| День 1-30 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Акситиниб 2 1 | 5 мг (перорально) | Принимать 2 раза в сутки независимо от приёма пищи |
| Эметогенность минимальная (рвота <10% больных) | Рутинное применение противорвотных средств не показано в виду низкой эметогенности акситиниба. При появлении тошноты/рвоты рассмотреть возможность применение противорвотных препаратов. При вторичной антиэметогенной профилактике учесть риск удлинения интервала QT при применении ондансетрона, метоклопрамида. |
| Кардиотоксичность |
При приеме акситиниба среди сердечно-сосудистых осложнений отмечаются: артериальная гипертензия (>20% случаев), реже (~2%) – сердечная недостаточность, снижение фракции выброса левого желудочка. Пациенты с предсуществующими сердечно-сосудистыми заболеваниями нуждаются в коррекции лекарственной терапии для достижения контроля над заболеванием. До начала терапии пациентам рекомендованы следующие исследования: контроль артериального давления (АД), электрокардиограмма (ЭКГ), биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, креатинин, глюкоза, общий билирубин, общий белок, альбумин), эхокардиография. В процессе терапии необходимо проводить следующие лабораторно-инструментальные исследования для оценки сердечной функции: контроль АД (еженедельно во время первого курса, далее – раз в 4 месяца), ЭКГ (каждые 4 недели в случае клинической необходимости или при начале использования нового препарата с влиянием на QT-интервал), биохимический анализ крови (каждые 4 недели в процессе терапии), эхокардиография (в случае клинической необходимости). |
| Тромбоэмболические осложнения | У пациентов в процессе терапии могут наблюдаться как венозные, так и артериальные тромбозы. Необходимо с осторожностью использовать данный препарат у пациентов с ВТЭО в анамнезе (например, цереброваскулярные или сердечно-сосудистые заболевания). |
| Кровотечения | В процессе терапии у пациентов может развиться выраженный геморрагический синдром. Необходимо с осторожностью использовать данный препарат у пациентов с риском геморрагических событий (например, метастатическое поражение ЦНС, коагулопатия, сопутствующая антикоагулянтная или антиагрегантная терапия). |
| Перфорация желудочно-кишечного тракта | В процессе терапии у пациентов может развиться перфорация органов ЖКТ. Необходимо с осторожностью использовать данный препарат у пациентов с риском перфорации органов ЖКТ. |
| Артериальная гипертензия | Предсуществующая гипертензия должна адекватно контролироваться до начала терапии данным препаратом. Необходимо измерение АД до начала терапии акситинибом, а затем еженедельно в течение 6 недель регулярного приема препарата. |
| Кожная токсичность | Ладонно-подошвенный синдром и сыпь частые нежелательные явления в процессе терапии данным препаратом, наиболее часто отмечаются в течение первых 6 недель терапии. |
| Протеинурия | Пациенты с сахарным диабетом, повышенным АД и повреждением почек имеют высокие риски развития протеинурии. Рекомендован общий анализ мочи до начала терапии и в процессе терапии. |
| Нарушения функции щитовидной железы | В процессе терапии акситинибом может возникнуть повреждение щитовидной железы, в том числе гипотиреоидизм. |
| Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром | В процессе терапии акситинибом наблюдались случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗП). Необходимо отменить препарат в случае развития СОЗП. |
| Диарея | При развитии диареи целесообразно назначение противодиарейных средств (например, лоперамида). |
| Мониторинг исследований | Общий анализ крови, общий анализ мочи (оценка протеинурии), расчет СКФ, биохимический анализ крови (АСТ, АЛТ, общий билирубин, общий белок, альбумин, глюкоза, ЛДГ, калий, магний, фосфор, кальций) и ТТГ выполнить перед началом лечения и далее мониторировать каждые 8-12 недель терапии. Контроль ЭКГ до начала лечения и затем при клинической необходимости. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Акситиниб |
| ≥ 15 | Полная доза |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Редукция доз не требуется. Использование с осторожностью. Препарат не гемодиализируется. |
| Печеночная недостаточность | |
| АЛТ/АСТ> 1.5 x ВГН до ≤2.5 x ВГН | Полная доза |
| АСТ и/или АЛТ> 1.5–5 x ВГН совместно с ЩФ <2.5–5.0 x ВГН и нормальный билирубин | Полная доза |
| АСТ или АЛТ >1.5-5 x ВГН совместно с ЩФ ≤ 2.5–6 x ВГН и/или билирубин ≤ 1–1.5 x ВГН | Редукция акситиниба на 50% |
| Билирубин> 1.5 x ВГН Или АЛТ/АСТ> 10 x ВГН или ЩФ> 6 x ВГН | Отмена препарата |
| Мукозиты | |
| 3 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 2 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: снижение дозы акситиниба до 3 мг 2 раза в сутки 2 эпизод: снижение дозы акситиниба до 2 мг 2 раза в сутки 3 эпизод: отмена терапии |
| 4 степень | Отмена терапии |
| Диарея | |
| 3 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 2 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: снижение дозы акситиниба до 3 мг 2 раза в сутки 2 эпизод: снижение дозы акситиниба до 2 мг 2 раза в сутки 3 эпизод: отмена терапии |
| 4 степень | Отмена терапии |
| Ладонно-подошвенный синдром | |
| 2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: нет редукции доз 2 эпизод: снижение дозы акситиниба до 3 мг 2 раза в сутки 3 эпизод: снижение дозы акситиниба до 2 мг 2 раза в сутки 4 эпизод: отмена терапии |
| 3 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: снижение дозы акситиниба до 3 мг 2 раза в сутки 2 эпизод: снижение дозы акситиниба до 2 мг 2 раза в сутки 3 эпизод: отмена терапии |
| Артериальная гипертензия | |
| В двух измерениях в течение 1 часа систолическое АД >140 мм.рт.ст. или в двух измерениях в течение 1 часа диастолическое АД >90 мм.рт.ст. | При возможности добавление нового антигипертензивного препарата - продолжение акситиниба. В случае максимальной антигипертензивной терапии - снижение дозы препарата на 1 дозовый уровень. |
| В двух измерениях в течение 1 часа систолическое АД >160 мм.рт.ст. или в двух измерениях в течение 1 часа диастолическое АД >105 мм.рт.ст. | Прервать терапию и провести коррекцию артериальной гипертензии. При достижении АД <140/90 мм.рт.ст. возможна реиндукция препарата ниже на 1 дозовый уровень. |
| Повторное повышение АД >140 мм.рт.ст. (при двух измерениях в течение 1 часа) на фоне ранее проведенной редукции препарата или повторное повышение АД >90 мм.рт.ст. (при двух измерениях в течение 1 часа) на фоне ранее проведенной редукции препарата | Редукция дозы акситиниба еще на 1 дозовый уровень |
| Акситиниб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| CYP3A4 и P-gp ингибиторы (например, апрепитант, азольные противогрибковые средства, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) | Усиливают токсичность акситиниба вследствие снижения клиренса | Избегайте сочетания или внимательно следите за токсичностью акситиниба; редукция дозы акситиниба на 50% при одновременном использовании сильных ингибиторов. Рекомендуется обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить/видоизменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| CYP3A4 стимуляторы (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон т.д.) | Снижают эффективность акситиниба вследствие повышения клиренса | Избегайте сочетания или внимательно следите за клинической эффективностью акситиниба; рассмотрите возможность осторожного титрования дозы акситиниба в сторону увеличения дозы, если нельзя избежать прием сильного стимулятора. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости и в зависимости от конкретной клинической ситуации. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Артериальная гипертензия |
Имеются сообщения о повышении АД при применении акситиниба. В основном данный побочный эффект отмечается в течение 1-го месяца терапии, преимущественно в первые 4 дня. Перед началом терапии акситинибом необходимо скорректировать АД. В дальнейшем необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет повышения АД и при необходимости — назначение стандартной гипотензивной терапии. При развитии персистирующей артериальной гипертензии, несмотря на применение гипотензивных средств, необходимо снижение дозы акситиниба. Следует прекратить терапию акситинибом при развитии тяжелой и устойчивой артериальной гипертензии, которая не поддается гипотензивной терапии и не купируется на фоне снижения дозы препарата акситиниб. Также следует оценить целесообразность отмены терапии акситинибом при появлении признаков гипертонического криза. Следует учитывать, что после отмены акситиниба пациенты, получающие гипотензивные средства, должны наблюдаться на предмет артериальной гипотензии.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Артралгия и миалгия | Генерализованная боль в суставах и/или скованность и/или мышечные боли, часто усиливающиеся после пробуждения или после длительных периодов бездействия. Состояние может улучшаться при движении, а может быть легким или тяжелым, прерывистым или постоянным и сопровождаться воспалением. Возможно рассмотреть вопрос о назначении НПВС при интенсивных болях. При резистентности к НПВС возможно рассмотрение вопроса о назначении прегабалина. | |
| Гематологическая токсичность | При лечении акситинибом наиболее частыми гематологическими осложнениями являются — анемия, полицитемия, тромбоцитопения; нечасто — нейтропения, лейкопения. В случае снижения уровня нейтрофилов <1 и/или тромбоцитов <75 - рекомендуется прервать лечение до восстановления показателей. | |
| Кардиотоксичность |
Кардиотоксичность может манифестировать как бессимптомное снижение систолической функции миокарда, аритмия, кардиомиопатия, артериальная гипертензия, ишемия миокарда и хроническая сердечная недостаточность. Риск кардиотоксичности увеличивается под действием ряда факторов, в частности сердечно-сосудистая патология в анамнезе и нарушение электролитного состава.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Кровотечения | Сообщалось о случаях развития кровотечений у пациентов, получавших акситиниб (в т.ч. внутричерепное кровоизлияние, гематурия, кровохарканье, кровотечение из нижних отделов ЖКТ и мелена), включая 1 случай с летальным исходом (желудочное кровотечение). Необходимо учитывать, что акситиниб не исследовался у пациентов с признаками метастатического поражения головного мозга, по поводу которого не проводилось соответствующего лечения, а также у пациентов с недавно перенесенными или имеющимися в настоящее время желудочно-кишечными кровотечениями. В связи с этим, не следует применять акситиниб у этих групп пациентов. При развитии любых кровотечений, требующих оказания медицинской помощи, следует временно прекратить терапию акситинибом. | |
| Ладонно-подошвенный синдром |
Двусторонняя эритема, болезненность, боль, отек, покалывание, онемение, зуд, сухая сыпь или влажное шелушение и изъязвление ладоней и подошв.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Мукозиты и диарея | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Нейтропения |
Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia |
|
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Тромбоэмболические осложнения |
Имеются сообщения о развитии артериальной тромбоэмболии (в т.ч. транзиторная ишемическая атака, нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и окклюзия артерии сетчатки), включая 2 случая с летальным исходом, связанные с нарушением мозгового кровообращения. Следует соблюдать осторожность при применении акситиниба у пациентов с факторами риска артериальной тромбоэмболии или имеющих подобные эпизоды в анамнезе. Следует учитывать, что акситиниб не исследовался у пациентов, перенесших артериальную тромбоэмболию в предшествующие 12 месяцев. Также имеются сообщения о развитии венозной тромбоэмболии (в т.ч. тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, окклюзия вен сетчатки и тромбоз вен сетчатки), включая случаи тромбоэмболии легочной артерии с летальным исходом. Следует соблюдать осторожность при применении акситиниба у пациентов с факторами риска венозной тромбоэмболии или имеющих подобные эпизоды в анамнезе. Следует также учитывать, что акситиниб не исследовался у пациентов, перенесших венозную тромбоэмболию в предшествующие 6 месяцев.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=thromboembolism |
|
| Оценка концентрации гемоглобина или гематокрита | На фоне терапии акситинибом может наблюдаться повышение концентрации гемоглобина или гематокрита, отражающее увеличение эритроцитарной массы в организме. Этот феномен может повышать риск развития тромбоэмболий. Рекомендуется проводить мониторинг концентрации гемоглобина или гематокрита перед началом терапии акситинибом и периодически во время нее. Коррекция повышения концентрации гемоглобина или гематокрита выше ВГН производится в соответствии со стандартными принципами. | |
| Повышение активности печеночных ферментов | Рекомендуется исследование активности АЛТ и ACT и концентрации билирубина до начала терапии акситинибом и периодически на фоне лечения. | |
| Нарушения заживления ран | Формальные исследования влияния акситиниба на процессы заживления ран не проводились. Терапию акситинибом следует прекратить не менее чем за 24 ч до выполнения планового оперативного вмешательства. Решение о возобновлении терапии акситинибом в послеоперационном периоде должно основываться на результатах клинической оценки течения раневого процесса. | |
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Нарушения функции щитовидной железы | Рекомендуется проводить исследование функции щитовидной железы до начала терапии акситинибом, а затем периодически — во время лечения. Коррекция гипотиреоза и гипертиреоза должна проводиться в соответствии со стандартными принципами до достижения эутиреоидного состояния. | |
| Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии | Неврологическое расстройство, которое может проявляться головной болью, судорогами, вялостью, спутанностью сознания, слепотой и/или другими зрительными и неврологическими нарушениями. Также может возникнуть артериальная гипертензия от легкой до тяжелой степени. Диагноз СОЗЛ подтверждается магнитно-резонансной томографией. Следует прекратить применение акситиниба у пациентов с клиническими проявлениями СОЗЛ. Безопасность возобновления терапии акситинибом у пациентов с СОЗЛ в анамнезе неизвестна. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Исраелян Эдгар Рудикович | Врач-онколог | НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, г. Москва |
| Волкова Мария Игоревна | д. м. н., профессор, врач-онколог, онкоуролог | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |
| Стативко Олеся Алексеевна | врач-онколог, заведующий химиотерапевтическим отделением №4 | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |