CAV

Показания:
  • В качестве 2 и последующей линии терапии при мелкоклеточном раке легкого
  • В качестве 2 и последующих линий терапии для лечения метастатической и нерезектабельной карциномы Меркеля
  • При распространенных стадиях и рецидивах опухолей стромы полового тяжа и стероидноклеточных опухолях (у получавших ранее режим ВЕР), 4-6 циклов
  • В качестве 2‑й и последующих линий терапии нейроэндокринного рака ЖКТ и поджелудочной железы
неЖНВЛП:
Апрепитант
Коды КСГ:
sh0677: Циклофосфамид 600-1000 мг/м² в 1-й день + доксорубицин 50 мг/м² в 1-й день + винкристин 1,4 мг/м² в 1-й день; цикл 21 день    ФорЛек
Эметогенность:
Высокая
Риск фебрильной нейтропении:
Риск развития ФН 10-20%
Интервал:
21 день
Условия начала терапии:
  • Нейтрофилы ≥ 1.5 x 10^9 /л, тромбоциты ≥ 100 x 10^9 /л
  • PS ECOG 0-2
  • СКФ ≥ 15 мл/мин/1.73м2 по формуле CKD-EPI
  • Нормальная функция печени или легкая степень печеночной дисфункции общий билирубин ≤1,5 × ВГН и АЛТ/АСТ ≤1,5 × ВГН
  • ФВ ЛЖ >55%
Противопоказания:
Винкристин:
  • PS ECOG ≥3
  • Грудное вскармливание или беременность
  • Нейродистрофические заболевания (в частности демиелинизирующая форма синдрома Шарко-Мари-Тута)
  • Одновременная лучевая терапия с вовлечением области печени
  • Повышенная чувствительность к винкристину или любому из вспомогательных веществ
  • Тяжелая печеночная недостаточность (АЛТ/АСТ >5хВГН или общий билирубин >3хВГН)
  • Угрожающая кишечная непроходимость
Доксорубицин:
  • Повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам
  • Стойкая миелосупрессия
  • Тяжелая почечная (СКФ <15 мл/мин/1.73м2 по формуле CKD-EPI) и печеночная недостаточности (билирубин >85 мкмоль/л)
  • Тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность и тяжелые аритмии, недавно перенесенный инфаркт миокарда
Циклофосфамид:
  • Выраженная кахексия
  • Гиперчувствительность к циклофосфамиду
  • С осторожностью стоит применять у пациентов с циститом, подагрой, МКБ
  • Тяжелая анемия (Hb <80 г/л), согласно инструкции к препарату. Однако при снижении Hb <80 г/л отмена терапии и редукция доз не требуется. Необходимо провести гемотрансфузию для достижения уровня Hb >80 г/л и возобновить терапию в прежних дозах.
  • Тяжелые нарушения функции почек
Примечания:
  • Любая поддерживающая терапия, время инфузии, растворители, объемы и пути введения, указаны как стандартные варианты.
  • Противорвотные средства, если они включены в протокол лечения, основываются на практических рекомендациях RUSSCO.
  • У пациентов с метастатическим поражением печени повышение АЛТ/АСТ может быть обусловлено основным заболеванием. В таких случаях возможность проведения терапии и необходимость редукции доз следует оценивать индивидуально с учетом степени печеночной дисфункции, динамики показателей и клинического состояния пациента.
  • Для редукции доз при печеночной недостаточности: при одновременном повышении билирубина и трансаминаз следует применять наиболее консервативную из соответствующих редукций для каждого препарата. При выраженной печеночной дисфункции решение о продолжении терапии принимается индивидуально с учетом причины нарушения функции печени (в том числе опухолевого поражения печени), клинического состояния пациента и динамики лабораторных показателей.
День 1
Препараты Доза, способ введения Время введения
Апрепитант 5 4 6 125 мг (перорально) Принимать за 60 минут до химиотерапии
Ондансетрон 7 16 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Дексаметазон 12 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Винкристин 8 9 10 1,4 мг/м2 (в/в), развести в 50 мл раствора натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 5-10 минут
Доксорубицин 1 2 50 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 200 мл натрия хлорида 0,9% или 5% раствора декстрозы Вводить в течение 5-15 минут
Циклофосфамид 3 600 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 30–60 минут
День 2-4
Препараты Доза, способ введения Время введения
Апрепитант 80 мг (перорально) Принимать 1 раз в день независимо от приема пищи во 2 и 3 дни
Дексаметазон 8 мг (перорально или внутримышечно) Принимать 2 раза в день после еды (утром и в обед) со 2 по 4 дни
1 После введения промыть катетер ~150 мл натрия хлорида 0,9%. Во время введения доксорубицина возможно покраснение лица и появление красных полос вдоль вены. В этом случае необходимо остановить инфузию и исключить экстравазацию перед продолжением более медленной инфузии.
2 Хотя и редко, но сердечные аритмии могут возникать в процессе или сразу после введения доксорубицина. При внезапном появлении одышки, учащенного сердцебиения или нерегулярного пульса следует немедленно прекратить инфузию.
3 После инфузии промыть катетер ~ 50 мл натрия хлорида 0,9%. Быстрая инфузия может вызвать головокружение, ринит, тошноту. При развитии этих симптомов необходимо снизить скорость инфузии.
4 В схеме представлен наиболее оптимальный вариант антиэметогенной терапии. На усмотрение лечащего врача NK-1 ингибитор апрепитант может быть заменен на фосапрепитант 150 мг в/в, капельно (вводить однократно) за 30 минут до химиотерапии. Также на усмотрение лечащего врача в схеме может остаться только или NK-1 ингибитор, или оланзапин. В случае недоступности в клинике ни одного из предложенных препаратов, в схеме лечения может быть только дексаметазон и ондансентрон.
5 Апрепитант не входит в перечень ЖНВЛП, в связи с чем для его назначения требуется решение врачебной комиссии
6 При одновременном применении препаратов из групп блокаторов NK1-рецепторов и блокаторов 5-HT3-рецепторов в качестве замены можно рассмотреть комбинированный блокатор NK1-рецепторов и 5-HT3-рецепторов Нетупитант + палоносетрон (300 мг + 0,5 мг) в 1 день в сочетании с дексаметазоном.
7 В возрасте старше 65 лет вводить более 15 минут.
8 Максимальная разовая доза не должна превышать 2 мг. Максимальная общая доза составляет 10–12 мг/м2.
9 Винкристин запрещено вводить внутримышечно и интратекально
10 Винкристин выпускается во флаконах из светозащитного стекла. Необходимо обращать на это внимание и дополнительно защищать от света готовый раствор перед введением.
Венозный доступ Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа
Риск фебрильной нейтропении (ФН) Схема относится к группе умеренного риска развития ФН (частота возникновения менее 20%), что делает возможным отказ от рутинного проведения первичной профилактики ФН с применением Г-КСФ. Однако, проведение профилактики ФН с применением Г-КСФ актуальна в рамках вторичной профилактики, т. е. при наличии эпизода ФН после предшествующих циклов терапии.

Необходимо рассмотреть первичную профилактику ФН с применением Г-КСФ:
1. При истощении резервов костного мозга, в том числе у пациентов старше 65 лет либо после повторных курсов противоопухолевого лечения;
2. Для обеспечения оптимальной интенсивности лечения, когда редукция доз цитостатиков может негативно влиять на выживаемость.
Эметогенность высокая (рвота у 90% больных и более) Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с высокоэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии.

Возможны комбинации:
1. антагонист NK1-рецепторов + оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон
2. антагонист NK1-рецепторов + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон
3. оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.
При проведении первого курса высокоэметогенной терапии допустимо применение как 2-, так и 3- и 4-компонентных режимов профилактики.
Кумулятивная доза антрациклинов При оценке риска кардиотоксичности необходимо учитывать все антрациклины и антрацендионы, полученные пациентом в течение жизни, включая препараты, применявшиеся в рамках предшествующего противоопухолевого лечения. Риск антрациклин-ассоциированной сердечной недостаточности увеличивается с повышением суммарной кумулятивной дозы и зависит также от возраста пациента, исходной функции сердца, наличия сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска, предшествующей лучевой терапии области сердца/средостения и сопутствующего лечения.

Исторически кумулятивными дозами, при которых существенно возрастает риск кардиотоксичности, считались приблизительно 400–550 мг/м² для даунорубицина, 400–550 мг/м² для доксорубицина, 900 мг/м² для эпирубицина, 90–150 мг/м² для идарубицина и 100–160 мг/м² для митоксантрона. Эти значения являются ориентировочными и не должны рассматриваться как безопасные максимальные дозы, поскольку клинически значимая кардиотоксичность может развиваться и при меньшей кумулятивной экспозиции, особенно у пациентов с факторами высокого сердечно-сосудистого риска.

Для оценки суммарной антрациклиновой экспозиции в современных рекомендациях используется расчет эквивалентной кумулятивной дозы доксорубицина. Ориентировочные коэффициенты пересчета составляют: доксорубицин — ×1, эпирубицин — ×0,8, даунорубицин — ×0,6, идарубицин — ×5, митоксантрон — ×10,5. Таким образом, кумулятивная доза 250 мг/м² доксорубицина или эквивалентной дозы другого антрациклина рассматривается как фактор повышенного риска антрациклин-ассоциированной кардиотоксичности и требует более тщательного кардиологического наблюдения.
В более ранних рекомендациях также использовались следующие ориентиры для ограничения дальнейшего накопления антрациклиновой дозы: доксорубицин — менее 360 мг/м², даунорубицин — менее 800 мг/м², эпирубицин — менее 720 мг/м², идарубицин — менее 150 мг/м², митоксантрон — менее 160 мг/м². Данные значения относятся к историческому подходу к ограничению кумулятивной экспозиции и не следует интерпретировать как пороги отсутствия кардиотоксичности или как универсальные безопасные максимальные дозы.

У пациентов с симптомами нарушения функции миокарда, снижением фракции выброса левого желудочка, сердечной недостаточностью или наличием факторов высокого риска кардиотоксичности необходимо рассмотреть консультацию кардиолога/кардиоонколога для определения возможности продолжения антрациклиновой терапии и выбора тактики кардиологического наблюдения. При наличии показаний следует рассмотреть снижение кумулятивной дозы антрациклина, изменение режима противоопухолевой терапии либо альтернативные варианты лечения.
Для оценки сердечно-сосудистой функции до начала антрациклин-содержащей терапии рекомендуется выполнение ЭКГ и ЭхоКГ с определением фракции выброса левого желудочка; при возможности целесообразно также определять глобальную продольную деформацию миокарда (GLS). У бессимптомных пациентов с исходно нормальной функцией сердца при кумулятивной дозе доксорубицина до 250 мг/м² оценка функции сердца проводится в соответствии с индивидуальным риском. При превышении кумулятивной дозы доксорубицина 250 мг/м² или эквивалентной дозы другого антрациклина рекомендуется усиленный мониторинг сердечной функции, в том числе повторная оценка после каждого последующего увеличения кумулятивной дозы примерно на 100 мг/м² доксорубицина или эквивалентную дозу другого антрациклина. При наличии факторов высокого риска частота обследований определяется индивидуально.

Для режима CAV необходимо учитывать суммарную дозу доксорубицина, полученную пациентом в рамках текущего лечения, а также все ранее полученные антрациклины. Например, при дозе доксорубицина 50 мг/м² за цикл кумулятивная доза составляет 250 мг/м² после 5 циклов, 300 мг/м² после 6 циклов и 400 мг/м² после 8 циклов; поэтому при продолжении лечения необходимо учитывать накопленную дозу и индивидуальный сердечно-сосудистый риск пациента.
Периферическая нейропатия Винкристин относится к группе алкалоидов, полученных из растения Vinca rosea. Он действует, связываясь с тубулином и предотвращая образование микротрубочек, что нарушает митоз и приводит к апоптозу раковых клеток. Однако этот механизм также затрагивает нейроны, что может вызывать повреждение нервной ткани.

Периферическая нейропатия наиболее распространенное проявление нейротоксичности винкристина. Пациенты могут испытывать следующие симптомы: парестезия, потеря чувствительности, потеря глубоких сухожильных рефлексов, отвисание стоп, мышечная слабость, атаксия, паралич. Также среди симптомов нейротоксичности описаны случаи невралгии (в том числе боли в челюстях, глотке, околоушных железах, спине, костях, мышцах и мужских половых железах), нарушение функций черепно-мозговых нервов (охриплость голоса, парез голосовых связок, птоз, нейропатия зрительного нерва и другие нейропатии), преходящая корковая слепота, нистагм, диплопия, атрофия зрительного нерва, судороги с повышением артериального давления, головная боль, головокружение, повышенная сонливость, спутанность сознания, нарушение сна, снижение слуха, нарушение двигательной функции.

Нейротоксичность является ограничивающим дозу фактором. При появлении признаков тяжелого поражения нервной системы, особенно при развитии пареза, лечение винкристином проводить не следует. После исчезновения неврологической симптоматики при отмене препарата терапия может быть возобновлена в дозе, составляющей 50% от начальной
Констипация (запор) Применение винкаалкалоидов и 5HT3-антагонистов ассоциировано с увеличением частоты симптомов констипации (запоров). Рекомендовано профилактическое назначение лактулозы с индивидуальным подбором необходимой дозы препарата. При выраженном запоре, болях/вздутии живота, отсутствии перистальтики — исключить паралитический илеус (парез кишки) и приостановить винкристин.
Мониторинг исследований  Перед первым курсом необходимо выполнить: клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, рассчитать СКФ, ЭКГ и ЭХО-КГ с оценкой ФВ ЛЖ.
В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом, исключая ЭХО-КГ и коагулограмму. ЭХО-КГ можно выполнить в конце 3-его или 4-го курса, коагулограмма назначается по клиническим показаниям.

В целях контроля за развитием геморрагического цистита (на фоне терапии циклофосфамидом) в процессе лечения необходимо каждые 4 недели контролировать общий анализ мочи и мониторировать гематурию, протеинурию и лейкоцитурию.

С целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений всем больным независимо от планирующегося лечения рекомендуется:
  • здоровый образ жизни, включая здоровое питание, отказ от курения, регулярные физические нагрузки умеренной интенсивности ≥ 150 мин в неделю;
  • выявление и контроль традиционных факторов риска до, в процессе и по окончании лечения с достижением целевых уровней АД <140/90 мм рт. ст., холестерина липопротеидов низкой плотности <1,8 ммоль/л при высоком риске, <1,4 ммоль/л при очень высоком риске HbA1c <7% (> 75 лет — 7,5–8%);
  • лечение имеющихся ССЗ в соответствии с действующими рекомендациями.
Гематологическая токсичность
Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л
0,5-1,5 Отложить начало нового курса лечения до повышения АЧН ≥1,5, доза препаратов не снижается
<0,5 и/или фебрильная нейтропения Отложить начало нового курса до АЧН ≥1,5 и/или разрешения лихорадки; снизить дозу доксорубицина и циклофосфамида на 25%; в дальнейшем рассмотреть вопрос о проведении вторичной профилактики Г-КСФ, осуществлять мониторинг клинического анализа крови с развернутой лейкоцитарной формулой 1 раз в 7 дней
Тромбоциты x 10^9/л
50 - ≤100 Отложить начало лечения до восстановления уровня тромбоцитов ≥100,0 ×10^9/л, лечение продолжается без редукции доз
<50 Отложить начало нового курса до достижения тромбоцитов ≥100 и редуцировать дозы доксорубицина и циклофосфамида на 25% для последующих курсов
менее 50 Отложить начало нового курса до роста тромбоцитов >75 и редуцировать дозы доксорубицина и циклофосфамида на 25% для последующих курсов
Диарея
2 степень Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом:
1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз
2 эпизод: снижение доз препаратов на 25%
3 эпизод: снижение доз препаратов на 50%
4 эпизод: отмена химиотерапии
3 или 4 степень Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом:
1 эпизод: снижение доз препаратов на 50%
2 эпизод: отмена химиотерапии
Мукозиты
2 степень Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом:
1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз
2 эпизод: снижение доз препаратов на 25%
3 эпизод: снижение доз препаратов на 50%
4 эпизод: отмена химиотерапии
3 или 4 степень Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом:
1 эпизод: снижение доз препаратов на 50%
2 эпизод: отмена химиотерапии
Периферическая нейропатия
3 или 4 степень Отмена винкристина
2 степень нейропатии, присутствующая в начале нового цикла Уменьшите дозу винкристина на 25%; если проблема сохраняется, уменьшите дозу винкристина на 50% или рассмотрите возможность отмены винкристина
Печеночная недостаточность
Общий билирубин/АЛТ/АСТ Винкристин
АЛТ/АСТ от 1,5 до 3,5 х ВГН или общий билирубин 1,5-3 х ВГН Редукция дозы винкристина на 50%
Билирубин >3 × ВГН и АСТ/АЛТ ≤3,5 × ВГН Редукция дозы винкристина на 50%
Билирубин >3 × ВГН + АСТ/АЛТ >3,5 × ВГН Отмена винкристина
Общий билирубин Доксорубицин
1,2–3 мг/дл (≈20–51 мкмоль/л) Редукция доксорубицина на 50%
3,1–5 мг/дл (≈51–85 мкмоль/л) Редукция доксорубицина на 75%
>5 мг/дл (>85 мкмоль/л) Отмена доксорубицина
Почечная недостаточность
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Винкристин
≥15 Полная доза
<15 (без заместительной почечной терапии и/или гемодиализ) Винкристин может применяться при СКФ <15, однако в рамках данного протокола не рекомендуется.
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Доксорубицин
≥ 60 Полная доза
45 - 59 Полная доза
30 - 44 Полная доза
15 - 29 Полная доза
<15 (без заместительной почечной терапии) Доксорубицин может быть назначен при СКФ <15, однако его применение в рамках данного протокола не рекомендуется
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Циклофосфамид
≥ 60 Полная доза
45 - 59 Полная доза
30 - 44 Полная доза
15 - 29 Редукция дозы на 25%
Возможен повышенный риск нежелательных явлений
<15 (без заместительной почечной терапии) Консультация нефролога, не рекомендуется применение циклофосфамида при таком СКФ в рамках данного протокола
Приведенный ниже список лекарственных взаимодействий не является полным. Более полный перечень и подробную информацию о конкретных лекарственных взаимодействиях можно проверить на сайте www.drugs.com
Винкристин
Взаимодействие Клиническое ведение
Ингибиторы CYP3A4 и других цитохромов (например, амиодарон, апрепитант, азольные противогрибковые препараты, ритонавир, лапатиниб, нилотиниб, сорафениб, макролиды, циклоспорин, грейпфрутовый сок и т. д.) Снижение клиренса винкристина и усиление его токсичности Мониторинг токсичности винкристина (особенно нейротоксичности, паралитической кишечной непроходимости). Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, зверобой и т. д.) Снижение противоопухолевого эффекта винкристина ввиду усиления его клиренса Избегайте комбинирования индукторов микросомальных ферментов печени с винкристином. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Ототоксичные препараты (например, цисплатин, аминогликозиды, фуросемид, НПВП) Усиливает ототоксичность Избегайте сочетания или проводите регулярное аудиометрическое исследование. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Доксорубицин
Взаимодействие Клиническое ведение
Ингибиторы CYP3A4 (например, апрепитанты, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) Возможна повышенная токсичность доксорубицина из-за снижения клиренса Мониторинг токсичности доксорубицина. Рекомендуется обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить/видоизменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.<br> Важно: исключением является апрепитант. Его кратковременный прием не сильно влияет на токсичность иринотекана, поэтому его прием в составе режима допускается и является безопасным.
Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т.д.) Возможно снижение эффективности доксорубицина из-за увеличения клиренса Мониторинг снижения клинического ответа на доксорубицин. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости и в зависимости от конкретной клинической ситуации.
Кардиотоксичные препараты (например, бевацизумаб, блокаторы кальциевых каналов, пропранолол, трастузумаб и т.д.) Повышенный риск кардиотоксичности, индуцированной доксорубицином Избегайте комбинирования или внимательно следите за кардиотоксичностью.
Нефротоксические препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фуросемид, НПВП и т.д.) Усиливает нефротоксичность Избегайте сочетания или внимательно следите за функцией почек. Рекомендуется обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить/видоизменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Циклофосфамид Сенсибилизирует сердце к кардиотоксическому действию доксорубицина, кроме того, доксорубицин может усугубить цистит, вызванный циклофосфамидом Внимательно следите за кардиотоксичностью и обеспечьте адекватную профилактику геморрагического цистита при использовании комбинации.
Циклофосфамид
Взаимодействие Клиническое ведение
Аллопуринол, гидрохлоротиазид, индапамид Отсроченный эффект. Повышенный риск угнетения костного мозга; вероятно, из-за снижения клиренса активных метаболитов циклофосфамида Избегайте сочетания, рассмотрите альтернативную антигипертензивную терапию или следите за миелосупрессией.
Ингибиторы CYP3A4 (например, апрепитанты, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) Возможно снижение эффективности циклофосфамида из-за снижения конверсии в активные (и неактивные) метаболиты Избегайте комбинирования или наблюдайте за снижением клинического ответа на циклофосфамид. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости и в зависимости от конкретной клинической ситуации.
Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т.д.) Возможна повышенная токсичность циклофосфамида из-за повышенного превращения в активные (и неактивные) метаболиты Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность циклофосфамида. Рекомендуется обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить/видоизменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фуросемид, НПВП) Усиливает нефротоксичность Избегайте сочетания или внимательно следите за функцией почек
Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней)
Изменение цвета мочи Розовое/красное/оранжевое окрашивание мочи может длиться до 48 часов после приема некоторых антрациклиновых препаратов.
Реакция вспышки Антрациклиновая реакция вспышки вызвана локализованной аллергической реакцией. Для нее характерны эритематозные полосы вен, крапивница и зуд, которые могут возникнуть во время введения препарата и часто связаны со слишком быстрой инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions
Тошнота и рвота Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting
Экстравазация Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs
Ранние (от нескольких дней до нескольких недель)
Геморрагический цистит Геморрагический цистит является редким осложнением циклофосфамида, тем не менее в процессе лечения необходимо каждые 4 недели контролировать общий анализ мочи, в целях мониторирования гематурии, протеинурии и лейкоцитурии. Если геморрагический цистит развился - дальнейшее введение циклофосфамида следует приостановить до разрешения токсичности. После купирования геморрагического цистита, если продолжение терапии циклофосфамидом клинически необходимо, то возможно рассмотреть с профилактической целью введение уромитексана в дозе, эквивалентной 60% от дозы ЦФ. Уромитексан делится на три введения: 20% за 15 мин до введения ЦФ, 20% непосредственно после введения ЦФ и 20% через 4 или 8 ч после введения ЦФ. При недостаточной уропротекции возможно увеличение дозы уромитексана.
Мукозиты и диарея Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis
Нейтропения Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia
Периферическая нейропатия Периферическая нейропатия наиболее распространенное проявление нейротоксичности винкристина. Пациенты могут испытывать следующие симптомы: парестезия, потеря чувствительности, потеря глубоких сухожильных рефлексов, отвисание стоп, мышечная слабость, атаксия, паралич. Также среди симптомов нейротипичности описаны случаи невралгии (в том числе боли в челюстях, глотке, околоушных железах, спине, костях, мышцах и мужских половых железах), нарушение функций черепно-мозговых нервов (охриплость голоса, парез голосовых связок, птоз, нейропатия зрительного нерва и другие нейропатии), преходящая корковая слепота, нистагм, диплопия, атрофия зрительного нерва, судороги с повышением артериального давления, головная боль, головокружение, повышенная сонливость, спутанность сознания, нарушение сна, снижение слуха, нарушение двигательной функции. Нейротоксичность является ограничивающим дозу фактором. При появлении признаков тяжелого поражения нервной системы, особенно при развитии пареза, лечение винкристином проводить не следует. После исчезновения неврологической симптоматики при отмене препарата терапия может быть возобновлена в дозе, составляющей 50% от начальной.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication
Слабость Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541
Тромбоцитопения Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения. Необходимо отложить начало нового курса до восстановления уровня тромбоцитов.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2025/2025-2-05.pdf
Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев)
Алопеция Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах.
Анемия Анемия, развившаяся на фоне данной схемы, не требует редукций доз. При снижении Hb <80 г/л рекомендуется проведение гемотрансфузии для достижения уровня Hb >80 г/л и продолжение лечения в прежних дозах.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1
Изменение ногтей Гиперпигментация, паронихия, онихолизис, образование гнойной гранулемы, подногтевая гематома и подногтевой гиперкератоз.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Когнитивные изменения («химический туман») Когнитивные изменения, связанные с противоопухолевым лечением (cancer-related cognitive impairment, CRCI), могут проявляться субъективным ощущением «тумана в голове», забывчивостью, снижением концентрации внимания, трудностями при выполнении нескольких задач одновременно, снижением скорости обработки информации и способности к запоминанию и воспроизведению новой информации. Также могут отмечаться затруднения при подборе слов, планировании и организации повседневной деятельности.
Наиболее часто наблюдаются изменения рабочей памяти, внимания, исполнительных функций, эпизодической памяти и скорости обработки информации. Выраженность нарушений обычно небольшая или умеренная, однако у отдельных пациентов они могут существенно влиять на способность выполнять профессиональные и повседневные задачи.
Когнитивные нарушения могут возникать уже во время проведения противоопухолевой терапии и сохраняться после ее завершения. На их выраженность могут влиять не только цитостатическая терапия, но и само онкологическое заболевание, утомляемость, нарушения сна, тревога и депрессия, боль, анемия, эндокринные и метаболические нарушения, а также сопутствующая лекарственная терапия. Поэтому наличие когнитивных жалоб не следует автоматически связывать исключительно с действием химиотерапии.
При появлении или усилении когнитивных нарушений рекомендуется оценить потенциально обратимые причины, включая анемию, электролитные и метаболические нарушения, нарушения функции щитовидной железы, расстройства сна, депрессию, тревогу, боль и применение лекарственных препаратов, способных влиять на когнитивные функции.
При выраженных или прогрессирующих нарушениях, существенно влияющих на повседневную активность пациента, рекомендуется проведение специализированной когнитивной оценки и консультация невролога/нейропсихолога. Нефармакологические методы, включая когнитивную реабилитацию и физическую активность, могут способствовать улучшению отдельных когнитивных показателей, однако доказательная база специфических методов лечения CRCI остается ограниченной.
Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет)
Кардиотоксичность Кардиотоксичность антрациклинов обычно проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), развитием кардиомиопатии или симптоматической хронической сердечной недостаточности (ХСН).
Для оценки сердечной дисфункции, связанной с противоопухолевой терапией (cancer therapy-related cardiac dysfunction, CTRCD), используются критерии, стандартизированные Европейским обществом кардиологов (ESC) и Международным кардио-онкологическим обществом (IC-OS). CTRCD подразделяется на бессимптомную (субклиническую) и симптомную.

Бессимптомная (субклиническая) CTRCD классифицируется с учетом изменений фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), глобальной продольной деформации миокарда (GLS) и сердечных биомаркеров (тропонин, натрийуретические пептиды):
1. Легкая (mild) CTRCD: ФВ ЛЖ ≥50% при относительном снижении GLS более чем на 15% от исходного значения и/или новом повышении уровня кардиоспецифических биомаркеров (тропонина и/или натрийуретических пептидов).
2. Умеренная (moderate) CTRCD: новое снижение ФВ ЛЖ до 40–49% при снижении ≥10 процентных пунктов от исходного значения либо снижение ФВ ЛЖ на <10 процентных пунктов до диапазона 40–49% в сочетании с относительным снижением GLS более чем на 15% от исходного значения и/или новым повышением уровня кардиоспецифических биомаркеров. 3. Тяжелая (severe) CTRCD: новое снижение ФВ ЛЖ до <40%.

Симптомная CTRCD классифицируется в зависимости от выраженности клинических проявлений сердечной недостаточности и необходимой лечебной тактики:
1. Легкая (mild) симптомная CTRCD: легкие симптомы сердечной недостаточности, не требующие интенсификации терапии сердечной недостаточности.
2. Умеренная (moderate) симптомная CTRCD: симптомы сердечной недостаточности, требующие амбулаторной интенсификации терапии, включая увеличение дозы диуретиков и/или другой антиконгестивной терапии.
3. Тяжелая (severe) симптомная CTRCD: выраженная сердечная недостаточность, требующая госпитализации для лечения острой или декомпенсированной сердечной недостаточности.
4. Крайне тяжелая (very severe) симптомная CTRCD: сердечная недостаточность, требующая инотропной поддержки, механической поддержки кровообращения и/или рассмотрения вопроса о трансплантации сердца.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity
Ф.И.О. Должность Место работы
Служев Максим Иванович врач-онколог ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России, г. Санкт-Петербург
Чиж Григорий Алексеевич врач -онколог ММЦ ВТ “Белоостров”, г. Санкт-Петербург
Федянин Михаил Юрьевич д. м. н., профессор, руководитель департамента науки ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, г. Москва
Фатеева Анастасия Валерьевна главный врач, врач - онколог, химиотерапевт Центр ядерной медицины на Б. Пироговской (ПЭТ-Технолоджи), г. Москва
Версия протокола
1.0.0.0
Дата протокола
16.08.2026