| День 1 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Дурвалумаб 5 3 2 4 1 | 10 мг/кг или 1500 мг (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0.9% | Вводить в течение 60 минут |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
| Эметогенность минимальная (рвота <10% больных) | Рутинное применение противорвотных средств не показано в виду низкой эметогенности дурвалумаба. При появлении тошноты/рвоты рассмотреть возможность применение противорвотных препаратов. |
| Инфузионные реакции |
Инфузионные реакции при применении дурвалумаба отмечались у 1.6% пациентов, включая реакции 3 степени тяжести (0.2%). Несмотря на редкость инфузионных реакции, рекомендуем проводить мониторинг состояния пациентов (артериальное давление, пульс и температура тела) каждые 30 минут во время первой инфузии. При развитии инфузионных реакций 1-2 степени следует уменьшить скорость инфузии и внимательно следить за состоянием пациента или временно прервать лечение. Для дальнейших введений возможно использование премедикации парацетамолом и H1-антигистаминными средствами. При развитии инфузионных реакций 3-4 степени терапию дурвалумабом следует окончательно прекратить. Если пациент переносит введения без инфузионны реакций дополнительная премедикация перед введением не показана. |
| Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) |
Рекомендуется определение потенциальных рисков развития иНЯ до начала иммунотерапии. Дальнейшую оценку клинических данных с целью выявления иНЯ рекомендуется проводить при каждом визите пациента. Перед каждым введением/циклом лечения рекомендуется проводить обследование (при проведении дискретного лечения — введение препаратов 1 раз в несколько недель либо циклами терапии). При непрерывном лечении или в процессе терапии частоту мониторинга рекомендовано соотносить с риском возникновения НЯ. В случае тяжелых иммуноопосредованных нежелательных реакций (3 степень) обычно требуется приостановка терапии дурвалумабом. Следует прекратить терапию в случае жизнеугрожающих иммуноопосредованных нежелательных реакций (4 степень), нежелательных при повторном возникновении тяжелых иммуноопосредованных реакций (3 степень), требующих применения системных иммуносупрессоров, или при невозможности снижения дозы преднизолона ≤ 10 мг/сутки или эквивалента в течение 12 недель с момента начала терапии глюкокортикостероидами. Подробнее об иммуноопосредованных нежелательных явлениях отражено в практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=immunerelated_adverse_events |
| Мониторинг исследований |
Перед началом лечения рекомендуется провести обследования: клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, рассчитать СКФ, ЭКГ, общий анализ мочи; при наличии обоснованных подозрений или факторов риска поражения отдельных органов и систем рекомендуется расширить перечень оцениваемых лабораторных показателей с включением одного или нескольких из следующих показателей: альбумин, ЩФ, амилаза, электролиты (калий, натрий, кальций), липаза, мочевина, мочевая кислота, креатинфосфокиназа, тропонин, С-реактивный белок. В дальнейшем перед каждым курсом требуется мониторировать клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, контролировать СКФ. Контроль уровня гормонов ТТГ каждые 3 месяца, КТ ОГК 1 раз в 3 месяца. Иные обследования выполняются по показаниям. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Дурвалумаб |
| ≥ 30 | Полная доза |
| <30 (без заместительной почечной терапии и/или гемодиализ) |
Нет данных о возможности применения при тяжелой почечной недостаточности. Поэтому рекомендуем применять с осторожностью. Редукция доз при гемодиализе не требуется. |
| Печеночная недостаточность | |
| Иммуноопосредованный гепатит | |
| АЛТ/АСТ >3 - ≤10 × ВГН или концентрация общего билирубина >1,5 -≤ 3 × ВГН | Приостановить терапию до снижения токсичности до 0-1 степени. Начать терапию преднизолоном в дозе 1-2 мг/кг/сутки (или эквивалента). После приостановки терапию дурвалумабом можно возобновить в течение 12 недель, если тяжесть нежелательной реакции уменьшилась до ≤1 степени тяжести, и доза ГКС была снижена до ≤10 мг преднизолона или его эквивалента в сутки. |
| АСТ/АЛТ>3 х ВГН и концентрация общего билирубина >2 х ВГН или АЛТ/АСТ >10 х ВГН или концентрация общего билирубина >3 х ВГН | Отмена терапии дурвалумабом навсегда. Немедленно начать терапию ГКС. |
| Иммуноопосредованный гепатит у пациентов с вторичным опухолевым поражением печени и исходным отклонением от нормы функциональных проб печени | |
| АСТ/АЛТ >2.5 х ВГН исходная активности и ≤20 х ВГН или АЛТ/АСТ 2.5-5 х ВГН или АСТ/АЛТ 2.5-5 х ВГН исходная активность и ≤20 х ВГН с концентрацией общего билирубина >1.5-<2 х ВГН | Приостановить применение дурвалумаба до нормализация показателей или снижения токсичности до ≤1 степени тяжести |
| АСТ/АЛТ от >7 х ВГН исходная активности или >20 х ВГН или концентрация общего билирубина >3 х ВГН | Прекращение терапии дурвалумабом навсегда |
| Пневмонит | |
| 2 степень | Приостановить терапию до снижения токсичности до 0-1 степени. Начать терапию преднизолоном в дозе 1-2 мг/кг/сутки (или эквивалента). После приостановки терапию дурвалумабом можно возобновить в течение 12 недель, если тяжесть нежелательной реакции уменьшилась до ≤1 степени тяжести, и доза ГКС была снижена до ≤10 мг преднизолона или его эквивалента в сутки. |
| 3–4 степень | Прекратить лечение дурвалумабом навсегда |
| Иммуноопосредованный колит или диарея | |
| 2–3 степень | Приостановить терапию до снижения токсичности до 0-1 степени. Начать терапию преднизолоном в дозе 1-2 мг/кг/сутки (или эквивалента). После приостановки терапию дурвалумабом можно возобновить в течение 12 недель, если тяжесть нежелательной реакции уменьшилась до ≤1 степени тяжести, и доза ГКС была снижена до ≤10 мг преднизолона или его эквивалента в сутки. |
| 4 степень или перфорация кишечника любой степени | Прекратить лечение дурвалумабом навсегда |
| Иммуноопосредованный нефрит | |
| 2 степень с увеличением креатинина от >1.5 до 3 х ВГН | Приостановить терапию до снижения токсичности до 0-1 степени. Начать терапию преднизолоном в дозе 1-2 мг/кг/сутки (или эквивалента). После приостановки терапию дурвалумабом можно возобновить в течение 12 недель, если тяжесть нежелательной реакции уменьшилась до ≤1 степени тяжести, и доза ГКС была снижена до ≤10 мг преднизолона или его эквивалента в сутки. |
| 3-4 степень с увеличением креатинина >3 до 6 х ВГН или >6 х ВГН | Прекратить лечение дурвалумабом навсегда |
| Эндокринопатии | |
| Иммуноопосредованные гипертиреоз, тиреоидит | |
| 2-4 степень | Отложить начало лечения дурвалумабом до клинического улучшения, начать симптоматическую терапию. Возобновить лечение только при условии продолжения гормонозаместительной терапии до появления симптомов нежелательных реакций. |
| Иммуноопосредованный гипотиреоз | |
| 2-4 степень | Продолжить терапию дурвалумабом, назначение гормонозаместительной терапии по клиническим показаниям |
| Иммуноопосредованные недостаточность функции надпочечников, гипофизит или гипопитуитаризм | |
| 2-4 степень | Приостановить лечение до снижения токсичности до 0-1 степени. Начать терапию ГКС преднизолоном в дозе 1-2 мг/кг/сутки (или его эквивалентом) с последующим снижением дозы и гормонозаместительной терапией по клиническим показаниям |
| Иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа | |
| 2-4 степень | Продолжение терапии дурвалумабом. По клиническим показаниям реуомендуется назначение инсулина. |
| Иммуноопосредованная сыпь или дерматит (включая пемфигоид) | |
| 2-3 степень | Приостановить терапию до снижения токсичности до 0-1 степени. Начать терапию преднизолоном в дозе 1-2 мг/кг/сутки (или эквивалента). После приостановки терапию дурвалумабом можно возобновить в течение 12 недель, если тяжесть нежелательной реакции уменьшилась до ≤1 степени тяжести, и доза ГКС была снижена до ≤10 мг преднизолона или его эквивалента в сутки. |
| 4 степень | Прекратить лечение дурвалумабом навсегда. Немедленно начать терапию ГКС |
| Иммуноопосредованный миокардит | |
| 2-4 степень | Прекратить лечение дурвалумабом навсегда. Начать терапию ГКС преднизолоном (или его эквивалентом) в дозе 2-4 мг/кг с последующим снижением дозы. При отсутствии улучшения состояния в течение 2-3 дней, несмотря на применение глюкокортикостероидов, необходимо незамедлительно назначить дополнительную иммуносупрессивную терапию. После разрешения нежелательной реакции (до 0 степени тяжести) следует начать постепенное снижение дозы глюкокортикостероидов продолжительностью не менее 1 месяца. |
| Иммуноопосредованный миозит/полимиозит | |
| 2-3 степень | Приостановить терапию до снижения токсичности до 0-1 степени. Начать терапию преднизолоном в дозе 1-2 мг/кг/сутки (или эквивалента). После приостановки терапию дурвалумабом можно возобновить в течение 12 недель, если тяжесть нежелательной реакции уменьшилась до ≤1 степени тяжести, и доза ГКС была снижена до ≤10 мг преднизолона или его эквивалента в сутки. |
| 4 степень | Прекратить лечение дурвалумабом навсегда |
| Иммуноопосредованная миастения гравис, иммуноопосредованный энцефалит | |
| 2-4 степень | Отмена терапии дурвалумабом навсегда |
| Дурвалумаб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Глюкокортикостероиды | Возможно снижение эффективности как ГКС, так и дурвалумаба из-за фармакодинамического взаимодействия | Применение системных глюкокортикостероидов или иммуносупрессоров до начала терапии дурвалумабом, за исключением системных глюкокортикостероидов в физиологической дозе (до 10 мг преднизолона в сутки или эквивалент), не рекомендуется из-за возможного влияния на фармакодинамическую активность и эффективность дурвалумаба. Тем не менее, системные глюкокортикостероиды и иммуносупрессоры могут применяться после начала терапии дурвалумабом для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций |
| Дурвалумаб представляет собой иммуноглобулин; основными путями метаболизма дурвалумаба являются катаболизм белков c участием ретикулоэндотелиальной системы и мишень-опосредованный клиренс. Следовательно, взаимодействий с другими лекарственными препаратами на уровне метаболизма не ожидается. Поэтому формальных исследований лекарственных взаимодействий дурвалумаба не проводилось. В исследовании CASPIAN оценивалось фармакокинетическое взаимодействие дурвалумаба и химиотерапевтических препаратов; клинически значимого фармакокинетического взаимодействия выявлено не было. | - | - |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Инфузионные реакции |
Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) | ||
| Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) |
иНЯ могут быть разделены по времени их возникновения на острые (возникают в процессе лечения ингибиторами контрольных точек и сохраняются менее 12 недель), хронические (возникают на фоне лечения и сохраняются в течение ≥ 12 недель) и отсроченные (возникают от 12 месяцев после прекращения иммунотерапии.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=immunerelated_adverse_events |
|
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Старостин Никита Максимович | Врач-онколог, химиотерапевт | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |
| Андросова Александра Валерьевна | к. м. н., врач – онколог, химиотерапевт | СПБ ГБУЗ "Городской клинический онкологический диспансер", г. Санкт-Петербург |
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |