| День 1 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Ондансетрон | 8 мг (перорально) | Принимать за 60 минут до химиотерапии |
| Ломустин 4 | 100 мг/м2 (перорально) | Принимать однократно 1 раз в 1-й день цикла (внутрь вечером, перед сном или через 3 часа после приема пищи) |
| Винкристин 1 3 2 | 1,4 мг/м2 (в/в), развести в 50 мл раствора натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 5-10 минут |
| День 8 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Винкристин 1 3 2 | 1,4 мг/м2 (в/в), развести в 50 мл раствора натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 5-10 минут |
| День 8-21 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Ондансетрон | 8 мг (перорально) | Принимать за 60 минут до приёма прокарбазина |
| Прокарбазин | 60-75 мг/м2 (перорально) | Принимать однократно 1 раз в день с 8-го по 21-й день цикла, независимо от приёма пищи в одно и то же время |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
| Эметогенность низкая (рвота у 10–30%) |
Несмотря на то, что прокарбазин классифицируется в практических рекомендациях, как высокоэметогенный, мы отнесли данный режим к низкоэметогенному в связи с тем, что в клинической практике введение только антагониста 5HT3 перед приемом прокарбазина может быть достаточным. Винкристин и ломустин классифицируются как низкоэметогенные препараты, поэтому перед их введением также достаточно назначение только антагониста 5HT3. Такой вариант назначения антиэметогенной терапии для данного режима согласуется с международными протоколами. Кроме того, существуют некоторые различия в классификации антиэметиков между взрослыми и педиатрическими рекомендациями. Согласно педиатрическим рекомендациям COG 2019 года, прокарбазин относится к низкоэметогенным препаратам. Однако при развитии прорывной рвоты, необходимо убедиться, что у пациентов есть достаточное количество противорвотных средств: метоклопрамид 10 мг три раза в сутки при необходимости (максимум 30 мг/24 часа, до 5 дней). |
| Приём пероральных противоопухолевых препаратов |
Ломустин и прокарбазин выпускаются в форме капсул и принимаются целиком, не разжевывая и не разламывая оболочки, запивая достаточным количеством воды. Пропущенные дозы не следует принимать в запланированный день, если капсула забыта или ее вырвало. Плановый прием препарата следует возобновить со следующей дозы. Ломустин принимается однократно в первый день цикла натощак (внутрь вечером, перед сном или через 3 часа после приема пищи). Прокарбазин принимается один раз в сутки с 8 по 21-й день цикла независимо от приёма пищи в одно и то же время. В некоторых руководствах встречаются рекомендации о приёме препарата на ночь (за 1 час до сна) с целью уменьшения эметогенных побочных эффектов. |
| Реакции гиперчувствительности | При приёме ломустина и/или прокарбазина частым побочным эффектом являются кожные реакции гиперчувствительности (по типу крапивницы), купирующиеся приёмом антигистаминных препаратов (например, цетиризин 10 мг 1 раз в сутки), которые при необходимости могут быть включены в премедикацию. |
| Отёк головного мозга | Одним из симптомов опухоли головного мозга является церебральный отёк, для купирования которого используется дексаметазон. Для пациентов, которым требуются высокие дозы дексаметазона (более 4 мг) в течение длительных периодов, рассмотрите сопутствующую терапию антагонистами H2-гистаминовых рецепторов или ингибиторами протонной помпы, следите за оппортунистическими инфекциями и рассмотрите их профилактику при необходимости. |
| Легочная токсичность |
Легочная токсичность ломустина носит дозозависимый характер. До начала и в процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию легких. Пациенты со сниженными менее 70% исходными значениями форсированной жизненной емкости легких, а также диффузной способности легких по поглощению оксида углерода (DLco), входят в группу особого риска. При развитии легочной токсичности показана полная отмена ломустина. |
| Риск фебрильной нейтропении (ФН) |
Схема относится к группе умеренного риска развития ФН (частота возникновения менее 20%), что делает возможным отказ от рутинного проведения первичной профилактики ФН с применением Г-КСФ. Однако, проведение профилактики ФН с применением Г-КСФ актуальна в рамках вторичной профилактики, т. е. при наличии эпизода ФН после предшествующих циклов терапии. Необходимо рассмотреть первичную профилактику ФН с применением Г-КСФ: 1. При истощении резервов костного мозга, в том числе у пациентов старше 65 лет либо после повторных курсов противоопухолевого лечения; 2. Для обеспечения оптимальной интенсивности лечения, когда редукция доз цитостатиков может негативно влиять на выживаемость. |
| Тираминовый («сырный») синдром |
Тираминовый синдром развивается ввиду избытка моноаминов в крови и проявляется головной болью, повышением температуры и гипертоническими кризами, опасными с точки зрения развития инсультов и инфарктов. Также симптомы могут включать в себя тошноту и рвоту, мидриаз, обильное потоотделение, сердечные аритмии, судороги, покраснение кожи лица и туловища. Прокарбазин является слабым ингибитором моноаминооксидаз (МАО), поэтому во время терапии данным препаратом следует воздерживаться от потребления продуктов, богатых тирамином (алкоголь, в особенности красное вино; сырные и колбасные изделия; дрожжевые экстракты), а также не рекомендуется комбинировать препарат с другими ингибиторами МАО (селегелин, транилципромин, трициклические антидепрессанты и др.) |
| Периферическая нейропатия |
Винкристин относится к группе алкалоидов, полученных из растения Vinca rosea. Он действует, связываясь с тубулином и предотвращая образование микротрубочек, что нарушает митоз и приводит к апоптозу раковых клеток. Однако этот механизм также затрагивает нейроны, что может вызывать повреждение нервной ткани. Периферическая нейропатия наиболее распространенное проявление нейротоксичности винкристина. Пациенты могут испытывать следующие симптомы: парестезия, потеря чувствительности, потеря глубоких сухожильных рефлексов, отвисание стоп, мышечная слабость, атаксия, паралич. Также среди симптомов нейротипичности описаны случаи невралгии (в том числе боли в челюстях, глотке, околоушных железах, спине, костях, мышцах и мужских половых железах), нарушение функций черепно-мозговых нервов (охриплость голоса, парез голосовых связок, птоз, нейропатия зрительного нерва и другие нейропатии), преходящая корковая слепота, нистагм, диплопия, атрофия зрительного нерва, судороги с повышением артериального давления, головная боль, головокружение, повышенная сонливость, спутанность сознания, нарушение сна, снижение слуха, нарушение двигательной функции. Нейротоксичность является ограничивающим дозу фактором. При появлении признаков тяжелого поражения нервной системы, особенно при развитии пареза, лечение винкристином проводить не следует. После исчезновения неврологической симптоматики при отмене препарата терапия может быть возобновлена в дозе, составляющей 50% от начальной. |
| Констипация (запор) |
Применение винкаалкалоидов и 5HT3-антагонистов ассоциировано с увеличением частоты симптомов констипации (запоров). Рекомендовано профилактическое назначение лактулозы с индивидуальным подбором необходимой дозы препарата. Подробнее о ведении констипации у онкологических пациентов в рекомендация ESMO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)31697-7/fulltext |
| Мониторинг исследований |
Перед первым курсом требуется выполнить клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, креатинин, общий белок, общий билирубин, глюкоза, ЩФ), электролиты (калий, натрий), коагулограмму, общий анализ мочи, рассчитать СКФ, выполнить ЭКГ, выполнить спирографию для оценки ФЖЕЛ. В течение первых 6 недель терапии осуществлять контроль клинического анализа крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой еженедельно. Перед каждым новым курсов осуществлять контроль биохимического анализа крови, общего анализа мочи, электролитов В дальнейшем перед 8-м днем введения винкристина осуществлять только клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, мониторинг тех же клинико-биохимических показателей и общего анализа мочи осуществлять перед каждым новым курсом. Контроль ЭКГ и коагулограммы осуществляется 1 раз в 3 месяца. У пациентов с исходным снижение ФЖЕЛ <70% рекомендуется выполнять спирографию перед началом каждого нового курса, у пациентов с ФЖЕЛ >70% - по клиническим показаниям или 1 раз в 2-3 месяца. |
| Гематологическая токсичность | |
| Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л | |
| от 1,0 до менее 1,5 | Лечение продолжается без редукции доз |
| от 0,5 до менее 1,0 | Отложить лечение до восстановления показателей, далее снизить дозу ломустина и прокарбазина на 25% |
| менее 0,5 или фебрильная нейтропения | Отложить лечение до купирования лихорадки и восстановления показателей, далее снизить дозу ломустина и прокарбазина на 25%. При АЧН <0,5 на 8-й день пропустить дозу винкристина. |
| Тромбоциты x 10^9/л | |
| от 75 до менее 100 | Общая рекомендация — отложить лечение, однако, если состояние пациента хорошее и отсутствуют симптомы геморрагического синдрома, может быть целесообразным продолжить лечение. Дозы в обоих случаях не редуцируются. |
| от 50 до менее 75 | Отложить лечение до восстановления показателей. Дозы препаратов не редуцировать. |
| менее 50 | Отложить лечение до восстановления показателей, далее – редуцировать дозы ломустина и прокарбазина на 25%. При уровне тромбоцитов <50,0×10^9/л на 8-й день пропустить дозу винкристина. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Винкристин |
| ≥30 | Полная доза |
| <30 | Отмена препарата |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Ломустин |
| ≥60 | Полная доза |
| 45 - 59 | Редуцировать дозу на 25% |
| 30 - 44 | Редуцировать дозу на 50% |
| <30 | Отмена препарата |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Прокарбазин |
| ≥45 | Полная доза |
| 30 - 44 | Возможна редукция дозы на 50% |
| <30 | Отмена препарата |
| Печеночная недостаточность | |
| АЛТ/АСТ от 1,5 до 3 ВГН и общий билирубин <1,5 ВГН | Ломустин - полная доза, прокарбазин - редукция дозы на 25%, винкристин - редукция дозы на 50% |
| АЛТ/АСТ от 3 до 5 ВГН и/или общий билирубин от 1,5 до 5 ВГН | Ломустин - рекомендована редукция дозы на 50%, однако имеющихся научных данных недостаточно для формирования однозначных выводов; прокарбазин и винкристин - редукция дозы на 50% |
| АЛТ/АСТ > 5 ВГН и/или общий билирубин >5 ВГН Отмена препарата. | Ломустин и прокарбазин - отмена |
| АЛТ/АСТ >5 ВГН или общий билирубин >3 ВГН | Винкристин - отмена препарата |
| Периферическая нейропатия | |
| 2 степень нейропатии, присутствующая в начале нового цикла | Уменьшите дозу винкристина на 25%; если проблема сохраняется, уменьшите дозу винкристина на 50% или рассмотрите возможность отмены винкристина |
| 3 или 4 степень | Отмена винкристина |
| Мукозиты | |
| 2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшите дозы для последующих циклов следующим образом: 1-й эпизод: доза не меняется 2-й эпизод: редукция дозы ломустина, прокарбазина и винкристина на 25% 3-й эпизод: редукция дозы ломустина, прокарбазина и винкристина на 50% 4-й эпизод: отмена химиотерапии |
| 3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не уменьшится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозы для последующих циклов следующим образом: 1-й эпизод: редукция дозы ломустина, прокарбазина и винкристина на 50% 2-й эпизод: отмена химиотерапии |
| Винкристин | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Ингибиторы CYP3A4 и других цитохромов (например, амиодарон, апрепитант, азольные противогрибковые препараты, ритонавир, лапатиниб, нилотиниб, сорафениб, макролиды, циклоспорин, грейпфрутовый сок и т. д.) | Снижение клиренса винкристина и усиление его токсичности | Мониторинг токсичности винкристина (особенно нейротоксичности, паралитической кишечной непроходимости). Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, зверобой и т. д.) | Снижение противоопухолевого эффекта винкристина ввиду усиления его клиренса | Избегайте комбинирования индукторов микросомальных ферментов печени с винкристином. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Ототоксичные препараты (например, цисплатин, аминогликозиды, фуросемид, НПВП) | Усиливает ототоксичность | Избегайте сочетания или проводите регулярное аудиометрическое исследование. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Ломустин | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Амфотерицин В | Усиление токсичности амфотерицина | Следует избегать совместного назначения ломустина и амфотерицина. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента под тщательным мониторингом функции почек. |
| Теофиллин, циметидин | Усиление миелотоксичности | Следует избегать совместного применения препаратов и выбрать другие из данных фармакологических групп. |
| Фенитоин, фосфенитоин | Снижение концентрации фенитоина и фосфенитоина в крови | Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента или, при возможности, назначение альтернативных противосудорожных препаратов. |
| Фенобарбитал и другие индукторы микросомальных ферментов печени (карбамазепин, зверобой и др.) | Усиление метаболизма ломустина и снижение его противоопухолевого эффекта | Избегайте комбинирования индукторов микросомальных ферментов печени с ломустином. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Прокарбазин | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Алкоголь | Дисульфирамоподобный синдром (может включать обильную рвоту, одышку, обмороки) и усиление седации | Пациентам следует воздерживаться от употребления алкоголя во время и в течение одной недели после завершения лечения прокарбазином. |
| Антидепрессанты (включая СИОЗС, трициклические антидепрессанты, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)), другие ингибиторы МАО (например, линезолид, селегилин), серотонинергические средства (например, «триптаны», трамадол, петидин, зверобой) | Серотониновый синдром (гипертония, гипертермия, возбуждение, галлюцинации, ригидность, гиперрефлексия, потоотделение, тремор и т. д.) | Избегать комбинирования. |
| Депрессанты ЦНС (включая опиаты, опиоиды, фенотиазины) | Усиление угнетения ЦНС (например, сонливости, атаксии) | Избегайте комбинирования или контролируйте функцию ЦНС. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, зверобой и т. д.) | Повышенный риск реакций гиперчувствительности из-за повышенного образования реактивного метаболита прокарбазина | Избегайте комбинирования или контролируйте реакции гиперчувствительности. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие, для замены на альтернативный (в частности, карбамазепин на лоразепам, клоназепам, диазепам). По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента |
| Пероральные сахароснижающие препараты | Гипогликемия | Ввиду ингибирования МАО и последующего усиления секреции инсулина применение прокарбазина на фоне сахарснижающих препаратов может вызвать усиление действия последних. Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы крови под наблюдением лечащего врача-эндокринолога, так как при появлении данного взаимодействия возможна редукция дозы гипогликемических средств. |
| Симпатомиметические средства (например, псевдоэфедрин и другие лекарства, назначаемые при ОРВИ и гриппе, стимуляторы, такие как гуарана, некоторые средства для подавления аппетита) | Гипертонический криз (головная боль, гиперпирексия, гипертония) | Избегать комбинирования. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Гриппоподобные симптомы | Как правило, проходят самостоятельно и коррекции не требует. Могут быть купированы применением комбинации парацетамола и антигистаминных средств в качестве пре- или постмедикации. | |
| Инфузионные реакции |
Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Экстравазация |
Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs |
|
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Изменения обонятельных и вкусовых ощущений |
Симптомы чаще являются циклическими, соответствуют курсам химиотерапии и периодически возникают после завершения лечения. Для пациентов с риском нутритивной недостаточности или с изменениями во вкусовом восприятии следует рассмотреть возможность раннего направления к стоматологу и диетологу для оценки состояния полости рта и полноценности питания. Вмешательства должны быть направлены на сохранение удовольствия от еды и оптимизацию состояния питания и здоровья полости рта.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-08.pdf |
|
| Констипация (запор) | Рекомендовано профилактическое назначение лактулозы с индивидуальным подбором необходимой дозы препарата. Подробнее о ведении констипации у онкологических пациентов в рекомендация ESMO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)31697-7/fulltext | |
| Мукозиты | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Нейтропения |
Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia |
|
| Периферическая нейропатия |
Периферическая нейропатия наиболее распространенное проявление нейротоксичности винкристина. Пациенты могут испытывать следующие симптомы: парестезия, потеря чувствительности, потеря глубоких сухожильных рефлексов, отвисание стоп, мышечная слабость, атаксия, паралич. Также среди симптомов нейротипичности описаны случаи невралгии (в том числе боли в челюстях, глотке, околоушных железах, спине, костях, мышцах и мужских половых железах), нарушение функций черепно-мозговых нервов (охриплость голоса, парез голосовых связок, птоз, нейропатия зрительного нерва и другие нейропатии), преходящая корковая слепота, нистагм, диплопия, атрофия зрительного нерва, судороги с повышением артериального давления, головная боль, головокружение, повышенная сонливость, спутанность сознания, нарушение сна, снижение слуха, нарушение двигательной функции. Нейротоксичность является ограничивающим дозу фактором. При появлении признаков тяжелого поражения нервной системы, особенно при развитии пареза, лечение винкристином проводить не следует. После исчезновения неврологической симптоматики при отмене препарата терапия может быть возобновлена в дозе, составляющей 50% от начальной. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication |
|
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Тромбоцитопения |
Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Алопеция | Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах. | |
| Анемия | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 | |
| Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет) | ||
| Легочная токсичность | Легочная токсичность может быть НЯ ломустина. Очень часто она может проявляться — одышкой (как правило, легкой степени тяжести и проходящей без лечения); часто — кашлем, ринитом; нечасто — бронхоспазмом (как правило, легкой степени тяжести), интерстициальным пневмонитом; редко — отеком легких, респираторным дистресс-синдромом взрослых. Требуется отмена ломустина при появлении легочной токсичности любой степени тяжести. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Старостин Никита Максимович | врач-онколог, химиотерапевт | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |
| Стенина Марина Борисовна | д. м. н., профессор, врач-онколог, химиотерапевт | НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина, г. Москва |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |