| День 1 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Апрепитант 3 1 2 | 125 мг (перорально) | Принимать за 60 минут до химиотерапии |
| Оланзапин | 5 мг (перорально) | Принимать не менее чем за 1 час до химиотерапии |
| Ондансетрон 4 | 16 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Дексаметазон | 12 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Винорелбин 9 5 8 | 25 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 50 мл натрия хлорида 0,9% или в 5% растворе декстрозы для инъекций | Вводить в течение 10–15 минут |
| MgSO4 (магния сульфат) | 5 мл 25% MgSO4 (в/в инфузия), развести в 1000 мл раствора натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 60 минут |
| Цисплатин 7 6 | 75-80 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл раствора натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 120 минут |
| 0,9% раствор натрия хлорида | 1000 мл (в/в инфузия) | Вводить в течение 60 минут |
| День 2-4 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Апрепитант | 80 мг (перорально) | Принимать утром, независимо от приема пищи |
| Оланзапин | 5 мг (перорально) | Принимать с 2 по 4 дни, 1 раз в день перед сном |
| Дексаметазон | 8 мг (внутрь или внутримышечно) | Принимать 2 раза в день после еды (утром и в обед) во 2 и 3 дни |
| День 8 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Дексаметазон | 8 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Винорелбин 9 5 8 | 25 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 50 мл натрия хлорида 0,9% или в 5% растворе декстрозы для инъекций | Вводить в течение 10–15 минут |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
| Эметогенность высокая (рвота у 90% больных и более) |
Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с высокоэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии. Возможны комбинации: 1. антагонист NK1-рецепторов + оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон 2. антагонист NK1-рецепторов + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон 3. оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон. При проведении первого курса высокоэметогенной терапии допустимо применение как 2-, так и 3- и 4-компонентных режимов профилактики. |
| Гидратация | С целью стимуляции диуреза и для максимального уменьшения нефротоксического действия цисплатина проводят гидратацию. За 2–12 часов (желательно за 2–3 часа) перед введением цисплатина необходимо ввести пациенту внутривенно капельно 0,5–1,5(–2,0) л/м2 0,9 % раствора натрия хлорида. |
| Дозирование цисплатина |
Перед началом лечения необходимо определить отсутствие противопоказаний к цисплатину по критериям Гальского 2011. Критерии Гальского 2011, терапия цисплатином не противопоказана при условии: 1. ECOG <2 или индекс Карновского > 60–70% 2. Периферическая нейропатия <2 степени (CTCAE версия 5) 3. Снижение слуха <2 (CTCAE версия 5) 4. Сердечная недостаточность <3 класса NYHA (CTCAE версия 5) Если пациент подходит по критериям Гальского, тогда необходимо определить уровень клиренса креатинина в сыворотке крови для расчета СКФ (скорость клубочковой фильтрации). Если пациент не подходит по критериям Гальского и имеются противопоказания к цисплатину, то необходимо оценить уровень СКФ и рассмотреть возможность применения карбоплатина. |
| Констипация (запор) | Пациенты должны быть предупреждены о риске развития запоров и динамической кишечной непроходимости. Рекомендовано профилактическое назначение питьевого режима (не менее 1,5 литров в сутки) и слабительных препаратов с целью профилактики констипации, ассоциированной с применением винкаалкалоидов (Gastroenterology. 2013 Jan;144(1):218-38). |
| Периферическая нейропатия | Нейротоксичность цисплатина проявляется периферической сенсорной и автономной нейропатиями. Периферическая нейропатия в настоящее время оказывается основным побочным эффектом, ограничивающим дозу цисплатина. Если у пациента наблюдается периферическая нейропатия >2 CTCAE может потребоваться снижение дозы, отсрочка или отказ от лечения. |
| Цисплатиновая ототоксичность(ЦО) | Клиническая картина ЦО представлена первично высокочастотной сенсоневральной тугоухостью с постепенным вовлечением более низких частот. Как и при других системных отоповреждающих воздействиях, потеря слуха носит билатеральный, симметричный и необратимый характер. Особенностью проявления ЦО может являться довольно длительное субклиническое течение с отставленностью манифеста тугоухости от момента применения препарата. Эта клиническая особенность объясняется способностью моногидрата цисплатина, ковалентно связанного с ДНК, длительно сохраняться в клетках СО. При развитии признаков ЦО необходимо направить пациента на аудиометрию. |
| Мониторинг исследований | Перед первым курсом требуется выполнить клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, уровень кальция, магния и фосфора, рассчитать СКФ, выполнить ЭКГ. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом, перед 8-м днем введения гемцитабина - только клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, коагулограмму, биохимический анализ крови с контролем показателей печени и почек. |
| Гематологическая токсичность | |
| Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л | |
| ≥1.5 | Лечение продолжается без редукции доз в 1-й и 8-й дни |
| 1-1.49 | Редуцировать дозу винорелбина на 25% для последующих курсов |
| < 1 или фебрильная нейтропения |
Отложить начало лечения на одну неделю или на период лечения ФН, с контролем клинического анализа крови 1 раз в 7 дней. Если АЧН восстановился до уровня ≥1, возобновить лечение в прежней дозе . При необходимости рассмотреть вопрос о назначении Г-КСФ для последующих курсов. Если АЧН не восстанавливается до уровня ≥1 через 15 дней, отмените винорелбин для последующих курсов. Если АЧН <1 на 8-й день - винорелбин отменяется. |
| Тромбоциты x 10^9/л | |
| ≥100 | Лечение продолжается без редукции доз в 1-й и 8-й дни цикла. |
| 75-99 | Лечение продолжается в 1-й и 8-й дни с редукцией дозы винорелбина на 25%. |
| < 75 |
Отложить начало лечения на одну неделю , с контролем клинического анализа крови 1 раз в 7 дней. Если тромбоциты восстановятся до уровня ≥75, возобновить лечение в прежней дозе. Если тромбоциты не восстанавливаются до уровня ≥75 через 15 дней, отмените винорелбин для последующих курсов. Если тромбоциты <75 на 8-й день - винорелбин отменяется. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Винорелбин |
| ≥ 60 | Полная доза |
| 45 - 59 | Полная доза |
| 30 - 44 | Полная доза |
| 15-29 | Полная доза |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Полная доза. Препарат не элиминируется почками, применение безопасно вне зависимости от уровня СКФ. |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Цисплатин |
| ≥ 60 | Полная доза |
| 45 - 59 |
Рассмотреть редукцию дозы препарата на 25%, или рассмотреть сплит-режим (цисплатин 35 мг/м2 в день 1,8), или рассмотреть замену цисплатина на карбоплатин. Повышенный риск нежелательных явлений. |
| 30 - 44 | Повышенный риск нежелательных явлений. Рассмотреть замену цисплатина на карбоплатин. |
| 15 - 29 | Повышенный риск нежелательных явлений. Рассмотреть замену цисплатина на карбоплатин. |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Отмена терапии |
| Печеночная недостаточность | |
| АЛТ/АСТ> 5 x ВГН и до 20 ВГН и/или общий билирубин >2.0 x ВГН | Редукция дозы винорелбина на 33% |
| Тяжелая печеночная недостаточность, сопровождающаяся угрозой жизни | Отмена терапии винорелбином |
| Периферическая нейропатия | |
| 2 степень нейропатии, присутствующая в начале нового цикла | Приостановить лечение до снижения токсичности до 1 степени или ниже. Редукция дозы цисплатина и винорелбина на 25%. |
| 3 или 4 степень | Отмена цисплатина и винорелбина |
| Мукозиты | |
| 2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение дозы цисплатина на 25% 3 эпизод: снижение дозы цисплатина на 50% 4 эпизод: отмена химиотерапии |
| 3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод: снижение дозы цисплатина на 50% 2 эпизод: отмена химиотерапии |
| Диарея | |
| 2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение дозы цисплатина на 25% 3 эпизод: снижение дозы цисплатина на 50% 4 эпизод: отмена химиотерапии |
| 3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод: снижение дозы цисплатина на 50% 2 эпизод: отмена химиотерапии |
| Пневмонит | |
| Любая степень | Отмена винорелбина |
| Экстравазация | |
| Любая степень |
Остановить инфузию при выявлении экстравазации, немедленно отсоединить от катетера систему. НЕ ПРОМЫВАТЬ иглу растворами. Провести аккуратную аспирацию шприцом через канюлю катетера, приступить к терапии гиалуронидазой (при наличии препарата), наложить сухую теплую повязку, перевязки с оставлением повязки на 20 минут – 4 раза в сутки 1-2 дня, конечность держать в возвышенном положении. Инфузию продолжить в другую руку (в случае, если препарат введен неполностью). Терапия гиалуронидазой (в случае, если непосредственно после экстравазации катетер не был удален): ввести 1-6 мл (150 МЕ/мл) – по 1 мл на каждый мл препарата, попавшего за пределы периферической вены. Если катетер был удален: введение препарата осуществлять подкожно в область экстравазации с применением 25G иглы. |
| Винорелбин | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Ингибиторы CYP3A4 (например, амиодарон, апрепитант, азоловые противогрибковые препараты, ритонавир, лапатиниб, нилотиниб, сорафениб, макролиды, циклоспорин, грейпфрутовый сок т.д.) | Увеличение токсичности винорельбина ввиду сниженного клиренса препарата. | Тщательное наблюдение за токсичностью, в случае токсичности – рассмотреть отмену/снижение дозы препарата вызывающего лекарственное взаимодействие. |
| Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин и т.д.) | Снижение эффективности винорельбина ввиду повышенного клиренса препарата. | Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости в зависимости от конкретной клинической ситуации. |
| Итраконазол, позаконазол, кетоконазол | Повышение нейротоксичности винкаалкалоидов в результате снижения их метаболизма в печени | Совместное применение с винорелбином категорически не рекомендуется. |
| Макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин) | Риск повышения токсичности антимитотического агента вследствие снижения его печеночного метаболизма. | Тщательный клинический и лабораторный мониторинг. При необходимости — применение альтернативных антибиотиков. |
| Цисплатин | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фрусемид, НПВП) | Усиливает нефротоксичность | Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность цисплатина. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Ототоксичные препараты (например, аминогликозиды, фуросемид, НПВП) | Усиливает ототоксичность | Избегайте сочетания или проводите регулярное аудиометрическое исследование. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Инфузионные реакции |
Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Экстравазация |
Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs |
|
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Артралгия и миалгия | Генерализованная боль в суставах и/или скованность и/или мышечные боли, часто усиливающиеся после пробуждения или после длительных периодов бездействия. Состояние может улучшаться при движении, а может быть легким или тяжелым, прерывистым или постоянным и сопровождаться воспалением. Возможно рассмотреть вопрос о назначении НПВС при интенсивных болях. При резистентности к НПВС возможно рассмотрение вопроса о назначении прегабалина. | |
| Констипация (запор) |
Препараты винкаалкалоидов могут потенциально вызывать или усугублять запоры. Подробнее о ведении констипации у онкологических пациентов в рекомендациях ESMO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)31697-7/fulltext |
|
| Мукозиты и диарея | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Нейтропения |
Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia |
|
| Периферическая нейропатия |
На фоне терапии как цисплатином, так и винорелбином может развиться периферическая нейропатия. В типичных клинических ситуациях симметричная сенсорная нейропатия, поражающая пальцы рук и ног, иногда вовлекающая руки и ноги.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication |
|
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Тромбоцитопения |
Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения. Необходимо отложить начало нового курса до восстановления уровня тромбоцитов или редуцировать дозу при необходимости.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf |
|
| Цисплатиновая ототоксичность (ЦО) | Клиническая картина ЦО представлена первично высокочастотной сенсоневральной тугоухостью с постепенным вовлечением более низких частот. Как и при других системных отоповреждающих воздействиях, потеря слуха носит билатеральный, симметричный и необратимый характер. Особенностью проявления ЦО может являться довольно длительное субклиническое течение с отставленностью манифеста тугоухости от момента применения препарата. Эта клиническая особенность объясняется способностью моногидрата цисплатина, ковалентно связанного с ДНК, длительно сохраняться в клетках СО. При развитии признаков ЦО необходимо направить пациента на аудиометрию. | |
| Электролитные нарушения |
Рекомендуется мониторинг магния, калия и кальция перед началом каждого нового курса в процессе терапии цисплатином. Риск индуцированной противоопухолевыми препаратами гипомагниемии возрастает при наличии сопутствующего сахарного диабета, гиперфункции щитовидной и паращитовидных желез, тяжелой хронической болезни почек, гемодиализа, ряда наследственных заболеваний (синдромы Барттера и Гительмана). Кроме того, риск дефицита магния повышается при одновременном приеме с противоопухолевыми препаратами диуретиков, антибиотиков, β-агонистов и амфотерицина В. Частота индуцированной цисплатином гипомагниемии варьирует от 56% до 90%. Цисплатин обладает нефротоксическими свойствами, манифестирующими в виде острого почечного повреждения, электролитных нарушений (гипомагниемия, гипокалиемия), ацидоза дистальных канальцев, кумуляции в почках, синдрома Фанкони и хронической болезни почек. Некроз эпителиоцитов дистальных канальцев (зон реабсорбции магния в норме) ведет к магнийурии и, как следствие, к гипомагниемии. Следует отметить, что на фоне применения цисплатина гипомагниемия нередко сохраняется даже после отмены препарата. Для профилактики развития гипомагниемии, индуцированной цисплатином, и уменьшения риска его нефротоксических эффектов больным показано внутривенное введение магнийсодержащих препаратов. При развитии лекарственно-индуцированной гипомагниемии необходимо прежде всего рассмотреть вопрос об отмене препарата-индуктора, при невозможности этого — о снижении его дозы. Источник: Остроумова О.Д., Кочетков А.И., Клепикова М.В. Лекарственно-индуцированный дефицит электролитов. Часть 2. Лекарственно-индуцированная гипомагниемия. РМЖ. 2020;12:36-48. |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Алопеция | Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах. | |
| Анемия | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 | |
| Гемолитико-уремический синдром (ГУС) | Терапию цисплатином следует прервать при подозрении на гемолитический синдром: гематокрит менее 25%, тромбоциты менее 100 000, креатинин более или равен 135 мкмоль/л. Если подтверждается наличие ГУС, цисплатин и/или гемцитабин следует отменить навсегда. | |
| Пневмонит | ИБЛ/пневмониты являются редким НЯ винорелбина. При подозрении на пневмонит требуется незамедлительное выполнение КТ ОГП и отмена терапии при подтверждении диагноза. | |
| Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет) | ||
| Кардиотоксичность |
Винорелбин следует применять с особой осторожностью у пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе. Кардиотоксичность является редким осложнением, тем не менее на терапии винорелбином были зарегистрированы ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, в некоторых случаях — с летальным исходом), тахикардия, учащенное сердцебиение, нарушения сердечного ритма. По клиническим показаниям может потребоваться контроль ЭКГ и/или ЭХО-КГ.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Большакова Елена Алексеевна | врач-онколог | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |
| Покатаев Илья Анатольевич | д.м.н., врач - онколог, руководитель службы химиотерапевтического лечения | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, Москва |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |
| Евдокимов Владимир Игоревич | заведующий центром амбулаторной онкологической помощи, врач-онколог | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |
| Фатеева Анастасия Валерьевна | врач – онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии | ФГБУ ВО ТГМУ Минздрава России, г. Владивосток |