N + mFOLFOX6

Показания:
  • В качестве I линии терапии метастатического рака желудка с экспрессией PD-L1 CPS ≥ 5 или MSI-H, 9 курсов
  • Учитывая возможный риск раннего прогрессирования при применении монотерапии анти-PD-1-антителами при раке толстой кишки, у пациентов с большим объемом опухолевого поражения с MSI, возможно рассмотреть назначение комбинации режима FOLFOX с ниволумабом, 8 курсов
ЖНВЛП:
Да
Коды КСГ:
sh1113: Ниволумаб 240 мг в 1-й день + оксалиплатин 85 мг/м² в 1-й день + кальция фолинат 400 мг/м² в 1-й день + фторурацил 2400 мг/м² (по 1200 мг/м² в сутки) (46-часовая инфузия) в 1-2-й дни + фторурацил 400 мг/м² в/в в 1-й день; цикл 14 дней
Эметогенность:
Умеренная
Интервал:
14 дней
Условия начала терапии:
  • ECOG-PS ≤2
  • Нейтрофилы ≥1.5 x 10^9 /л, тромбоциты ≥ 100 x 10^9 /л, при тщательном наблюдении и оценки риска развития кровотечений, рассмотреть проведение терапии при уровне тромбоцитов ≥75 10^9 /л
  • СКФ >30 мл/мин/1.73 м2, при СКФ <30 мл/мин/1.73 м2 доза оксалиплатина редуцируется до 65 мг/м2
  • Уровень билирубина <3,0 х ВГН, уровень АЛТ/АСТ <3 х ВГН
  • Для ниволумаба: ожидаемая продолжительность жизни >12 недель; отсутствие аутоимунного заболевания, требующего постоянной терапии кортикостероидами с целью его купирования за исключением ситуаций, когда терапия осуществляется с заместительной целью (например, надпочечниковая недостаточность) в физиологических дозах; отсутствие в анамнезе пересадки органа, требующей проведение иммуносупрессивной терапии
Противопоказания:
Кальция фолинат:
  • Мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом цианокобаламина (витамина В12)
  • Повышенная чувствительность к кальцию фолинату и/или другому компоненту, входящему в состав препарата
Ниволумаб:
  • Беременность и период лактации
  • Гиперчувствительность к ниволумабу
  • Любое заболевание, при котором требуются иммуносупрессивные дозы системных кортикостероидов или других иммуносупрессивных препаратов (определяемые как >10 мг преднизолона в день (или стероидного эквивалента, за исключением ингаляционных или местных стероидов)
  • С осторожностью, если ранее проводилась трансплантация солидных органов или гемопоэтических стволовых клеток
  • Симптоматическое интерстициальное заболевание легких
Оксалиплатин:
  • Кормление грудью, беременность
  • Миелосупрессия перед началом первого цикла терапии (АЧН< 1,5 x 10^9/л и/или тромбоциты <100 х 10^9/л)
  • Периферическая полинейропатия с функциональными нарушениями до первого цикла терапии
  • Повышенная чувствительность к оксалиплатину и/или другому компоненту, входящему в состав препарата
  • Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин)
Фторурацил:
  • Доказанный полный дефицит фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД, DPYD)
  • Кормление грудью
  • Повышенная чувствительность к фторурацилу и/или другому компоненту, входящему в состав препарата
Примечания:
  • Любая поддерживающая терапия, время инфузии, растворители, объемы и пути введения, указаны как стандартные варианты.
  • Возможно уменьшение дозы фолиевой кислоты (кальция фолината) до фиксированной дозы 50 мг в 1 день, или же, например, при дефектуре, препарат может быть исключен из схемы лечения, без значимого влияния на эффективность и переносимость.
  • В регистрационном исследовании лечение продолжалось до тех пор, пока не было подтверждено прогрессирование заболевания, непереносимая токсичность, отзыв согласия или завершение исследования. Ниволумаб назначался максимум на 2 года, а химиотерапия проводилась в соответствии с местными стандартами.
День 1
Препараты Доза, способ введения Время введения
Ниволумаб 1 5 7 240 мг (в/в инфузия), развести в растворе натрия хлорида 0,9% или стерильным 5% раствором декстрозы 100-250 мл Первую инфузию вводить в течение 60 минут, далее при хорошей переносимости все последующие инфузии вводить в течение 30 минут.
Ондансетрон 2 8 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Дексаметазон 8 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Оксалиплатин 3 85 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл 5% глюкозы Вводить в течение 240 минут при первом введении, при последующих – 120 минут
Кальция фолинат 4 400 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 120 минут
Фторурацил 6 400 мг/м2 Вводить медленно струйно
Фторурацил 6 2400 мг/м2 (в/в инфузия), развести в растворе натрия хлорида 0,9% Вводить через помпу (либо инфузомат): 46-часовая инфузия
День 2-3
Препараты Доза, способ введения Время введения
Дексаметазон 8 мг (перорально или в/м) В течение 2 и 3 дня
1 Рекомендуем вводить раствор ниволумаба через систему с инфузионным фильтром 0,2-1,2 мкм с низким коэффициентом связывания белка.
2 В возрасте старше 65 лет вводить более 15 минут.
3 Оксалиплатин фармацевтически не совместим с 0,9% раствором хлорида натрия и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды. Инфузия оксалиплатина всегда должна предшествовать введе-нию фторурацила. Для дозы оксалиплатина ≤ 104 мг используется 250 мл глюкозы 5%. При приготовлении и введении раствора оксалиплатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащее алюминий. При развитии нежелательных явления, в том числе ларингофарингеальной дизестезии длительность инфузии оксалиплатина должна быть увеличена до 4-6 часов.
4 Кальция фолинат должен вводиться до фторурацила (подробнее в разделе лекарственные взаимодействия), в качестве растворителя может быть использован 250 мл 5% раствор глюкозы, в этом случае препарат может быть назначен в виде одновременной инфузии с оксалиплатином.
5 После введения ниволумаба промыть инфузионную систему 50 мл натрия хлорида 0,9%.
6 До начала лечения возможно рассмотреть определение полиморфизмов гена DPYD, ассоциированных с токсичностью фторпиримидинов.
7 Препарат может использоваться после разведения стерильным 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или стерильным 5% раствором декстрозы для инфузий до концентрации от 1 до 10 мг/мл.
Венозный доступ Для проведения этого лечения требуется устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO
https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access
Эметогенность умеренная (рвота у 30-90% больных и более) Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с умеренноэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после химиотерапии. В настоящее время наиболее предпочтительной антиэметической комбинацией для начальной профилактики тошноты и рвоты у пациентов, получающих умеренноэметогенную химиотерапию, является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.
При наличии других индивидуальных факторов риска развития тошноты и рвоты рекомендуется рассмотреть возможность назначения трехкомпонентных режимов профилактики тошноты и рвоты с использованием оланзапина или апрепитанта/фосапрепитанта с первого курса химиотерапии.
Инфузионные реакции Оксалиплатин связан с высоким риском инфузионных реакций. Подробнее об инфузионных реакциях в рекомендациях RUSSCO
https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions

При развитии реакции гиперчувствительности, возможно рассмотреть продолжение терапии с применением в последующем режима десенсибилизации:
1. Фексофенадин 60 мг (или аналогичный Н1-блокатор) внутрь 2 раза в сутки, начиная за 24 ч до проведения ХТ; 120 мг внутрь за 3 часа до ХТ;
2. Дексаметазон 20 мг в/м, в/в или внутрь за 12 ч до ХТ; 20 мг — за 3 часа до ХТ; 20 мг в/в — за 30 мин. до ХТ;
3. Фамотидин 20 мг (или аналогичный Н2-блокатор) в/в или внутрь за 30 мин. до ХТ;
4. Дифенгидрамин 50 мг (или аналогичный Н1-блокатор) в/в за 30 мин. до ХТ, далее 25 мг каждые 4 часа — 3 введения;
5. Дробное введение препарата, вызвавшего реакцию гиперчувствительности. При дробном введении оксалиплатин разводится на 5% растворе глюкозы

Подробнее о десенсибилизации в рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2023/2023-10.pdf
Периферическая нейропатия ПН ассоциирована с применением оксалиплатина и является дозозависимым осложнением, включает в себя сенсорные (анестезия, парастезия), реже - моторные и вегетативные нарушения.

1. Сохранение неврологических нарушений, не приводящих к функциональным нарушениям (мешающих самообслуживанию и выполнению рутинной работы) к очередному циклу терапии должна служить поводом для редукции дозы оксалиплатина на 25% на 1 ступень
2. При сохранении неврологических нарушений и присоединением функциональных нарушений, оксалиплатин должен быть отме-нен до их разрешения
Кардиотоксичность Ассоциирована с применением 5 - фторурацила и представлена ишемией миокарда (в том числе бессимптомной) у 4 - 6 % пациентов.

1. Всем пациентам перед началом терапии рекомендовано оценить общий риск ССЗ в соответствии с текущими рекомендациями по кардиоваскулярной профилактике Российского и/или Европейского общества кардиологов с использованием шкалы SCORE HeartScore.
2. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом.
Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) Рекомендуется определение потенциальных рисков развития иНЯ до начала иммунотерапии. Дальнейшую оценку клинических данных с целью выявления иНЯ рекомендуется проводить при каждом визите пациента.

Перед каждым введением/циклом лечения рекомендуется проводить обследование (при проведении дискретного лечения — введение препаратов 1 раз в несколько недель либо циклами терапии). При непрерывном лечении или в процессе терапии частоту мониторинга рекомендовано соотносить с риском возникновения НЯ.

Подробнее об иммуноопосредованных нежелательных явлениях отражено в практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=immunerelated_adverse_events
Мониторинг исследований  Перед первым курсом необходимо выполнить: клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, рассчитать СКФ, ЭКГ; при наличии обоснованных подозрений или факторов риска поражения отдельных органов и систем рекомендуется расширить перечень оцениваемых лабораторных показателей с включением одного или нескольких из следующих показателей: альбумин, ЩФ, амилаза, электролиты (калий, натрий, кальций), липаза, мочевина, мочевая кислота, креатинфосфокиназа, тропонин, С-реактивный белок.

В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом (за исключением ЭКГ, при отсутствии иных рекомендаций кардиолога рекомендуемая частота выполнения ЭКГ - каждые 3 месяца).

Оценка гематологических показателей и их отклонений проводится на 14-й день курса.

Контроль уровня гормонов ТТГ каждые 3 месяца, КТ ОГП 1 раз в 3 месяца. Иные обследования выполняются по показаниям.
Гематологическая токсичность
Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л
1.0-1.49 Если пациент клинически здоров, при тщательном мониторинге клинического анализа крови рассмотреть вариант продолжения терапии в полных дозах.
от 0,5 до < 1,0 Отложить лечение до восстановления АЧН до 1,5 х 10^9/л, в дальнейшем редуцировать дозу оксалиплатина до 65 мг/м2, поддерживать полную дозу фторурацила и рассмотреть возможность добавления Г-КСФ в последующих курсах.
<0,5 Отложить лечение до восстановления, в дальнейшем редуцировать дозу оксалиплатина до 65 мг/м2, фторурацил - после восстановления показателей отменить болюс и редуцировать до 1900 мг/м2, рассмотреть вопрос назначения Г-КСФ для последующих курсов.
Фебрильная нейтропения Отложить лечение до восстановления и рассмотреть возможность добавления Г-КСФ в последующие курсы. Если пациент уже получает Г-КСФ – снизьте дозу оксалиплатина до 65 мг/м2 в последующих курсах, фторурацил полсле восстановления показателей отменить болюс и редуцировать до 1900 мг/м2.
Тромбоциты x 10^9/л
50–74.9 Если пациент клинически здоров, при тщательном мотниторинге анализов рассмотреть вариант продолжения терапии в полных дозах. У соматически отягощенных больных рассмотреть вариант продолжения лечения после восстановления с редукцией дозы оксалиплатина до 65 мг/м2, при сохранении полной дозы фторурацила.
10–49.9 Отложить лечение до восстановления уровня тромбоцитов >50, в дальнейшем редуцировать дозу оксалиплатина до 65 мг/м2, поддерживать полную дозу фторурацила.
<10 Отложить лечение до восстановления уровня тромбоцитов >50, в дальнейшем редуцировать дозу оксалиплатина до 50 мг/м2, фторурацил - после восстановления показателей отменить болюс и редуцировать до 1900 мг/м2.
Почечная недостаточность
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Ниволумаб
≥ 15 Полная доза
<15 (без заместительной почечной терапии и/или гемодиализ) Нет данных о возможности применения при тяжелой почечной недостаточности. Однако по данным FDA - вводить ниволумаб можно независимо от СКФ.
При гемодиализе редукция дозы не требуется.
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Оксалиплатин
≥ 60 Полная доза
45 - 59 Полная доза
Повышенный риск побочных явлений
30 - 44 Возможно применение дозы 100%
Повышенный риск нежелательных явлений
Необходим мониторинг функции почек
15 - 29 Можно рассмотреть назначение в полной дозе, либо начало лечения с дозировки 65 мг/м2 с последующей эскалацией дозы до полной, при отсутствии нежелательных явлений и при условии перспективы радикального лечения пациента
Повышенный риск нежелательных явлений
В большинстве источников, не рекомендовано в рамках данного протокола!
<15 (без заместительной почечной терапии) Не рекомендовано, недостаточно данных, рассмотреть альтернативный протокол лечения
Заместительная почечная терапия Возможно рассмотреть лечение с дозировки 50%, проведение гемодиализа должно быть начать в течение 1,5 часов после окончания инфузии.
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Фторурацил
≥ 60 Полная доза
45–59 Полная доза
30–44 Полная доза
15–29 Возможно применение дозы 100%
Либо рассмотреть редукцию дозы на 25%
Повышенный риск гематологической токсичности
В рамках данного протокола недостаточно информации, необходимо использовать с осторожностью
<15 (без заместительной почечной терапии) Возможно применение дозы 100%
Либо рассмотреть редукцию дозы на 25%
Повышенный риск гематологической токсичности
В рамках данного протокола недостаточно информации, необходимо использовать с осторожностью
Заместительная почечная терапия Нет данных о необходимости редукции дозы
Печеночная недостаточность
Билирубин и/или АЛТ/АСТ - 1.5 - 3хВГН Снижение доз препаратов не требуется
Билирубин и/или АЛТ/АСТ - 3 - 5хВГН Дозу фторурацила снизить на 25%
Рассмотреть возможность приостановления химиотерапии.
Билирубин и/или АЛТ/АСТ > 5хВГН Дозу фторурацила снизить на 25% или прервать лечение. Начать гепатопротекторную терапию.
Для ниволумаба коррекция дозы при легкой или умеренной печеночной недостаточности не требуется, однако его применение при тяжелой печеночной недостаточности не изучено В данном разделе рассматривается иммуноопосредованный гепатит на фоне ниволумаба Ниволумаб
АСТ/АЛТ> 3 - 5 х ВГН или билирубин> 1.5–3 х ВГН Отложить начало лечения ниволумабом до снижения токсичности до 0–1 степени. Если токсичность не проходит до 0–1 в течение 12 недель после последней дозы ниволумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 12 недель, прием ниволумаба следует прекратить навсегда.
В случае метастазирования в печень с исходным повышением АСТ или АЛТ от 3–5 х ВГН, гепатита с увеличением АСТ или АЛТ на ≥ 50% и продолжительностью ≥ 1 недели Прекратить лечение
АСТ/АЛТ> 5 х ВГН или билирубин> 3 х ВГН Прекратить лечение
Периферическая нейропатия
Степень 2 (симптомная нейропатия, без функциональных нарушений), которая присутствует в начале следующего цикла Шаг 1. Снизить дозу оксалиплатина на 25%
Шаг 2. Если нарушения сохраняются - снизить дозу оксалиплатина на 50%; либо отменить оксалиплатин
Степень 3 (симптомная нейропатия с функциональными нарушениями, нарушающими способность пациента к самообслуживанию/рутинной работе и т. д.) Шаг 1. Приостановить оксалиплатин до разрешения функциональных нарушений
Шаг 2. По мере разрешения функциональных нарушений, возобновить с уменьшением дозы на одну ступень, либо рассмотреть возможность отмены оксалиплатина.
Степень 4 (утрачена способность к самостоятельному передвижению и обслуживанию) Отмена оксалиплатина
Ларинофарингеальная дизестезия Увеличить продолжительность введения с 2 до 6 часов
Мукозиты
Степень 2 Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – 100%
2 эпизод – снизить дозу оксалиплатина и 5-ФУ на 25%
3 эпизод - снизить дозу оксалиплатина и 5-ФУ на 50%
4 эпизод – отменить лечение
Степень 3 Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – снизить дозу оксалиплатина и 5-ФУ на 25%
2 эпизод - снизить дозу оксалиплатина и 5-ФУ на 50%
3 эпизод – отменить лечение
Степень 4 Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод - снизить дозу оксалиплатина и 5-ФУ на 50%
2 эпизод – отменить лечение
Ладонно-подошвенный синдром
Степень 2 Отложить лечение до тех пор, пока стоматит не достигнет 1 степени или менее, и уменьшите дозу в последующих циклах следующим образом:

1 эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 50%
2 эпизод: отмена 5-ФУ
Степень 3-4 Снизить дозу 5-ФУ на 50 % либо рассмотреть возможность отказа от фторурацила
Диарея
2 степень Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – 100%
2 эпизод – редуцировать 5-ФУ на 25%
3 эпизод - редуцировать 5-ФУ на 50%
4 эпизод – отменить лечение
3 степень Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – редуцировать 5-ФУ на 25%
2 эпизод – редуцировать 5-ФУ на 50 %, оксалиплатин - до 60 мг/м2
3 эпизод - отменить лечение
4 степень Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – редуцировать редуцировать 5-ФУ на 50 %, при адъювнтном лечении снизить дозу оксалиплатина до 75 мг/м2, при метастатическом до 65 мг/м2
2 эпизод –отменить лечение
Необъяснимые респираторные симптомы, например, непродуктивный кашель, одышка, хрипы или наличие признаков пневмонии при Rg ОГП
Любая степень Отмена оксалиплатина до исключения интерстициальной болезни или легочного фиброза
Ларингофарингеальная дизестезия
Любая степень Увеличьте время инфузии оксалиплатина с 2 до 6 часов
Нежелательные явления характерные для ниволумаба - пневмонит
2 степень Отложить начало лечения ниволумабом до разрешения пневмонита до 0–1 степени. Если токсичность не проходит до 0–1 в течение 12 недель после последней дозы ниволумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 12 недель, прием ниволумаба следует прекратить навсегда.
3–4 степень Отмена ниволумаба
Нежелательные явления характерные для ниволумаба - колит
2–3 степень Отложить начало лечения ниволумабом до разрешения колита до 0–1 степени. Если токсичность не проходит до степени 0–1 в течение 12 недель после последней дозы ниволумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 12 недель, прием ниволумаба следует прекратить навсегда.
4 степень Отмена ниволумаба
Нежелательные явления характерные для ниволумаба - нефрит
2 степень с увеличением креатинина от> 1.5 до ≤ 3 х ВГН Отложить начало лечения ниволумабом до снижения уровня креатинина. Если токсичность не проходит в течение 12 недель после последней дозы ниволумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 12 недель, прием ниволумаба следует прекратить навсегда.
3 степень с увеличением креатинина> 3 х ВГН Отмена ниволумаба
Нежелательные явления характерные для ниволумаба - эндокринопатии
Надпочечниковая недостаточность и гипофизит 2 степени Отложить начало лечения ниволумабом до начала заместительной гормональной терапии
Надпочечниковая недостаточность 3 или 4 степени или симптоматический гипофизит Или Сахарный диабет 1 типа, ассоциированный с гипергликемией ≥ степени 3 (глюкоза> 250 мг/дл или > 13,9 ммоль/л) или связанный с кетоацидозом Отложить начало лечения ниволумабом до снижения токсичности до 0-1-2 степени. Если токсичность не проходит в течение 12 недель после последней дозы ниволумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 12 недель, прием ниволумаба следует прекратить навсегда.

Для пациентов с эндокринопатией 3 или 4 степени, которая улучшилась до степени 2 или ниже и контролируется с помощью заместительной гормональной терапии, при наличии показаний, может быть рассмотрено продолжение приема ниволумаба после снижения курса кортикостероидов, если это необходимо. В противном случае лечение следует прекратить.
Другие иНЯ ниволумаба
Кожная токсичность, миокардит, синдром Гийена-Барре, энцефалит, инфузионная реакция 3–4 степени Отмена ниволумаба
Приведенный ниже список лекарственных взаимодействий не является полным. Более полный перечень и подробную информацию о конкретных лекарственных взаимодействиях можно проверить на сайте www.drugs.com
Ниволумаб
Взаимодействие Клиническое ведение
Антибактериальные препараты Могут снизить эффективность терапии ингибиторами контрольных точек Избегать избыточной антибактериальной терапии на фоне лечения ингибиторами контрольных точек
Ацетаминофен Может снизить эффективность терапии ингибиторами контрольных точек Избегать терапии ацетаминофеном на фоне лечения ингибиторами контрольных точек
Глюкокортикостероиды Снижение эффективности как ГКС, так и ниволумаба возможно из-за фармакодинамического взаимодействия Пациентам, нуждающимся в кортикостероидах перед лечением, рекомендуется получать минимально возможную дозу (предпочтительно не более 10 мг преднизолона или эквивалента в день).
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, НПВС, контраст для Rg-обследований) Дополнительная нефротоксичность Избегайте данных комбинаций. При невозможности отмены сопутствующей терапии необходимо усилить мониторинг функции почек (например, контроль СКФ 1 раз в 1-2 недели).
Оксалиплатин
Взаимодействие Клиническое ведение
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, рентгенконтрастный препарат, фуросемид, НПВП) Дополнительная нефротоксичность Избегайте сочетания или внимательно следите за функцией почек. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Препараты удлиняющие интервал QT (амиодарон, соталол, галоперидол, бепридил, хлорпромазин) Одновременное применение может привести к возникновению тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию по типу «пируэт», возможно с летальным исходом. Избегайте сочетания или проводите регулярный ЭКГ-контроль (перед каждым новым курсом и при наличии признаков кардиологических осложнений). При развитии удлинения интервала QT лечение оксалиплатином следует прекратить.
Фторурацил
Взаимодействие Клиническое ведение
Бривудин, соривудин 5-фторурацил противопоказан в комбинации с бривудином, соривудином и их аналогами, поскольку они являются сильными ингибиторами фермента DPD, метаболизирующего 5-фторурацил. Возможно возникновение DPD синдрома.
Варфарин 5-фторурацил усиливает антикоагулянтный эффект варфарина Сообщалось о значительном повышении протромбинового времени и МНО у пациентов, принимающих варфарин после начала терапии 5-фторурацилом.
Кальция фолинат Повышает токсичность фторурацила за счет стабилизации связи с тимидилатсинтетазой (фолиевая кислота является предшественником фолиновой кислоты/лейковорина). Механизм действия заключается в усилении действия фторурацила, за счет повышения связывания 5-фторурацила с ферментом-мишенью тимидилатсинтетазой. Возможно уменьшение дозы кальция фолината до фиксированной - 50 мг в 1 день, или же, например, при дефектуре, препарат может быть исключен из режима терапии, без значимого влияния на эффективность и переносимость.
Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней)
Инфузионные реакции Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions
Ларингофарингеальная дизестезия Острый синдром ларингофарингеальной дизестезии встречается у 1 - 2 % пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких-либо объективных признаков нарушения дыхания (без цианоза или гипоксии), ларингоспазма или бронхоспазма. Симптомы часто усиливаются под воздействием холода. В таких случаях назначаются антигистаминные и бронхолитические препараты, также симптомы быстро обратимы даже при отсутствии лечения. Инфузия может быть возобновлена с меньшей скоростью по усмотрению врача. В последующих курсах продолжительность инфузии должна быть увеличена (до 6 часов). Подробнее смотрите раздел "Информационные материалы".
Реакции гиперчувствительности Повышенная чувствительность к платине может вызвать одышку, бронхоспазм, зуд и гипоксию. Необходимо обеспечить особое наблюдение за пациентами, имеющими в анамнезе аллергические проявления на другие препараты, содержащие платину. В случае анафилактических проявлений инфузию следует немедленно пре-рвать и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано.

Лечение включает в себя инсуфляцию кислорода, стероиды, эпинефрин. Может потребоваться применение вазопрессоров. При острой реакции гиперчувствительности 1 или 2 степени изменения дозы оксалиплатина не требуется, и пациент может продолжать лечение со стандартной премедикацией:

За 45 минут до введения оксалиплатина:
1. Дексаметазон 20 мг + 0,9 NaCl р-р 50 мл в/в в течение 15 минут.

За 30 минут до оксалиплатина:
2. Дифенгидрамин 50 мг + 50 мл 0,9% раствор натрия хлорида + фамотидин 20 мг, вводить в течение 15 минут.

Следует также рассмотреть возможность снижения скорости инфузии (например, с обычных 2 часов до 4-6 часов), поскольку у некоторых пациентов при повторном введении препарата могут развиться более тяжелые реакции, несмотря на премедикацию.
Обычно не рекомендуется проводить повторный прием препарата после тяжелых реакций, угрожающих жизни. Польза от продолжения лечения должна быть сопоставлена с риском повторения тяжелых реакций.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions
Тошнота и рвота Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting
Экстравазация Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs
Ранние (от нескольких дней до нескольких недель)
Артериальная гипертензия Ранее существовавшая артериальная гипертензия должна контролироваться до начала терапии бевацизумабом и в процессе лечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity
Ладонно-подошвенный синдром Двусторонняя эритема, болезненность, боль, отек, покалывание, онемение, зуд, сухая сыпь или влажное шелушение и изъязвление ладоней и подошв.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Мукозиты и диарея Пациенты, получающие фторурацил, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет диареи и получать соответствующее лечение. Как только появится первый эпизод диареи, пациент должен начать пить больше жидкости, содержащих электролиты, и немедленно начать соответствующую противодиарейную терапию. Рекомендуемая в настоящее время противодиарейная терапия - лоперамид (4 мг в первый прием, затем по 2 мг каждые 2 часа). Эта терапия должна продолжаться в течение 12 часов после последнего жидкого стула и не должна меняться. Ни в коем случае не следует назначать лоперамид в таких дозах более 48 часов подряд, из-за риска паралитического илеуса, а также менее чем на 12 часов.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis
Нарушение вкуса У некоторых пациентов во время лечения могут появляться симптомы изменения вкуса (отсутствие вкусовых ощущений (агевзия), снижение вкусовой чувствительности (гипогевзия), повышенная чувствительность (гипергевзия) или искажение вкусовых ощущений (дисгевзия)). Подробнее об этом можно прочитать в рекомендациях ESMO по орфанным симптомам https://www.esmoopen.com/article/S2059-7029(20)32739-3/fulltext
Нейтропения Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia
Перфорация желудочно-кишечного тракта При лечении бевацизумабом повышен риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. В некоторых случаях перфорации могут развиваться во время инфузии препарата, однако в большинстве случаев риск развития перфорации сохраняется до 50 дней с момента инициации лечения. Клиническими симптомами могут быть лихорадка, боль в животе, вздутие, отсутствие стула, тошнота, рвота. Терапия должна быть навсегда прекращена у пациентов, у которых развивается перфорация желудочно-кишечного тракта, либо у больных с формированием свища.
Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии Неврологическое расстройство, которое может проявляться головной болью, судорогами, вялостью, спутанностью сознания, слепотой и/или другими зрительными и неврологическими нарушениями. Также может возникнуть артериальная гипертензия от легкой до тяжелой степени.
Тромбоцитопения Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения. Необходимо отложить начало нового курса до восстановления уровня тромбоцитов или редуцировать дозу при необходимости.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf
Тромбоэмболические осложнения На фоне терапии бевацизумабом могут возникать артериальные и венозные тромбоэмболические осложнения, включая тромбоэмболию легочной артерии, тромбоз глубоких вен и нарушения мозгового кровообращения. Пациенты должны быть тщательно обследованы на наличие факторов риска. Пациентам с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений необходима антитромботическая терапия.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=thromboembolism
Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев)
Алопеция Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах.
Анемия Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1
Гемолитико-уремический синдром (ГУС) Терапию оксалиплатином следует прервать при подозрении на гемолитический синдром: гематокрит менее 25%, тромбоциты менее 100 000, креатинин более или равен 135 мкмоль/л. Если подтверждается наличие ГУС, оксалиплатин следует отменить навсегда.
Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД-синдром) До начала лечения возможно рассмотреть определение полиморфизмов гена DPYD, ассоциированных с токсичностью фторпиримидинов (стоматит, мукозит, нейтропения, нейротоксичность и диарея). Редкость гомозиготных вариантов данных полиморфизмов не позволяет назначать данный анализ в рутинной практике всем пациентам. Если исследование не выполнено перед началом лечения в случае развития тяжелых необъяснимых токсических эффектов необходимо дообследование перед продолжением лечения.
Изменение ногтей Гиперпигментация, паронихия, онихолизис, образование гнойной гранулемы, подногтевая гематома и подногтевой гиперкератоз.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Когнитивные изменения («химический туман») Когнитивные изменения, характеризуются потерей памяти и забывчивостью.
Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет)
Легочная токсичность Терапию оксалиплатином следует прервать при появлении симптомов, указывающих на фиброз легких, непродуктивного кашля, одышки, тресков, хрипов, гипоксии, тахипноэ или рентгенологических легочных инфильтратов. При подтверждении фиброза легких оксалиплатин следует отменить.
Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ)
Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) иНЯ могут быть разделены по времени их возникновения на острые (возникают в процессе лечения ингибиторами контрольных точек и сохраняются менее 12 недель), хронические (возникают на фоне лечения и сохраняются в течение ≥ 12 недель) и отсроченные (возникают от 12 месяцев после прекращения иммунотерапии.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=immunerelated_adverse_events
Ф.И.О. Должность Место работы
Фатеева Анастасия Валерьевна заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва
Феоктистова Полина Сергеевна к. м. н., врач-онколог, заведующий химиотерапевтическим отделением №1 ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ, г. Москва
Федянин Михаил Юрьевич д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва
Евсеев Владислав Николаевич врач-онколог, заведующий онкологическим отделением МЕДСИ, г. Санкт-Петербург
Покатаев Илья Анатольевич д.м.н., врач - онколог, руководитель службы химиотерапевтического лечения Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, Москва
Андросова Александра Валерьевна к. м. н., врач – онколог, химиотерапевт СПБ ГБУЗ "Городской клинический онкологический диспансер", г. Санкт-Петербург
Версия протокола
1.0.0.0
Дата протокола
06.10.2024