| 1-28 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Абиратерона ацетат 3 1 2 | 1000 мг (внутрь) | Принимать по 4 таблетки по 250 мг 1 раз в день на голодный желудок. Принимать как минимум через 2 часа после еды, и следует исключить прием пищи в течение как минимум 1 часа после приема препарата. Таблетки необходимо глотать целиком, не разжевывая, запивая водой. |
| Преднизолон 1 | 10 мг (внутрь) | Принимать 1 раз в сутки после еды (завтрак) или по 5 мг 2 раза в день утром и вечером (примерно каждые 12 часов) |
| Эметогенность минимальная (рвота <10% больных) | Рутинное применение противорвотных средств не показано в виду низкой эметогенности абиратерона. При появлении тошноты/рвоты рассмотреть возможность применение противорвотных препаратов. При вторичной антиэметогенной профилактике учесть риск удлинения интервала QT при применении ондансетрона, метоклопрамида. |
| Кортикостероиды | Пациенты с сахарным диабетом должны тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Для снижения риска гастропатии рекомендуется использовать кортикостероиды после приема пищи. При необходимости возможно рассмотреть использование Н2-антагонистов или ингибиторов протонной помпы. |
| Наиболее частые НЯ | Наиболее частыми нежелательными явлениями при лечении абиратероном, на которые стоит особенно обращать внимание, являются периферические отеки, гипокалиемия, повышение артериального давления, инфекции мочевыводящих путей, гематурия, увеличение активности аспартатаминотрансферазы, увеличение активности аланинаминотрансферазы, диспепсия, переломы. |
| Повышение артериального давления, гипокалиемия, задержка жидкости и сердечная недостаточность вследствие избытка минералокортикоидов |
Абиратерон может вызвать повышение артериального давления, гипокалиемию и задержку жидкости из-за повышения концентрации минералокортикоидов вследствие ингибирования фермента CYP17. Совместное применение кортикостероидов ослабляет стимулирующее действие адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и тяжести этих побочных реакций. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов, клиническое состояние которых может ухудшиться при повышении АД, развитии гипокалиемии или задержке жидкости в организме (например, у пациентов с сердечной недостаточностью, недавно перенесенным инфарктом миокарда, с желудочковой аритмией, тяжелой или нестабильной стенокардией и лиц с серьезными нарушениями функции почек). В пострегистрационном периоде у пациентов с гипокалиемией или сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями во время применения абиратерона наблюдались удлинение интервала QT и полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Безопасность препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка <50 % или с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA не установлена. Перед началом применения абиратерона следует скорректировать гипокалиемию (референсные значения калия в сыворотке крови у взрослых составляют примерно 3,5–5,1 ммоль/л) и повышение артериального давления. Артериальное давление, концентрацию калия в плазме крови и степень задержки жидкости следует контролировать как минимум 1 раз в месяц. |
| Надпочечниковая недостаточность |
Надпочечниковая недостаточность наблюдалась у 0,3% из 2230 пациентов, принимающих абиратерона ацетат, и у 0,1% из 1763 пациентов, принимавших плацебо, в совокупных данных 5 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований. Риск развития данного состояния возрастает при резкой отмене или пропуске приема преднизолона, снижении дозы глюкокортикостероидов, а также на фоне интеркуррентных инфекций, хирургических вмешательств, тяжелого стресса или других острых состояний. Клинические проявления могут включать выраженную общую слабость, астению, головокружение, снижение артериального давления, ортостатическую гипотензию, тошноту, рвоту, снижение аппетита, боли в животе, мышечную слабость, дегидратацию, потерю массы тела, гипогликемию и нарушение сознания. В тяжелых случаях возможно развитие надпочечникового криза. При появлении указанных симптомов требуется незамедлительная клиническая оценка состояния пациента с контролем артериального давления, электролитов (К, Na, Mg), уровня глюкозы крови и, при необходимости кортизола. В период острых заболеваний или выраженного физиологического стресса может потребоваться временное увеличение дозы глюкокортикостероидов. Пациенты должны быть информированы о недопустимости самостоятельной отмены преднизолона во время терапии абиратероном ацетатом. |
| Увеличение переломов и смертности в сочетании с РНТ Радием-223 | Абиратерон вместе с преднизолоном не рекомендуется для использования в сочетании с Радием-223 вне клинических испытаний. Клиническая эффективность и безопасность одновременного начала применения абиратерона вместе с преднизолоном и Радием-223 были оценены в рандомизированном, плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (исследование ERA-223) у 806 пациентов с бессимптомным или мало-симптомным кастрационно-резистентным раком простаты с метастазами в кости. В первичном анализе наблюдалось увеличение частоты переломов (28,6% против 11,4%) и смертей (38,5% против 35,5%) у пациентов, получавших абиратерон вместе с преднизолоном в комбинации с радием по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в сочетании с абиратероном и преднизолоном. |
| Печеночная токсичность |
В процессе терапии абиратерона ацетатом возможно развитие гепатотоксичности, включая выраженное повышение активности печеночных трансаминаз, требующее временной отмены терапии, редукции дозы или полной отмены препарата. Контроль активности АЛТ, АСТ и уровня общего билирубина рекомендуется проводить до начала лечения, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, далее - ежемесячно, а также при появлении клинических признаков нарушения функции печени. При повышении активности АЛТ или АСТ >5 ВГН либо уровня билирубина >3 ВГН терапию следует временно прекратить до восстановления показателей функции печени с последующим возобновлением лечения в сниженной дозе. При развитии тяжелой гепатотоксичности (АЛТ или АСТ >20 ВГН) препарат подлежит окончательной отмене без повторного назначения. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени обычно не требуется, однако применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени требует особой осторожности. В пострегистрационном периоде описаны редкие случаи острой печеночной недостаточности и фульминантного гепатита, включая летальные исходы. |
| Мониторинг исследований |
1. Перед началом лечения рекомендуется выполнение общего анализа крови, общего анализа мочи, биохимического анализа крови с определением активности АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, уровня общего билирубина, общего белка, альбумина, креатинина, мочевины, глюкозы, калия, натрия, кальция и магния, а также расчет СКФ, ЭКГ. 2. В течение первых 3 месяцев терапии контроль АСТ, АЛТ и общего билирубина рекомендуется проводить каждые 2 недели в связи с повышенным риском развития лекарственной гепатотоксичности, далее - ежемесячно. Кроме того требуется ежемесячный контроль общего анализа крови и креатинина. 3. Контроль уровня калия, натрия, артериального давления, массы тела и признаков задержки жидкости рекомендуется проводить не реже 1 раза в месяц, а у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, приемом диуретиков или исходной гипокалиемией - чаще по клиническим показаниям. 4. У пациентов с сахарным диабетом или высоким риском нарушений углеводного обмена необходим регулярный контроль уровня глюкозы крови на фоне приема преднизолона. 5. Контроль ЭКГ в дальнейшем рекомендуется выполнять только при наличии сердечно-сосудистых заболеваний, клинически значимой гипокалиемии, нарушений ритма, симптомов кардиотоксичности или при необходимости назначения сопутствующей терапии, способной удлинять интервал QT или 1 раз в 3 месяца. 6. При появлении клинических признаков нарушения функции печени, надпочечниковой недостаточности, выраженной мышечной слабости, аритмии, дегидратации или неконтролируемой артериальной гипертензии лабораторный и инструментальный контроль должен быть выполнен незамедлительно вне планового графика мониторинга. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Абиратерона ацетат |
| ≥ 30 | Полная доза |
| <30 (без заместительной почечной терапии и/или гемодиализ) | Специальная коррекция дозы абиратерона ацетата при нарушении функции почек обычно не требуется, включая пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Терапия у пациентов с СКФ <30 мл/мин/1,73 м² должна проводиться с осторожностью и под тщательным мониторингом электролитов, артериального давления и признаков задержки жидкости. |
| Печеночная недостаточность | |
| Предсуществующая печеночная дисфункция | |
| Класс A по классификации Child–Pugh | Коррекция дозы не требуется |
| Класс B по классификации Child–Pugh | Применение препарата требует осторожности. Возможно назначение абиратерона ацетата в дозе 250 мг 1 раз в сутки внутрь при тщательном мониторинге функции печени. |
| Класс C по классификации Child–Pugh | Препарат противопоказан |
| Печеночная токсичность в процессе терапии абиратерона ацетатом | |
| АЛТ/АСТ >1.5 × ВГН до ≤5 × ВГН и/или билирубин >1.5–3 × ВГН | Временно приостановить терапию до разрешения токсичности ≤1 степени или возврата показателей к исходному уровню. После нормализации показателей возобновить терапию в дозе 500 мг 1 раз в сутки внутрь. |
| Повторное развитие гепатотоксичности на дозе 500 мг/сут | Окончательная отмена терапии |
| АЛТ/АСТ >5 × ВГН и/или билирубин >3 × ВГН | Немедленно прекратить терапию до нормализации показателей функции печени. После восстановления возможно возобновление терапии в дозе 500 мг 1 раз в сутки внутрь при тщательном мониторинге. |
| АЛТ/АСТ >20 × ВГН | Окончательная отмена препарата без повторного назначения |
| АЛТ >3 × ВГН одновременно с билирубином >2 × ВГН при отсутствии билиарной обструкции или других причин | Окончательная отмена препарата вследствие высокого риска тяжелого лекарственного поражения печени |
| Гипокалиемия | |
| от 3.0 до <3.5 | Продолжить терапию абиратерона ацетатом без редукции доз, начать прием пероральных препаратов калия до достижения концентрации электролита 3.5 до 5.0 ммоль/л. |
| <3.0 | Отменить препарат, начать внутривенную инфузию калия и мониторинг ЭКГ |
| Артериальная гипертензия | |
| 1–2 степень (CTCAE v5.0): САД 140–179 мм рт. ст. и/или ДАД 90–109 мм рт. ст. | Рекомендуется пересмотр антигипертензивной терапии: добавление нового препарата (β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, эплеренон) и/или титрация доз уже получаемых антигипертензивных средств. |
| 3 степень (CTCAE v5.0): САД ≥180 мм рт. ст. и/или ДАД ≥110 мм рт. ст. |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозы для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз; 2 эпизод: снижение дозы абиратерона ацетата до 750 мг 1 раз в сутки; 3 эпизод: снижение дозы абиратерона ацетата до 500 мг 1 раз в сутки; 4 эпизод: отмена терапии. |
| 4 степень (жизнеугрожающие состояния, связанные с гипертензией (гипертензивный криз с поражением органов-мишеней)) | Отмена абиратерона |
| Абиратерона ацетат | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| CYP3A4 и P-gp ингибиторы (например, апрепитант, азольные противогрибковые средства, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) | Усиливают токсичность абиратерона ацетата вследствие снижения клиренса | Избегайте сочетания или внимательно следите за токсичностью абиратерона ацетата. Рекомендуется обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить/видоизменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| CYP3A4 стимуляторы (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин и т.д.) | Снижают эффективность абиратерона ацетата вследствие повышения клиренса | Избегайте сочетания или внимательно следите за клинической эффективностью абиратерона ацетата. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости и в зависимости от конкретной клинической ситуации. |
| Спиронолактон | Снижает эффективность абиратерона ацетата вследствие активации андрогенного рецептора, что приводит к резистентности к абиратерону | Избегайте сочетания (возможно использование эплеренона совместно с абиратерона ацетатом) |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Артериальная гипертензия |
Артериальная гипертензия на фоне терапии абиратероном развивается вследствие минералокортикоидного эффекта препарата и может проявляться повышением систолического и/или диастолического артериального давления, головной болью, ощущением пульсации в голове, сердцебиением, а в более выраженных случаях - ухудшением общего самочувствия и признаками гипертонического криза. Клиническое значение данного состояния заключается в повышении риска острых сердечно-сосудистых осложнений, включая инсульт и декомпенсацию сердечной недостаточности. Коррекция включает обязательный регулярный контроль артериального давления, усиление антигипертензивной терапии (предпочтительно применение блокаторов кальциевых каналов, β-блокаторов и эплеренона), а при выраженном повышении - временную приостановку терапии абиратероном до стабилизации показателей.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Гипокалиемия | Гипокалиемия характеризуется снижением уровня калия в крови, что может проявляться мышечной слабостью, судорогами, парестезиями, ощущением сердцебиения, а при тяжелых формах - развитием жизнеугрожающих нарушений ритма сердца. Клиническая значимость данного состояния заключается в повышенном риске удлинения интервала QT и возникновения желудочковых аритмий, включая полиморфную желудочковую тахикардию. Коррекция включает пероральное или внутривенное введение препаратов калия (калия хлорид), обязательный контроль магния, а также коррекцию минералокортикоидного эффекта абиратерона с использованием антагонистов минералокортикоидных рецепторов (эплеренон). | |
| Кардиотоксичность |
Нарушения сердечного ритма на фоне терапии абиратероном могут проявляться ощущением перебоев в работе сердца, эпизодами головокружения, синкопальными состояниями, а в тяжелых случаях - развитием желудочковых тахиаритмий, включая torsades de pointes. Клиническое значение данных состояний определяется высоким риском внезапной сердечной смерти, особенно на фоне сопутствующей гипокалиемии. Коррекция включает немедленное восстановление электролитного баланса (калий, магний), мониторинг ЭКГ, а при развитии жизнеугрожающих аритмий - экстренную кардиологическую помощь и временную отмену терапии абиратероном.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Диарея |
Диарея на фоне терапии абиратероном проявляется учащением и разжижением стула, абдоминальным дискомфортом и возможными признаками дегидратации. Клиническое значение заключается в риске электролитных нарушений, включая усугубление гипокалиемии. Коррекция включает регидратацию, применение противодиарейных средств (лоперамид), диетические рекомендации и исключение инфекционной природы симптомов.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis |
|
| Инфекции мочевыводящих путей | Инфекции мочевыводящих путей проявляются дизурией, учащенным мочеиспусканием, болями внизу живота, иногда лихорадкой. Клиническое значение связано с риском восходящей инфекции и сепсиса у ослабленных пациентов. Коррекция включает назначение антибактериальной терапии по результатам чувствительности, гидратацию и контроль клинического состояния. | |
| Периферические отеки | Периферические отеки проявляются задержкой жидкости с увеличением объема нижних конечностей, ощущением тяжести, возможным увеличением массы тела и снижением переносимости физической нагрузки. Данное состояние отражает минералокортикоид-зависимую задержку натрия и воды. Клиническое значение заключается в риске прогрессирования сердечной недостаточности. Коррекция включает оценку сердечно-сосудистого статуса, ограничение соли, применение диуретиков по показаниям и оптимизацию антигипертензивной терапии. | |
| Печеночная недостаточность | Повышение активности печеночных трансаминаз чаще протекает бессимптомно и выявляется лабораторно, однако при прогрессировании может сопровождаться слабостью, дискомфортом в правом подреберье и признаками лекарственного поражения печени. Клиническое значение связано с риском развития тяжелой гепатотоксичности. Коррекция включает регулярный мониторинг биохимических показателей печени, временную отмену препарата при выраженном повышении ферментов и исключение альтернативных причин поражения печени. | |
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Гематурия | Гематурия проявляется появлением крови в моче, макро- или микроскопически, иногда сопровождается дизурией или болевым синдромом. Клиническое значение заключается в необходимости исключения опухолевого прогрессирования или сопутствующей урологической патологии. Коррекция включает урологическое обследование (УЗИ, КТ, цистоскопия по показаниям) и симптоматическую терапию. | |
| Гипертриглицеридемия | Гипертриглицеридемия, как правило, протекает бессимптомно и выявляется лабораторно. Клиническое значение связано с повышением сердечно-сосудистого риска при длительном течении. Коррекция включает диету, назначение гиполипидемической терапии (статины, фибраты по показаниям) и динамический лабораторный контроль. | |
| Кожная сыпь |
Кожная сыпь проявляется эритематозными или макулопапулезными высыпаниями, сопровождающимися зудом различной интенсивности. Клиническое значение связано с лекарственной гиперчувствительностью. Коррекция включает применение антигистаминных препаратов, местных глюкокортикостероидов и, при выраженных реакциях, временную отмену терапии.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Тяжелая гепатотоксичность (фульминантный гепатит, острая печеночная недостаточность) | Тяжелое поражение печени проявляется желтухой, выраженной слабостью, коагулопатией, энцефалопатией и признаками печеночной недостаточности. Клиническое значение является критическим, так как состояние потенциально жизнеугрожающее. Коррекция требует немедленной отмены абиратерона, госпитализации, интенсивной терапии и наблюдения у гепатолога. | |
| Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет) | ||
| Инфаркт миокарда | Инфаркт миокарда проявляется интенсивной загрудинной болью, одышкой, холодным потом и слабостью. Клиническое значение определяется высоким риском летального исхода и требует немедленного вмешательства. Коррекция включает стандартную терапию острого коронарного синдрома и прекращение терапии абиратероном. | |
| Надпочечниковая недостаточность | Надпочечниковая недостаточность проявляется выраженной слабостью, гипотензией, тошнотой, гипонатриемией и возможным ухудшением общего состояния вплоть до аддисонического криза. Клиническое значение связано с риском жизнеугрожающего состояния. Коррекция включает назначение системных глюкокортикостероидов, коррекцию электролитов и временную отмену абиратерона. | |
| Переломы | Переломы, включая не патологические, проявляются болевым синдромом, ограничением функции конечности и снижением качества жизни. Клиническое значение связано с развитием остеопороза на фоне андроген-депривационной терапии. Коррекция включает профилактику костных осложнений (бисфосфонаты или деносумаб), назначение кальция и витамина D, а также оценку риска переломов. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Исраелян Эдгар Рудикович | врач-онколог | НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина, г. Москва |
| Волкова Мария Игоревна | д. м. н., профессор, врач-онколог, онкоуролог | Онкологический центр №1 ГКБ им. С. С. Юдина, г. Москва |
| Стативко Олеся Алексеевна | врач-онколог, заведующий химиотерапевтическим отделением №4 | Онкологический центр №1 ГКБ им. С. С. Юдина, г. Москва |
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Химки |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |