| День 1-28 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Вемурафениб 1 5 4 3 7 | 960 мг (внутрь) | Принимать 2 раза в сутки, дни 1–28, желательно после еды |
| День 1-21 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Кобиметиниб 3 6 2 | 60 мг (внутрь) | Принимать 1 раз в сутки, одновременно с вемурафенибом, дни1–21, независимо от приёма пищи |
| Эметогенность минимальная (рвота <10% больных) | Рутинное применение противорвотных средств не показано в виду низкой эметогенности вемурафениба с кобиметинибом. При появлении тошноты/рвоты рассмотреть возможность применение противорвотных препаратов. При вторичной антиэметогенной профилактике учесть риск удлинения интервала QT при применении ондансетрона, метоклопрамида. |
| Лучевая терапия | Схема должна быть с осторожностью использована у пациентов, получающих лучевую терапию в связи с тем, что вемурафениб может потенциировать токсичность лучевой терапии. |
| Плоскоклеточный рак кожи | На фоне терапии вемурафенибом возможно возникновение первичного плоскоклеточного рака кожи. Необходим регулярный осмотр кожных покровов. При возникновении новообразований кожи следует провести соответствующее оперативное лечение и продолжить терапию в прежнем режиме. |
| Фоточувствительность | На фоне терапии Вемурафенибом возможна повышенная фоточувствительность. Рекомендовать пациенту избегать пребывания на солнце во время пика солнечной активности (11-16), а также использовать крема с SPF на открытые участки тела во время пребывания на солнце. |
| Удлинение интервала QT |
При приеме препарата присутствует риск удлинения QT и его осложнения в виде жизнеугрожающей аритмии (полиморфная желудочковая тахикардия). Необходимо с осторожностью применять у пациентов: 1. С врожденным синдромом удлиненного интервала QT; 2. Ранее получающих высокие кумулятивные дозы антрациклинов; 3. Принимающих лекарства, которые могут удлинять интервал QT; 4. С электролитными нарушениями, в т.ч. с нарушением баланса магния. Факторы риска следует корректировать до начала лечения. Следует избегать одновременного применения препаратов, которые могут удлинять интервал QT. |
| Панкреатит | При возникновении болей в животе необходимо исключить острый панкреатит (выполнить биохимический анализ крови на уровень амилазы и липазы в крови). |
| Кровотечения | На фоне терапии кобиметинибом возможно повышение риска развития жизнеугрожающих кровотечений. С осторожностью использовать у пациентов с повышенным риском кровотечения, а также у пациентов, получающих антиагрегантную или антикоагулянтную терапию. |
| Нарушения зрения |
На фоне терапии вемурафенибом возможно развитие ирита, увеита и окклюзии ретинальной вены. При возникновении жалоб со стороны органов зрения необходим осмотр офтальмологом. На фоне терапии кобиметинибом возможны нарушения зрения. В случае развития соответствующих НЯ стоит рекомендовать пациентам избегать вождения автомобиля или другого транспортного средства повышенной опасности. |
| Рабдомиолиз и повышение КФК | Возможно развитие рабдомиолиза и повышение КФК на фоне терапии кобиметинибом. Необходимо оценить уровень КФК до начала терапии и затем осуществлять ежемесячный мониторинг. При повышении КФК необходимо исключить рабдомиолиз. |
| Фетотоксическое действие | Необходимо проводить беседу с пациентками с репродуктивным потенциалом о воздействии препарата на плод и о необходимости эффективной контрацепции. |
| Лихорадка | Частота возникновения около 19%. Рассмотреть прерывание терапии, использование НПВС, при неэффективности кортикостероидов, возобновление в прежней или редуцированной дозе после купирования. |
| Мониторинг исследований |
Перед каждым циклом необходимо контролировать показатели клинического анализа крови, биохимического анализа крови, включая ЛДГ, КФК, АЛТ, АСТ, билирубина и ЩФ, а также электролитов (калий, магний, кальций). ЭКГ необходимо мониторировать каждые 4 недели в течение первых 12 недель, далее каждые 12 недель. При редукции дозы кобиметиниба необходимо оценивать франкцию выброса левого желудочка (ЭХО-КГ) через 2, 4, 10 и 16 недель месяц после начала терапии, а затем каждые 3 месяца. |
| Удлинение интервала QT | |
| QT>500 мс и увеличение на >60 мс от исходного значения | Полное прекращение приёма вемурафениба и кобиметиниба |
| QT>500 мс и увеличение на <60 мс от исходного значения, 1 эпизод |
Прервать лечение до уменьшения QT до <500 мс Затем возобновить в сниженной дозе (уровни редукции доз смотрите в информационных материалах, раздел 7) |
| QT>500 мс и увеличение на <60 мс от исходного значения, 2 эпизод |
Прервать лечение до уменьшения QT до <500 мс Затем возобновить в сниженной дозе или полностью прекратить, если приём вемурафениба был в дозе 480 мг 2 раза в сутки (уровни редукции доз смотрите в информационных материалах, раздел 7) |
| QT>500 мс и увеличение на <60 мс от исходного значения, 3 эпизод | Полное прекращение приёма вемурафениба и кобиметиниба |
| Печеночная недостаточность | |
| АЛТ/АСТ или билирубин <3 ВГН | Не требуется изменения доз вемурафениба и кобиметиниба |
| АЛТ/АСТ или билирубин >3 ВГН |
Данные применения вемурафениба и кобиметиниба при тяжелой печеночной недостаточности не изучены. Мы рекомендуем прервать прием вемурафениба и кобиметиниба и начать гепатопротекторную терапию, с мониторингом АЛТ, АСТ, билирубина и ЩФ в течение 4-х недель. При снижении АЛТ/АСТ <3 ВГН возможно продолжение терапии со снижением дозы вемурафениба на 2 ступени, кобиметиниба – на 1 ступень (уровни редукции доз смотрите в информационных материалах, раздел 7). При отсутствии снижения показателей – отмена терапии. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | |
| >30 | Редукция доз вемурафениба и кобиметиниба не требуется |
| <30 | Данные по безопасному применению у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не известны. Оптимальная дозировка не установлена. |
| Другие нежелательные явления вемурафениба | |
| 1 и 2 степень | Полная доза |
| 2 степень (непереносимые НЯ) или 3 степень |
1 эпизод – дождаться восстановления до 0–1 степени, затем возобновить в сниженной дозе 2 эпизод - дождаться восстановления до 0-1 степени, затем возобновить в сниженной дозе или полностью прекратить, если приём был в дозе 480 мг 2 раза в сутки (уровни редукции доз смотрите в информационных материалах, раздел 7) 3 эпизод – полностью прекратить прием препарата |
| 4 степень |
1 эпизод – дождаться восстановления до 0-1 степени, затем возобновить в дозе 480 мг 2 раза в сутки или полностью прекратить, если приём был в дозе 480 мг 2 раза в сутки (уровни редукции доз смотрите в информационных материалах, раздел 7) 2 эпизод - полностью прекратить прием препарата |
| Кровотечения (кобиметиниб) | |
| 3 степень |
Приостановить прием препарата на 4 недели Дождаться восстановления до 0-1 степени, затем возобновить со снижением дозы При отсутствии восстановления за 4 недели – полностью прекратить препарат |
| 4 степень | Полностью прекратить препарат |
| Кардиомиопатия (кобиметиниб) | |
| Бессимптномное снижение ФВ более, чем на 10% от исходного уровня, снижение ниже границы нормы |
Приостановить приём на 2 недели При восстановлении выше границы нормы и общем снижении не более, чем на 10% от исходного уровня – возобновить со снижением дозы (уровни редукции доз смотрите в информационных материалах, раздел 7) В ином случае полностью прекратить приём препарата. |
| Симптомное снижение ФВ ниже исхожного уровня |
Приостановить приём на 4 недели При разрешении симптомов и восстановлении выше границы нормы и общем снижении не более, чем на 10% от исходного уровня – возобновить со снижением дозы (уровни редукции доз смотрите в информационных материалах, раздел 7) В ином случае полностью прекратить приём препарата |
| Ретинопатия или окклюзия ретинальной вены (кобиметиниб) | |
| Ретинопатия |
При восстановлении за 4 недели – возобновить в сниженной дозе (уровни редукции доз смотрите в информационных материалах, раздел 7) При отсутствии восстановления – полностью прекратить приём препарата |
| Окклюзия ретинальной вены | Полностью прекратить прием препарата |
| Фоточувствительность (кобиметиниб) | |
| 2 степень (непереносимая), 3 степень, 4 степень |
Прервать препарат на 4 недели При восстановлении до 0-1 степени возобновить со снижением дозы (уровни редукции доз смотрите в информационных материалах, раздел 7) При отсутствии восстановления – полностью прекратить препарат |
| Повышение КФК и рабдомиолиз (кобиметиниб) | |
| Повышение КФК >4 ВГН или повышение КФК любой степени и миалгия |
Прервать препарат на 4 недели При восстановлении до 0-3 степени возобновить со снижением дозы (уровни редукции доз смотрите в информационных материалах, раздел 7) При отсутствии восстановления – полностью прекратить препарат |
| Другие нежелательные явления кобиметиниба | |
| 2 степень (непереносимая) или 3 степень |
Прервать препарат на 4 недели При восстановлении до 0-1 степени возобновить со снижением дозы (уровни редукции доз смотрите в информационных материалах, раздел 7) При отсутствии восстановления – полностью прекратить препарат |
| 4 степень |
1 эпизод - прервать препарат. При восстановлении до 0-1 степени возобновить со снижением дозы (уровни редукции доз смотрите в информационных материалах, раздел 7). Альтернативой может быть полное прекращение приёма препарата. 2 эпизод – полностью прекратить прием препарата |
| Вемурафениб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Варфарин , апиксабан, ривароксабан | Вемурафениб увеличивает уровень данных препаратов в крови | Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. |
| Ингибиторы CYP3A4 (например, апрепитанты, азольные противогрибковые препараты, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) | Могут замедлять метаболизм препаратов и повышать их концентрацию в плазме крови | Избегайте комбинации или следите за токсичностью. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т.д.) | Могут ускорять метаболизм препаратов, снижать их концентрацию в плазме крови | Мониторинг снижения клинического ответа. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости и в зависимости от конкретной клинической ситуации. |
| Препараты, удлиняющие интервал QT (амиодарон, соталол, галоперидол, амитриптилин, флуконазол, жритромицин, ципрофлоксацин, ондансетрон) | Увеличение интервала QT | Рекомендовано избегать совместного использования с вемурафенибом |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Гепатотоксичность |
Во время терапии вемурафенибом могут повышаться уровни АСТ, АЛТ и/или билирубина, ЩФ. В связи с чем требуется ежемесячный мониторинг данных показателей, а также может потребоваться временная отмена терапии, коррекция дозы, соответствующее лечение.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=hepatotoxicity |
|
| Диарея |
У пациентов, получавших лечение кобиметинибом, были отмечены случаи тяжелой диареи и диареи >3-й степени тяжести. Ведение пациентов с диареей включает в себя применение противодиарейных средств и поддерживающую терапию. При диарее >3-й степени тяжести, возникшей несмотря на применение поддерживающей терапии, следует приостановить лечение кобиметинибом и вемурафенибом до тех пор, пока не будет отмечено снижение тяжести явления до <1-й степени. При возобновлении диареи >3-й степени тяжести необходимо снизить дозу кобиметиниба и вемурафениба.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis |
|
| Кардиотоксичность |
Кардиотоксичность вемурафениба связана с удлинением интервала QT, а кобиметиниба обычно проявляется в виде снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), кардиомиопатии. Данные нежелательные могут потребовать редукции доз или полной отмены препаратов.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Кровотечения |
Применение кобиметиниба может сопровождаться кровотечениями, включая общие, обозначаемые как симптоматические, возникающие в критической зоне или органе. В исследовании 1 частота кровотечений 3–4-й степени составила 1,2% у пациентов, получавших кобиметиниб с вемурафенибом, по сравнению с 0,8% случаев у пациентов, получавших только вемурафениб. Частота случаев кровотечения всех степеней тяжести составила 13 и 7% соответственно. Кровоизлияние в мозг отмечено у 1,8% пациентов, получавших кобиметиниб с вемурафенибом, и ни у одного пациента из группы получавших вемурафениб. С большей частотой, чем в группе вемурафениба, у пациентов, получавших кобиметиниб с вемурафенибом, возникали кровотечения в ЖКТ (3,6 против 1,2%), в органах репродуктивной системы (2 против 0,4%) и гематурия (2,4 против 0,8%). В случаях кровотечения 3-й степени тяжести от применения кобиметиниба следует воздержаться. При разрешении случая до 0-й или 1-й степени тяжести в течение 4 нед применение кобиметиниба можно возобновить в уменьшенной дозе. Необходимо отменить кобиметиниб при случаях кровотечения 4-й степени тяжести или отсутствии улучшения в любом случае 3-й степени тяжести. |
|
| Непереносимость лактозы | Готовая лекарственная форма кобиметиниба содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией следует проконсультироваться с лечащим врачом для индивидуального обсуждения случаев, когда польза превосходит риски. | |
| Повышение КФК и рабдомиолиз |
Необходимо оценить уровень КФК до начала терапии и затем осуществлять ежемесячный мониторинг. При повышении КФК необходимо исключить рабдомиолиз. Рабдомиолиз – синдром, развивающийся вследствие повреждения поперечно-полосатой мускулатуры, что приводит к высвобождению продуктов распада миоцитов и, в результате, появлению в системном кровотоке свободного миоглобина. Основными симптомами являются миоглобулинурия, резкое повышение уровня креатинфосфокиназы, болезненность и слабость мышц, потемнение мочи, может выявляться повышенная чувствительность икроножных мышц. |
|
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Электролитные нарушения | Рекомендуется мониторинг магния, калия и кальция перед началом каждого нового курса в процессе терапии вемурафенибом и кобиметинибом. При возникновении электролитных нарушений может потребоваться редукция дозы, временная отмена терапии и соответствующее лечение. | |
| Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет) | ||
| Кожная токсичность |
На терапии вемурафенибом требуется постоянный тщательный осмотр кожных покровов, в связи с возможным развитием доброкачественных, злокачественных и неуточненных новообразований (включая кисты и полипы): очень часто — плоскоклеточная карцинома кожи, себорейный кератоз, папиллома кожи; часто — базальноклеточный рак, новые первичные меланомы; нечасто — плоскоклеточная карцинома некожной локализации.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Гордеева Ольга Олеговна | к.м.н., врач – онколог, химиотерапевт, заведующая дневным стационаром | ФГБУ ФНКЦ ФХМ им. Ю. М. Лопухина ФМБА России, г. Москва |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |
| Покатаев Илья Анатольевич | д.м.н., врач - онколог, руководитель службы химиотерапевтического лечения | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |