| День 1 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Дексаметазон 1 | 8 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Ондансетрон 2 | 8 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Оксалиплатин 3 | 85 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл 5% глюкозы | Вводить в течение 240 минут при первом введении, при последующих – 120 минут |
| Кальция фолинат 4 | 400 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 120 минут |
| Фторурацил | 400 мг/м2 | Вводить медленно струйно |
| Фторурацил | 2400 мг/м2 (в/в инфузия), развести в растворе натрия хлорида 0,9% | Вводить через помпу (либо инфузомат): 46-часовая инфузия |
| День 2-3 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Дексаметазон | 8 мг (перорально или в/м) | В течение 2 и 3 дня |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
| Эметогенность умеренная (рвота у 30-90% больных и более) |
Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с умеренноэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после химиотерапии. В настоящее время наиболее предпочтительной антиэметической комбинацией для начальной профилактики тошноты и рвоты у пациентов, получающих умеренноэметогенную химиотерапию,
является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон. При наличии других индивидуальных факторов риска развития тошноты и рвоты рекомендуется рассмотреть возможность назначения трехкомпонентных режимов профилактики тошноты и рвоты с использованием оланзапина или апрепитанта/фосапрепитанта с первого курса химиотерапии. |
| Инфузионные реакции |
Оксалиплатин связан с высоким риском инфузионных реакций.
Подробнее об инфузионных реакциях в рекомендациях RUSSCO
https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions При развитии реакции гиперчувствительности, возможно рассмотреть продолжение терапии с применением в последующем режима десенсибилизации: 1. Фексофенадин 60 мг (или аналогичный Н1-блокатор) внутрь 2 раза в сутки, начиная за 24 ч до проведения ХТ; 120 мг внутрь за 3 часа до ХТ; 2. Дексаметазон 20 мг в/м, в/в или внутрь за 12 ч до ХТ; 20 мг — за 3 часа до ХТ; 20 мг в/в — за 30 мин. до ХТ; 3. Фамотидин 20 мг (или аналогичный Н2-блокатор) в/в или внутрь за 30 мин. до ХТ; 4. Дифенгидрамин 50 мг (или аналогичный Н1-блокатор) в/в за 30 мин. до ХТ, далее 25 мг каждые 4 часа — 3 введения; 5. Дробное введение препарата, вызвавшего реакцию гиперчувствительности. При дробном введении оксалиплатин разводится на 5% растворе глюкозы Подробнее о десенсибилизации в рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2023/2023-10.pdf |
| Периферическая нейропатия |
ПН ассоциирована с применением оксалиплатина и является дозозависимым осложнением, включает в себя сенсорные (анестезия, парастезия), реже - моторные и вегетативные нарушения. 1. Сохранение неврологических нарушений, не приводящих к функциональным нарушениям (мешающих самообслуживанию и выполнению рутинной работы) к очередному циклу терапии должна служить поводом для редукции дозы оксалиплатина на 25% на 1 ступень 2. При сохранении неврологических нарушений и присоединением функциональных нарушений, оксалиплатин должен быть отме-нен до их разрешения |
| Кардиотоксичность |
Ассоциирована с применением 5 - фторурацила и представлена ишемией миокарда (в том числе бессимптомной) у 4 - 6 % пациентов. 1. Всем пациентам перед началом терапии рекомендовано оценить общий риск ССЗ в соответствии с текущими рекомендациями по кардиоваскулярной профилактике Российского и/или Европейского общества кардиологов с использованием шкалы SCORE HeartScore. 2. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом. |
| Мониторинг исследований | Перед первым курсом необходимо выполнить: клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, рассчитать СКФ, ЭКГ. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом (за исключением ЭКГ, при отсутствии иных рекомендаций кардиолога рекомендуемая частота выполнения ЭКГ - каждые 3 месяца). Оценка гематологических показателей и их отклонений проводится на 14-й день курса. |
| Гематологическая токсичность | |
| Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л | |
| 1.0-1.49 | Если пациент клинически здоров, при тщательном мониторинге клинического анализа крови рассмотреть вариант продолжения терапии в полных дозах. |
| от 0,5 до < 1,0 | Отложить лечение до восстановления АЧН до 1,5 х 10^9/л, в дальнейшем редуцировать дозу оксалиплатина до 65 мг/м2, поддерживать полную дозу фторурацила и рассмотреть возможность добавления Г-КСФ в последующих курсах. |
| <0,5 | Отложить лечение до восстановления, в дальнейшем редуцировать дозу оксалиплатина до 65 мг/м2, фторурацил - после восстановления показателей отменить болюс и редуцировать до 1900 мг/м2, рассмотреть вопрос назначения Г-КСФ для последующих курсов. |
| Фебрильная нейтропения | Отложить лечение до восстановления и рассмотреть возможность добавления Г-КСФ в последующие курсы. Если пациент уже получает Г-КСФ – снизьте дозу оксалиплатина до 65 мг/м2 в последующих курсах, фторурацил полсле восстановления показателей отменить болюс и редуцировать до 1900 мг/м2. |
| Тромбоциты x 10^9/л | |
| 50–74.9 | Если пациент клинически здоров, при тщательном мотниторинге анализов рассмотреть вариант продолжения терапии в полных дозах. У соматически отягощенных больных рассмотреть вариант продолжения лечения после восстановления с редукцией дозы оксалиплатина до 65 мг/м2, при сохранении полной дозы фторурацила. |
| 10–49.9 | Отложить лечение до восстановления уровня тромбоцитов >50, в дальнейшем редуцировать дозу оксалиплатина до 65 мг/м2, поддерживать полную дозу фторурацила. |
| <10 | Отложить лечение до восстановления уровня тромбоцитов >50, в дальнейшем редуцировать дозу оксалиплатина до 50 мг/м2, фторурацил - после восстановления показателей отменить болюс и редуцировать до 1900 мг/м2. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Оксалиплатин |
| ≥ 60 | Полная доза |
| 45 - 59 |
Полная доза Повышенный риск побочных явлений |
| 30 - 44 |
Возможно применение дозы 100% Повышенный риск нежелательных явлений Необходим мониторинг функции почек |
| 15 - 29 |
Можно рассмотреть назначение в полной дозе, либо начало лечения с дозировки 65 мг/м2 с последующей эскалацией дозы до полной, при отсутствии нежелательных явлений и при условии перспективы радикального лечения пациента Повышенный риск нежелательных явлений В большинстве источников, не рекомендовано в рамках данного протокола! |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Не рекомендовано, недостаточно данных, рассмотреть альтернативный протокол лечения |
| Заместительная почечная терапия | Возможно рассмотреть лечение с дозировки 50%, проведение гемодиализа должно быть начать в течение 1,5 часов после окончания инфузии. |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Фторурацил |
| ≥ 60 | Полная доза |
| 45–59 | Полная доза |
| 30–44 | Полная доза |
| 15–29 |
Возможно применение дозы 100% Либо рассмотреть редукцию дозы на 25% Повышенный риск гематологической токсичности В рамках данного протокола недостаточно информации, необходимо использовать с осторожностью |
| <15 (без заместительной почечной терапии) |
Возможно применение дозы 100% Либо рассмотреть редукцию дозы на 25% Повышенный риск гематологической токсичности В рамках данного протокола недостаточно информации, необходимо использовать с осторожностью |
| Заместительная почечная терапия | Нет данных о необходимости редукции дозы |
| Печеночная недостаточность | |
| Билирубин и/или АЛТ/АСТ - 1.5 - 3хВГН | Снижение доз препаратов не требуется |
| Билирубин и/или АЛТ/АСТ - 3 - 5хВГН |
Дозу фторурацила снизить на 25% Рассмотреть возможность приостановления химиотерапии. |
| Билирубин и/или АЛТ/АСТ > 5хВГН | Дозу фторурацила снизить на 25% или прервать лечение. Начать гепатопротекторную терапию. |
| Периферическая нейропатия | |
| Степень 2 (симптомная нейропатия, без функциональных нарушений), которая присутствует в начале следующего цикла |
Шаг 1. Снизить дозу оксалиплатина на 25% Шаг 2. Если нарушения сохраняются - снизить дозу оксалиплатина на 50%; либо отменить оксалиплатин |
| Степень 3 (симптомная нейропатия с функциональными нарушениями, нарушающими способность пациента к самообслуживанию/рутинной работе и т. д.) |
Шаг 1. Приостановить оксалиплатин до разрешения функциональных нарушений Шаг 2. По мере разрешения функциональных нарушений, возобновить с уменьшением дозы на одну ступень, либо рассмотреть возможность отмены оксалиплатина. |
| Степень 4 (утрачена способность к самостоятельному передвижению и обслуживанию) | Отмена оксалиплатина |
| Ларинофарингеальная дизестезия | Увеличить продолжительность введения с 2 до 6 часов |
| Мукозиты | |
| Степень 2 |
Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом: 1 эпизод – 100% 2 эпизод – снизить дозу оксалиплатина и 5-ФУ на 25% 3 эпизод - снизить дозу оксалиплатина и 5-ФУ на 50% 4 эпизод – отменить лечение |
| Степень 3 |
Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом: 1 эпизод – снизить дозу оксалиплатина и 5-ФУ на 25% 2 эпизод - снизить дозу оксалиплатина и 5-ФУ на 50% 3 эпизод – отменить лечение |
| Степень 4 |
Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом: 1 эпизод - снизить дозу оксалиплатина и 5-ФУ на 50% 2 эпизод – отменить лечение |
| Ладонно-подошвенный синдром | |
| Степень 2 |
Отложить лечение до тех пор, пока стоматит не достигнет 1 степени или менее, и уменьшите дозу в последующих циклах следующим образом: 1 эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 50% 2 эпизод: отмена 5-ФУ |
| Степень 3-4 | Снизить дозу 5-ФУ на 50 % либо рассмотреть возможность отказа от фторурацила |
| Диарея | |
| 2 степень |
Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом: 1 эпизод – 100% 2 эпизод – редуцировать 5-ФУ на 25% 3 эпизод - редуцировать 5-ФУ на 50% 4 эпизод – отменить лечение |
| 3 степень |
Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом: 1 эпизод – редуцировать 5-ФУ на 25% 2 эпизод – редуцировать 5-ФУ на 50 %, оксалиплатин - до 60 мг/м2 3 эпизод - отменить лечение |
| 4 степень |
Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом: 1 эпизод – редуцировать редуцировать 5-ФУ на 50 %, при адъювнтном лечении снизить дозу оксалиплатина до 75 мг/м2, при метастатическом до 65 мг/м2 2 эпизод –отменить лечение |
| Необъяснимые респираторные симптомы, например, непродуктивный кашель, одышка, хрипы или наличие признаков пневмонии при Rg ОГП | |
| Любая степень | Отмена оксалиплатина до исключения интерстициальной болезни или легочного фиброза |
| Оксалиплатин | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, рентгенконтрастный препарат, фуросемид, НПВП) | Дополнительная нефротоксичность | Избегайте сочетания или внимательно следите за функцией почек. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Фторурацил | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Бривудин, соривудин | 5-фторурацил противопоказан в комбинации с бривудином, соривудином и их аналогами, поскольку они являются сильными ингибиторами фермента DPD, метаболизирующего 5-фторурацил. | Возможно возникновение DPD синдрома. |
| Варфарин | 5-фторурацил усиливает антикоагулянтный эффект варфарина | Сообщалось о значительном повышении протромбинового времени и МНО у пациентов, принимающих варфарин после начала терапии 5-фторурацилом. |
| Кальция фолинат | Повышает токсичность фторурацила за счет стабилизации связи с тимидилатсинтетазой (фолиевая кислота является предшественником фолиновой кислоты/лейковорина). | Механизм действия заключается в усилении действия фторурацила, за счет повышения связывания 5-фторурацила с ферментом-мишенью тимидилатсинтетазой. Возможно уменьшение дозы кальция фолината до фиксированной - 50 мг в 1 день, или же, например, при дефектуре, препарат может быть исключен из режима терапии, без значимого влияния на эффективность и переносимость. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Инфузионные реакции |
Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Ларингофарингеальная дизестезия | Острый синдром ларингофарингеальной дизестезии встречается у 1 - 2 % пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких-либо объективных признаков нарушения дыхания (без цианоза или гипоксии), ларингоспазма или бронхоспазма. Симптомы часто усиливаются под воздействием холода. В таких случаях назначаются антигистаминные и бронхолитические препараты, также симптомы быстро обратимы даже при отсутствии лечения. Инфузия может быть возобновлена с меньшей скоростью по усмотрению врача. В последующих курсах продолжительность инфузии должна быть увеличена (до 6 часов). Подробнее смотрите раздел "Информационные материалы". | |
| Реакции гиперчувствительности |
Повышенная чувствительность к платине может вызвать одышку, бронхоспазм, зуд и гипоксию. Необходимо обеспечить особое наблюдение за пациентами, имеющими в анамнезе аллергические проявления на другие препараты, содержащие платину. В случае анафилактических проявлений инфузию следует немедленно пре-рвать и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Лечение включает в себя инсуфляцию кислорода, стероиды, эпинефрин. Может потребоваться применение вазопрессоров. При острой реакции гиперчувствительности 1 или 2 степени изменения дозы оксалиплатина не требуется, и пациент может продолжать лечение со стандартной премедикацией: За 45 минут до введения оксалиплатина: 1. Дексаметазон 20 мг + 0,9 NaCl р-р 50 мл в/в в течение 15 минут. За 30 минут до оксалиплатина: 2. Дифенгидрамин 50 мг + 50 мл 0,9% раствор натрия хлорида + фамотидин 20 мг, вводить в течение 15 минут. Следует также рассмотреть возможность снижения скорости инфузии (например, с обычных 2 часов до 4-6 часов), поскольку у некоторых пациентов при повторном введении препарата могут развиться более тяжелые реакции, несмотря на премедикацию. Обычно не рекомендуется проводить повторный прием препарата после тяжелых реакций, угрожающих жизни. Польза от продолжения лечения должна быть сопоставлена с риском повторения тяжелых реакций. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Экстравазация |
Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs |
|
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Ладонно-подошвенный синдром |
Двусторонняя эритема, болезненность, боль, отек, покалывание, онемение, зуд, сухая сыпь или влажное шелушение и изъязвление ладоней и подошв.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Мукозиты и диарея |
Пациенты, получающие фторурацил, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет диареи и получать соответствующее лечение. Как только появится первый эпизод диареи, пациент должен начать пить больше жидкости, содержащих электролиты, и немедленно начать соответствующую противодиарейную терапию. Рекомендуемая в настоящее время противодиарейная терапия - лоперамид (4 мг в первый прием, затем по 2 мг каждые 2 часа). Эта терапия должна продолжаться в течение 12 часов после последнего жидкого стула и не должна меняться. Ни в коем случае не следует назначать лоперамид в таких дозах более 48 часов подряд, из-за риска паралитического илеуса, а также менее чем на 12 часов.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis |
|
| Нейтропения | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia | |
| Тромбоцитопения |
Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения. Необходимо отложить начало нового курса до восстановления уровня тромбоцитов или редуцировать дозу при необходимости.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Алопеция | Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах. | |
| Анемия | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 | |
| Гемолитико-уремический синдром (ГУС) | Терапию оксалиплатином следует прервать при подозрении на гемолитический синдром: гематокрит менее 25%, тромбоциты менее 100 000, креатинин более или равен 135 мкмоль/л. Если подтверждается наличие ГУС, оксалиплатин следует отменить навсегда. | |
| Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД-синдром) | До начала лечения возможно рассмотреть определение полиморфизмов гена DPYD, ассоциированных с токсичностью фторпиримидинов (стоматит, мукозит, нейтропения, нейротоксичность и диарея). Редкость гомозиготных вариантов данных полиморфизмов не позволяет назначать данный анализ в рутинной практике всем пациентам. Если исследование не выполнено перед началом лечения в случае развития тяжелых необъяснимых токсических эффектов необходимо дообследование перед продолжением лечения. | |
| Изменение ногтей |
Гиперпигментация, паронихия, онихолизис, образование гнойной гранулемы, подногтевая гематома и подногтевой гиперкератоз.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Когнитивные изменения («химический туман») | Когнитивные изменения, характеризуются потерей памяти и забывчивостью. | |
| Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет) | ||
| Легочная токсичность | Терапию оксалиплатином следует прервать при появлении симптомов, указывающих на фиброз легких, непродуктивного кашля, одышки, тресков, хрипов, гипоксии, тахипноэ или рентгенологических легочных инфильтратов. При подтверждении фиброза легких оксалиплатин следует отменить. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Феоктистова Полина Сергеевна | к. м. н., врач-онколог, заведующий химиотерапевтическим отделением №1 | ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ, г. Москва |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |