести в растворе натрия хлорида 0,9% или стерильном 5% растворе декстрозы 100-160 мл Вводить внутривенно в течение 30 минут
Ипилимумаб 14 16 6 15 4 1 мг/кг (в/в инфузия), развести в растворе натрия хлорида 0,9% или стерильном 5% растворе декстрозы до концентрации 1-4 мг/мл Вводить внутривенно в течение 30 минут
Апрепитант 2 8 1 125 мг (перорально) Принимать за 60 минут до химиотерапии
Оланзапин 5 мг (перорально) Принимать не менее чем за 1 час до химиотерапии
Дексаметазон 12 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100-250 мл 0,9% натрия хлорида Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Ондансетрон 3 8-16 мг (внутрь или в/в), при внутривенном введении развести в 100-250 мл 0,9% натрия хлорида Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Пеметрексед 13 9 12 500 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 100 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 10 минут
MgSO4 (магния сульфат) 11 5 мл 25% MgSO4 (в/в инфузия), развести в 1000 мл раствора натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 60 минут
Цисплатин 13 10 11 75 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл раствора натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 120 минут
0,9% раствор натрия хлорида 1000 мл (в/в инфузия) Вводить в течение 60 минут
День 2-4
Препараты Доза, способ введения Время введения
Апрепитант 80 мг (перорально) Принимать утром во 2 и 3 дни, независимо от приема пищи
Дексаметазон 8 мг (внутрь или внутримышечно) Принимать 2 раза в день после еды (утром и в обед) во 2 и 3 дни
Оланзапин 5 мг (перорально) Принимать с 2 по 4 дни, 1 раз в день
1 В схеме представлен наиболее оптимальный вариант антиэметогенной терапии. На усмотрение лечащего врача NK-1 ингибитор апрепитант может быть заменен на фосапрепитант 150 мг в/в, капельно (вводить однократно) за 30 минут до химиотерапии. Также на усмотрение лечащего врача в схеме может остаться только или NK-1 ингибитор, или оланзапин. В случае недоступности в клинике ни одного из предложенных препаратов, в схеме лечения может быть только дексаметазон и ондансентрон.
2 Апрепитант, фосапрепитант не входят в перечень ЖНВЛП, в связи с чем для их назначения требуется решение врачебной комиссии
3 В возрасте старше 65 лет вводить более 15 минут.
4 Рекомендуем вводить растворы ниволумаба и ипилимумаба через систему с инфузионным фильтром 0,2-5.0 мкм с низким коэффициентом связывания белка.
5 Цисплатин необходимо вводить через 30 минут после пеметрекседа
6 После введения ниволумаба и ипилимумаба промыть инфузионные системы 50 мл натрия хлорида 0,9%.
7 Ниволумаб может использоваться после разведения стерильным 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или стерильным 5% раствором декстрозы для инфузий до концентрации от 1 до 10 мг/мл
8 При одновременном применении препаратов из групп блокаторов NK1-рецепторов и блокаторов 5-HT3-рецепторов в качестве замены можно рассмотреть комбинированный блокатор NK1-рецепторов и 5-HT3-рецепторов Нетупитант + палоносетрон (300 мг + 0,5 мг) в 1 день в сочетании с дексаметазоном.
9 Перед началом терапии пеметрекседом пациенту необходимо принять фолиевую кислоту в дозах 350-1000 мкг перорально в количестве не менее 5 доз фолиевой кислоты в течение 7 дней, до первой дозы пеметрекседа. В дальнейшей прием фолиевой кислоты должен продолжаться в течение полного курса терапии и в течение 21 дня после последней дозы пеметрекседа.
Кроме того, за 7 дней до введения пеметрекседа необходимо ввести 1000 мкг витамина В12 внутримышечно, в дальнейшем продолжить введение 1 раз каждые 3 цикла. Последующие инъекции витамина B12 могут быть сделаны в тот же день, что и введение пеметрекседа.
10 Перед началом введения цисплатина необходимо убедиться, что у пациента было мочеиспускание. Многофакторный анализ показал, что добавки магния значительно снижают риск нефротоксичности в 3,8 раза в течение первого цикла (p <0,001) и в 4,3 раза во всех циклах (p < 0,001).
11 Согласно ряду ретроспективных исследований назначение маннитола не снижает частоту нефротоксичности, гипомагниемии и гипокалиемии. При этом мы рекомендуем рассмотреть вопрос о назначении маннитола при увеличении дозы цисплатина ≥ 100 мг/м2 или при задержке жидкости >1 литра, наличии предсуществующей артериальной гипертензии, развитии острого почечного повреждения, снижении СКФ на фоне ранее проведенной цисплатин-содержащей химиотерапии.
12 Перед началом терапии пеметрекседом также рекомендовано проведение профилактики дексаметазоном 4 мг, перорально два раза в сутки (или эквивалент) за день до, в день и на следующий день после приема пеметрекседа. В составе многокомпонентного высокоэметогенного режима доза дексаметазона в день введения пеметрекседа может быть выше. При применении пеметрекседа в поддерживающем режиме рекомендуем придерживаться рекомендаций из данного комментария.
13 После завершения инфузии противоопухолевого препарата требуется замена инфузионной системы
14 Ипилимумаб может использоваться после разведения стерильным 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или стерильным 5% раствором декстрозы для инфузий до концентрации от 1 до 4 мг/мл
15 Перед разведением ипилимумаба следует выдержать его при комнатной температуре 5 минут.
16 Согласно обновленной инструкции к препарату разрешенная продолжительность инфузии составляет 30 минут для дозы 3 мг/кг и для дозы 1 мг/кг.
Венозный доступ Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO
https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access
Особые указания к пеметрекседу Пациенты, принимающие НПВП или производные салициловой кислоты, не должны принимать указанные препараты (кроме дозы аспирина ≤1,3 грамма в день) в течение 2 дней до, в день и 2 дня после приема пеметрекседа. Пациенты, принимающие НПВП или производные салициловой кислоты с длительным периодом полувыведения (например, напроксен, пироксикам, дифлунисал или набуметон), не должны принимать указанные препараты в течение 5 дней до, в день и 2 дня после пеметрекседа.
Эметогенность высокая (рвота у 90% больных и более) Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с высокоэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии.

Возможны комбинации:
1. антагонист NK1-рецепторов + оланзапин + антагонист рецепторов серотонина;
(5-HT3) + дексаметазон
2. антагонист NK1-рецепторов + антагонист рецепторов серотонина;
(5-HT3) + дексаметазон
3. оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.
При проведении первого курса высокоэметогенной терапии допустимо применение как 2-, так и 3- и 4-компонентных режимов профилактики.
Инфузионные реакции Частота инфузионных реакций для комбинации ниволумаба и ипилимумаба немного выше, чем при монотерапии каждым из указанных препаратов. Наиболее часто инфузионные реакции возникают при втором введении комбинации.
Рекомендуется вводить ипилимумаб после ниволумаба через 30 минут, для снижения риска инфузионных реакций. В случае возникновения инфузионных реакций инфузию следует прекратить, и в зависимости от степени тяжести, начать медикаментозную терапию. Пациенты, у которых возникла легкая или средняя степень реакции, могут продолжить дальнейшее лечение препаратами, с обязательным мониторингом ЧСС, АД, SpO2 во время инфузии и 30 минут после её окончания. Пациенты, у которых возникли тяжелые инфузионные реакции на один из указанных препаратов, должны прекратить лечение ниволумабом или ипилимумабом навсегда.
В некоторых случаях можно рассмотреть вопрос о премедикации жаропонижающими средствами перед началом инфузии (например, парацетамолом).
Периферическая нейропатия Нейротоксичность цисплатина проявляется периферической сенсорной и автономной нейропатиями. Периферическая нейропатия в настоящее время оказывается основным побочным эффектом, ограничивающим дозу цисплатина. Если у пациента наблюдается периферическая нейропатия >2 CTCAE может потребоваться снижение дозы, отсрочка или отказ от лечения.
Гематологическая токсичность Миелосупрессия является дозолимитирующим осложнением пеметрекседа. Для уменьшения токсичности пеметрекседа пациент должен получать препараты фолиевой кислоты и витамин В12 — в качестве профилактической меры для снижения связанной с лечением гематологической и гастроинтестинальной токсичности. В клинических исследованиях сообщалось о том, что при предварительном приеме фолиевой кислоты и витамина В12 отмечалась меньшая токсичность в целом, снижение гематологической токсичности 3/4 степени и негематологической токсичности, в т.ч. нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3/4 степени.

В оригинальном протоколе указано, что для лечения токсичности, в том числе гематологической, связанной с пеметрекседом, может использоваться лейковорин:
1. Для лечения лейкопении CTCAE 4 степени или нейтропении 4 степени продолжительностью более 3 дней, начиная с третьего дня миелосупрессии 4 степени;
2. Немедленно для лечения тромбоцитопении 4 степени, кровотечения, связанного с тромбоцитопенией 3 степени, или мукозита 3 или 4 степени.

Для внутривенного применения рекомендуются следующие дозы и схемы: лейковорин 100 мг/м2 внутривенно однократно, затем лейковорин 50 мг/м2 внутривенно каждые 6 часов в течение 8 дней.
Дозирование цисплатина Перед началом лечения необходимо определить отсутствие противопоказаний к цисплатину по критериям Гальского 2011.

Критерии Гальского 2011, терапия цисплатином не противопоказана при условии:
1. ECOG <2 или индекс Карновского > 60–70%
2. Периферическая нейропатия <2 степени (CTCAE версия 5)
3. Снижение слуха <2 (CTCAE версия 5)
4. Сердечная недостаточность <3 класса NYHA (CTCAE версия 5)


Если пациент подходит по критериям Гальского, тогда необходимо определить уровень клиренса креатинина в сыворотке крови для расчета СКФ (скорость клубочковой фильтрации). Если пациент не подходит по критериям Гальского и имеются противопоказания к цисплатину, то необходимо оценить уровень СКФ и рассмотреть возможность применения карбоплатина.
Гидратация С целью стимуляции диуреза и для максимального уменьшения нефротоксического действия цисплатина проводят гидратацию. За 2–12 часов (желательно за 2–3 часа) перед введением цисплатина необходимо ввести пациенту внутривенно капельно 0,5–1,5(–2,0) л/м2 0,9 % раствора натрия хлорида.
Риск фебрильной нейтропении (ФН) Схема относится к группе низкого риска развития ФН (частота возникновения менее 10%), что делает возможным отказ от рутинного проведения первичной профилактики ФН с применением Г-КСФ. Однако, проведение профилактики ФН с применением Г-КСФ актуальна в рамках вторичной профилактики, т. е. при наличии эпизода ФН после предшествующих циклов терапии.
Цисплатиновая ототоксичность(ЦО) Клиническая картина ЦО представлена первично высокочастотной сенсоневральной тугоухостью с постепенным вовлечением более низких частот. Как и при других системных отоповреждающих воздействиях, потеря слуха носит билатеральный, симметричный и необратимый характер. Особенностью проявления ЦО может являться довольно длительное субклиническое течение с отставленностью манифеста тугоухости от момента применения препарата. Эта клиническая особенность объясняется способностью моногидрата цисплатина, ковалентно связанного с ДНК, длительно сохраняться в клетках СО. При развитии признаков ЦО необходимо направить пациента на аудиометрию.
Мониторинг исследований  Перед первым курсом требуется выполнить клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (ЛДГ, общий белок, общий билирубин, АЛТ, АСТ, креатинин, глюкоза, мочевина, альбумин), коагулограмму, определить уровень кальция, магния и фосфора, коагулограмму, общий анализ мочи, Т3, ТТГ. Рассчитать СКФ, выполнить ЭКГ в 12 отведениях. При нарушениях слуха перед началом лечения выполнить аудиометрию.
В дальнейшем продолжить контроль клинического анализа крови, биохимического анализа крови и контроль СКФ перед каждым новым курсом.
Контроль Т3, Т4, ТТГ на 2, 4 неделе и далее каждые 8 недель в процессе лечения ниволумабом и ипилимумабом.
Контроль ЭКГ по показаниям.
Гематологическая токсичность
Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л
≥ 0,5 Редукция доз не требуется
< 0,5 Отложить начало лечения до достижения АЧН >1.0. Редукция дозы пеметрекседа до 375 мг/м2, цисплатина до 56 мг/м2 для последующих курсов.
Фебрильная нейтропения Отложить начало нового курса до достижения АЧН ≥1,5 и редуцировать дозы пеметрекседа до 375 мг/м2 и цисплатина до 56 мг/м2 для последующих курсов терапии
Тромбоциты x 10^9/л
≥50 Редукции доз не требуются, но в сочетании с АЧН <0.5 - редукция доз пеметрекседа до 375 мг/м2, цисплатина до 56 мг/м2
<50 без признаков кровотечения Отложить начало нового курса до достижения тромбоцитов >50. Редукция доз пеметрекседа до 375 мг/м2,. цисплатина до 56 мг/м2.
<50 c признаками кровотечения 2 степени Отложить начало нового курса до достижения тромбоцитов >50 и редуцировать дозы пеметрекседа до 250 мг/м2, цисплатина до 38 мг/м2 для последующих курсов
Почечная недостаточность
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Ипилимумаб
≥ 30 Полная доза
<30 (без заместительной почечной терапии и/или гемодиализ) Коррекция дозы или отмена не требуется. Однако по данным FDA и EMA - применение при тяжелой почечной недостаточности не изучалось.
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Ниволумаб
≥ 15 Полная доза
<15 (без заместительной почечной терапии и/или гемодиализ) Нет данных о возможности применения при тяжелой почечной недостаточности. Однако по данным FDA - вводить ниволумаб можно независимо от СКФ.
При гемодиализе редукция дозы не требуется.
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Пеметрексед
≥ 60 Полная доза
45-59 Полная доза. Возможно повышение риска нежелательных явлений.
30-44 Рассмотреть альтернативный протокол или редукция на 20%. Возможно повышение риска нежелательных явлений.
15-29 Не рекомендуется к применению. Рассмотреть альтернативный протокол.
<15 (без заместительной терапии) Отмена терапии
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Цисплатин
≥ 60 Полная доза
45 - 59 Рассмотреть редукцию дозы препарата на 25% - 50% или рассмотреть замену цисплатина на карбоплатин.
30-44 Не рекомендуется вводить цисплатин. Повышенный риск нежелательных явлений.
15 - 29 Не рекомендуется вводить цисплатин. Повышенный риск нежелательных явлений.
<15 (без заместительной терапии) Отмена терапии
Печеночная недостаточность
билирубин ≤1.5х ВГН и/или АЛТ/АСТ ≤2.5 ВГН или ≤5 ВГН для пациентов с метастазами в печень Полная доза препаратов
Билирубин >1.5х ВГН и/или АЛТ/АСТ >2.5-5 ВГН Редукция доз пеметрекседа до 375 мг/м2, цисплатина до 56 мг/м2 и/или отмена терапии при неэффективности гепатопротекторной терапии
Иммуноопосредованный гепатит
АСТ/АЛТ> 2,5 - 5 х ВГН или билирубин> 1.5–3 х ВГН Отложить начало лечения до снижения токсичности до 0–1 степени. Начать симптоматическую терапию. Возобновить лечение после нормализации показателей.
Если токсичность не проходит до 0–1 в течение 16 недель после последней дозы или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 16 недель, прием ниволумаба и ипилимумаба следует прекратить навсегда.
АСТ/АЛТ> 5 х ВГН или билирубин> 3 х ВГН Прекратить лечение. Незамедлительно начать терапию ГКС. В случае нормализации показателей - ниволумаб и ипилимумаб не возобновляются.
Периферическая нейропатия
2 степень нейропатии, присутствующая в начале нового цикла Редукция дозы цисплатина до 38 мг/м2
3 или 4 степень Редукция дозы пеметрекседа до 375 мг/м2, отмена цисплатина
Мукозиты
3 или 4 степень Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу пеметрекседа для последующих курсов до 250 мг/м2
Иммуноопосредованный пневмонит
2 степень Приостановить лечение до исчезновения клинических симптомов, положительной рентгенологической картины и купирования нежелательных реакций ГКС.
Если токсичность не проходит до 0–1 в течение 16 недель или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 16 недель, прием ниволумаба и ипилимумаба следует прекратить навсегда.
3–4 степень Отмена ниволумаба и ипилимумаба навсегда.
Иммуноопосредованный колит
2–3 степень (средней степени тяжести диарея или колит, не поддающиеся лечению; рецидивирующие или сохраняющиеся 5-7 суток) Отложить запланированное лечение. Начать симптоматическую терапию и ГКС при необходимости. Если симптомы разрешились до 0-1 степени, то возобновить лечение в прежних дозах. Если токсичность не проходит до степени 0–1 в течение 16 недель или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 16 недель, прием препаратов следует прекратить навсегда.
3-4 степень (тяжелый колит, сопровождающийся болями в брюшной полости, повышением температуры тела, кишечной непроходимостью или явлениями перитонита; желудочно-кишечное кровотечение, перфорация, примесь крови в стуле) Отмена ниволумаба и ипилимумаба. Госпитализация в стационар. Немедленно начать соответствующее лечение.
Иммуноопосредованный нефрит
2 степень с увеличением креатинина от> 1.5 до ≤ 3 х ВГН Приостановить терапию до снижения уровня креатинина на фоне терапии ГКС при необходимости. Если токсичность не проходит в течение 16 недель или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 16 недель, прием ниволумаба и ипилимумаба следует прекратить навсегда.
3 степень с увеличением креатинина> 3 х ВГН Отмена ниволумаба и ипилимумаба навсегда
Иммуноопосредованные эндокринопатии
Надпочечниковая недостаточность и гипофизит 2 степени Отложить лечение ниволумабом и ипилимумабом до начала заместительной гормональной терапии
Надпочечниковая недостаточность 3 или 4 степени или симптоматический гипофизит или сахарный диабет 1 типа, ассоциированный с гипергликемией ≥ степени 3 (глюкоза> 250 мг/дл или > 13,9 ммоль/л) или связанный с кетоацидозом Отложить начало лечения ниволумабом и ипилимумабом до снижения токсичности до 0-1-2 степени. Если токсичность не проходит в течение 16 недель после последней дозы ниволумаба и ипилимумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 16 недель, прием ниволумаба и ипилимумаба следует прекратить без возобновления.

Для пациентов с эндокринопатией 3 или 4 степени, которая улучшилась до степени 2 или ниже и контролируется с помощью заместительной гормональной терапии, при наличии показаний, может быть рассмотрено продолжение приема ниволумаба и ипилимумаба после снижения курса кортикостероидов, если это необходимо. В противном случае лечение следует прекратить.
Другие иНЯ
Кожная токсичность, миокардит, синдром Гийена-Барре, энцефалит, инфузионная реакция 3–4 степени Отмена ниволумаба и ипилимумаба. Начало соответствующей терапии.
Для кожной сыпи 3 степени возможно приостановка терапии до разрешения симптомов на фоне ГКС, с последующим возобновлением, если токсичность разрешилась в течение 16 недель и пациент не получает ГКС >7,5 мг преднизолона в сутки.
Приведенный ниже список лекарственных взаимодействий не является полным. Более полный перечень и подробную информацию о конкретных лекарственных взаимодействиях можно проверить на сайте www.drugs.com
Ипилимумаб
Взаимодействие Клиническое ведение
Антикоагулянты Повышение риска желудочно-кишечного кровотечения Пациенты, одновременно получающие ипилимумаб и антикоагулянты, должны находиться под тщательным наблюдением, т.к. повышается риск желудочно-кишечных кровотечений.
Глюкокортикостероиды Возможно снижение эффективности как ГКС, так и ипилимумаба из-за фармакодинамического взаимодействия Пациентам, нуждающимся в кортикостероидах перед лечением, рекомендуется получать минимально возможную дозу (предпочтительно не более 10 мг преднизолона или эквивалента в день). После начала приема ипилимумаба применение кортикостероидов для лечения иммуно-опопрседованных нежелательных явлений (иНЯ), по-видимому, не влияет на клинический ответ на ипилимумаб. У пациентов, нуждающихся в постоянном применении кортикостероидов после лечения иНЯ, доза должна быть как можно ниже.
Ниволумаб
Взаимодействие Клиническое ведение
Антибактериальные препараты Могут снизить эффективность терапии ингибиторами контрольных точек Избегать избыточной антибактериальной терапии на фоне лечения ингибиторами контрольных точек.
Ацетаминофен Может снизить эффективность терапии ингибиторами контрольных точек Избегать терапии ацетаминофеном на фоне лечения ингибиторами контрольных точек
Глюкокортикостероиды Снижение эффективности ниволумаба возможно из-за фармакодинамического взаимодействия В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения системных глюкокортикостероидов и других иммунодепрессантов перед началом терапии ниволумабом. После начала терапии ниволумабом глюкокортикостероиды и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуноопосредованных побочных реакций, вызванных воздействием препарата на иммунную систему. Применение системных глюкокортикостероидов после начала лечения препаратом не снижает эффективности ниволумаба.
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, НПВС, контраст для Rg-обследований) Дополнительная нефротоксичность Избегайте данных комбинаций. При невозможности отмены сопутствующей терапии необходимо усилить мониторинг функции почек (например, контроль СКФ 1 раз в 1-2 недели).
Пеметрексед
Взаимодействие Клиническое ведение
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, рентген-контрастные препараты, фуросемид, НПВП) Усиливают токсичность пеметрекседа ввиду сниженного клиренса Избегать одновременного назначения или тщательный мониторинг на предмет миелотоксичности, нефротоксичности, гастроинтестинальной токсичности
НПВС (короткого действия - ибупрофен, длительного действия - пироксикам) Усиливают токсичность пеметрекседа ввиду сниженного клиренса Избегать одновременного назначения
Цисплатин
Взаимодействие Клиническое ведение
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фуросемид, НПВП) Усиливает нефротоксичность Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность цисплатина. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Ототоксичные препараты (например, аминогликозиды, фуросемид, НПВП) Усиливает ототоксичность Избегайте сочетания или проводите регулярное аудиометрическое исследование. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней)
Инфузионные реакции Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions
Тошнота и рвота Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting
Экстравазация Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs
Ранние (от нескольких дней до нескольких недель)
Мукозиты и диарея Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis
Нейтропения Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia
Периферическая нейропатия В типичных клинических ситуациях симметричная сенсорная нейропатия, поражающая пальцы рук и ног, иногда вовлекающая руки и ноги.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication
Слабость Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541
Тромбоцитопения Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2025/2025-2-05.pdf
Цисплатиновая ототоксичность (ЦО) Клиническая картина ЦО представлена первично высокочастотной сенсоневральной тугоухостью с постепенным вовлечением более низких частот. Как и при других системных отоповреждающих воздействиях, потеря слуха носит билатеральный, симметричный и необратимый характер. Особенностью проявления ЦО может являться довольно длительное субклиническое течение с отставленностью манифеста тугоухости от момента применения препарата. Эта клиническая особенность объясняется способностью моногидрата цисплатина, ковалентно связанного с ДНК, длительно сохраняться в клетках СО. При развитии признаков ЦО необходимо направить пациента на аудиометрию.
Электролитные нарушения Рекомендуется мониторинг магния, калия и кальция перед началом каждого нового курса в процессе терапии цисплатином.

Риск индуцированной противоопухолевыми препаратами гипомагниемии возрастает при наличии сопутствующего сахарного диабета, гиперфункции щитовидной и паращитовидных желез, тяжелой хронической болезни почек, гемодиализа, ряда наследственных заболеваний (синдромы Барттера и Гительмана). Кроме того, риск дефицита магния повышается при одновременном приеме с противоопухолевыми препаратами диуретиков, антибиотиков, β-агонистов и амфотерицина В. Частота индуцированной цисплатином гипомагниемии варьирует от 56% до 90%. Цисплатин обладает нефротоксическими свойствами, манифестирующими в виде острого почечного повреждения, электролитных нарушений (гипомагниемия, гипокалиемия), ацидоза дистальных канальцев, кумуляции в почках, синдрома Фанкони и хронической болезни почек. Некроз эпителиоцитов дистальных канальцев (зон реабсорбции магния в норме) ведет к магнийурии и, как следствие, к гипомагниемии. Следует отметить, что на фоне применения цисплатина гипомагниемия нередко сохраняется даже после отмены препарата. Для профилактики развития гипомагниемии, индуцированной цисплатином, и уменьшения риска его нефротоксических эффектов больным показано внутривенное введение магнийсодержащих препаратов.
При развитии лекарственно-индуцированной гипомагниемии необходимо прежде всего рассмотреть вопрос об отмене препарата-индуктора, при невозможности этого — о снижении его дозы.

Источник: Остроумова О.Д., Кочетков А.И., Клепикова М.В. Лекарственно-индуцированный дефицит электролитов. Часть 2. Лекарственно-индуцированная гипомагниемия. РМЖ. 2020;12:36-48.
Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев)
Алопеция Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах.
Анемия Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1
Кожная токсичность При лечении пеметрекседом может наблюдаться кожная токсичность. Часто - сыпь/шелушение, кожный зуд; нечасто - мультиформная эритема.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) иНЯ могут быть разделены по времени их возникновения на острые (возникают в процессе лечения ингибиторами контрольных точек и сохраняются менее 12 недель), хронические (возникают на фоне лечения и сохраняются в течение ≥ 12 недель) и отсроченные (возникают от 12 месяцев после прекращения иммунотерапии.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=immunerelated_adverse_events
Ф.И.О. Должность Место работы
Большакова Елена Алексеевна врач-онколог Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва
Служев Максим Иванович врач-онколог ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России, г. Санкт-Петербург
Чиж Григорий Алексеевич врач -онколог ФГБУЗ СПБ КБ РАН, ФГБОУ ВО СПБГПМУ МЗ РФ, г. Санкт-Петербург
Федянин Михаил Юрьевич д. м. н., профессор, руководитель департамента науки ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, г. Москва
Версия протокола
1.0.0.0
Дата протокола
09.08.2026