| День 1 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Бевацизумаб | 5 мг/кг (в/в инфузия), развести в 100 мл натрия хлорида 0,9% | Первую инфузию вводить в течение 90 минут. При хорошей переносимости последующие инфузии вводить в течение 60 или 30 минут. |
| Ондансетрон | 8 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Кальция фолинат | 400 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 120 минут |
| Фторурацил | 400 мг/м2 | Вводить медленно струйно |
| Фторурацил | 2400 мг/м2 (в/в инфузия), развести в растворе натрия хлорида 0,9% | Вводить через помпу (либо инфузомат): 46-часовая инфузия |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
| Эметогенность низкая (рвота у 10–30%) | Предлагаемые по умолчанию противорвотные препараты были добавлены в схему лечения и могут быть заменены на усмотрение лечащего врача. Возможно использование метоклопрамида. |
| Артериальная гипертензия | Ранее существовавшая артериальная гипертензия должна адекватно контролироваться до начала приема бевацизумаба. Во время терапии бевацизумабом также необходимо контролировать артериальное давление. |
| Протеинурия |
При терапии бевацизумабом может повышаться риск развития протеинурии. Исходный анализ мочи на протеинурию рекомендуется проводить до начала терапии и по клиническим показаниям. Рутинное тестирование перед каждым лечением больше не рекомендуется, так как снижение дозы при низких/промежуточных уровнях протеинурии не рекомендуется. Клиницистам рекомендуется периодически (например, каждые 3-4 месяца) или у пациентов с клиническими симптомами (например, отек/необъяснимая гипоальбуминемия) контролировать общий анализ мочи, поскольку может потребоваться прерывание лечения, если протеинурия составляет> 3 г/л. |
| Заживление ран | Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран и не должен назначаться пациентам с серьезной незаживающей раной или язвой. Следует воздержаться от введения бевацизумаба, по крайней мере, за 28 дней до плановой операции. Прием бевацизумаба можно возобновить через 28 дней после операции при условии полного заживления раны. |
| Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром |
Отмечался в клинических исследованиях с частотой <0,1%, а также в постмаркетинговых исследованиях. Возможны неврологические нарушения (в т.ч. головная боль, припадки, летаргия, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения), гипертензия средней или тяжелой степени выраженности. Для подтверждения наличия лейкоэнцефалопатического синдрома необходимо МРТ-исследование. Начало развития симптоматики лейкоэнцефалопатического синдрома отмечалось в период от 16 ч до 1 года после начала терапии бевацизумабом. В случае развития этого синдрома терапию бевацизумабом необходимо прекратить и инициировать коррекцию гипертензии (если она присутствует). Симптомы обычно разрешаются в течение нескольких дней, хотя у некоторых пациентов возможны последствия. |
| Кардиотоксичность |
Ассоциирована с применением 5 - фторурацила и представлена ишемией миокарда (в том числе бессимптомной) у 4 - 6 % пациентов. 1. Всем пациентам перед началом терапии рекомендовано оценить общий риск ССЗ в соответствии с текущими рекомендациями по кардиоваскулярной профилактике Российского и/или Европейского общества кардиологов с использованием шкалы SCORE HeartScore. 2. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом. |
| Мониторинг исследований |
Перед первым курсом необходимо выполнить: клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, рассчитать СКФ, ЭКГ. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом (за исключением ЭКГ, при отсутствии иных рекомендаций кардиолога рекомендуемая частота выполнения ЭКГ - каждые 3 месяца). Оценка гематологических показателей и их отклонений проводится на 14-й день курса. |
| Гематологическая токсичность | |
| Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л | |
| 1.0-1.49 | Продолжение терапии в полных дозах |
| от 0,5 до < 1,0 |
Отложить лечение до восстановления АЧН >1.0 х 10^9/л с еженедельным контролем клинического анализа крови. При повышении АЧН в течении 2-х недель >1.0 поддерживайте в дальнейшем полную. При восстановлении АЧН в сроки 2-4 недели, рассмотрите в последующих циклах редукцию дозы болюса до 320 мг/м2, помпы/инфузии до 2000 мг/м2. |
| <0,5 | Отложить лечение до восстановления АЧН >1.0, в дальнейшем отменить болюс и редуцировать помпу/инфузию до 2000 мг/м2. |
| Фебрильная нейтропения | Отложить лечение до восстановления АЧН > 1.0, в дальнейшем отменить болюс и редуцировать помпу/инфузию до 2000 мг/м2. При необходимости рассмотреть вопрос о применении Г-КСФ для последующих курсов. |
| Тромбоциты x 10^9/л | |
| 50–74.9 | Если пациент клинически в клинически здоров, при тщательном мотниторинге анализов рассмотреть вариант продолжения терапии в полных дозах. У соматически отягощенных больных рассмотреть вариант продолжения лечения после восстановления с сохранением полной дозы фторурацила. |
| 10–49.9 | Отложить лечение до восстановления, в дальнейшем поддерживать полную дозу фторурацила. |
| <10 | Отложить лечение до восстановления, в дальнейшем отменить болюс и редуцировать помпу/инфузию до 2000 мг/м2. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Бевацизумаб |
| ≥ 15 | Полная доза |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Нет данных о редукции доз при почечной недостаточности |
| Заместительная почечная терапия | Бевацизумаб не диализируются, нет необходимости в редукции дозы |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Фторурацил |
| ≥ 60 | Полная доза |
| 45–59 | Полная доза |
| 30–44 | Полная доза |
| 15–29 |
Возможно применение дозы 100% Либо рассмотреть редукцию дозы на 25% Повышенный риск гематологической токсичности В рамках данного протокола недостаточно информации, необходимо использовать с осторожностью |
| <15 (без заместительной почечной терапии) |
Возможно применение дозы 100% Либо рассмотреть редукцию дозы на 25% Повышенный риск гематологической токсичности В рамках данного протокола недостаточно информации, необходимо использовать с осторожностью. Однако в других руководствах указано об отсутствии необходимости редукции дозы препарата в зависимости от СКФ. |
| Заместительная почечная терапия | Нет данных о необходимости редукции дозы |
| Печеночная недостаточность | |
| Билирубин и/или АЛТ/АСТ - 1.5 - 3хВГН | Снижение доз препаратов не требуется |
| Билирубин и/или АЛТ/АСТ - 3 - 5хВГН | Снизить дозу фторурацила болюс до 320 мг/м2, помпу/инфузию до 2000 мг/м2. |
| Билирубин и/или АЛТ/АСТ > 5хВГН | Отменить болюс, снизить дозу помпы/инфузии до 1200 мг/м2. |
| Мукозиты | |
| Степень 2 |
Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом: 1 эпизод – 100% 2 эпизод – снизить дозу 5-ФУ на 25% 3 эпизод - снизить дозу 5-ФУ на 50% 4 эпизод – отменить лечение |
| Степень 3 |
Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом: 1 эпизод – снизить дозу 5-ФУ на 25% 2 эпизод - снизить дозу 5-ФУ на 50% 3 эпизод – отменить лечение |
| Степень 4 |
Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом: 1 эпизод - снизить дозу 5-ФУ на 50% 2 эпизод – отменить лечение |
| Ладонно-подошвенный синдром | |
| Степень 2 |
Отложить лечение до тех пор, пока стоматит не достигнет 1 степени или менее, и уменьшите дозу в последующих циклах следующим образом: 1 эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 50% 2 эпизод: отмена 5-ФУ |
| Степень 3-4 | Снизить дозу 5-ФУ на 50 % либо рассмотреть возможность отказа от фторурацила |
| Диарея | |
| 2 степень |
Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом: 1 эпизод – 100% 2 эпизод – редуцировать 5-ФУ на 25% 3 эпизод - редуцировать 5-ФУ на 50% 4 эпизод – отменить лечение |
| 3 степень |
Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом: 1 эпизод – редуцировать 5-ФУ на 25% 2 эпизод – редуцировать 5-ФУ на 50 % 3 эпизод - отменить лечение |
| 4 степень |
Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом: 1 эпизод – редуцировать редуцировать 5-ФУ на 50 % 2 эпизод –отменить лечение |
| Нежелательные явления характерные для бевацизумаба - протеинурия | |
| Менее чем 1 г/л | Полная доза |
| ≥ 1 г/л | Продолжить в полной дозе, контроль белка в суточной дозе за 3 дня до назначения бевацизумаба. При развитии нефротического синдрома - отмена бевацизумаба. |
| Нежелательные явления характерные для бевацизумаба - суточная протеинурия | |
| ≤ 2 г/24 час. | Полная доза |
| 2-4 г/24 час. | Временно прервать лечение, контроль суточной протеинурии каждые 2 недели. Продолжить терапию бевацизумабом в полной дозе при снижении уровня суточной протеинурии ≤ 2 г/24 час. |
| ≥4 г/24 час. | Отмена бевацизумаба |
| Нежелательные явления характерные для бевацизумаба - артериальная гипертензия | |
| < 160/100 (бессимптомно) | Полная доза |
| ≥160/100 (бессимптомно) |
Если ранее артериальное давление было в пределах нормы – необходимо отложить инфузию бевацизумаба, начать антигипертензивную терапию под контролем АД. Если снижение АД до привычных цифр произошло в течении часа - после снижения возможно рассмотреть введение бевацизумаба в полной дозе, но скорость ввдения бевацизумаба должна быть в 1,5 раза ниже от первоначальной. Если артериальное давление не вернется к привычному диапазону (как до лечения) в течение 1 часа, приостановите введение бевацизумаба и последующие инфузии следует проводить в течении минимум 3-х часов. |
| Гипертонический криз | Отмена введения бевацизумаба |
| Бевацизумаб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Лекарственные препараты, вызывающие перфорацию желудочно-кишечного тракта (например, метилналтрексон, НПВП, стероиды) | Аддитивный риск перфорации желудочно-кишечного тракта | Избегайте комбинаций |
| Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фрусемид, НПВП) | Усиливает нефротоксичность | Избегайте сочетания или внимательно следите за функцией почек |
| Фторурацил | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Бривудин, соривудин | 5-фторурацил противопоказан в комбинации с бривудином, соривудином и их аналогами, поскольку они являются сильными ингибиторами фермента DPD, метаболизирующего 5-фторурацил. | Возможно возникновение DPD синдрома. |
| Варфарин | 5-фторурацил значительно усиливает антикоагулянтный эффект варфарина | Сообщалось о значительном повышении протромбинового времени и МНО у пациентов, принимающих варфарин после начала терапии 5-фторурацилом. |
| Кальция фолинат | Повышает токсичность фторурацила за счет стабилизации связи с тимидилатсинтетазой (фолиевая кислота является предшественником фолиновой кислоты/лейковорина). | Механизм действия заключается в усилении действия фторурацила, за счет повышения связывания 5-фторурацила с ферментом-мишенью тимидилатсинтетазой. Возможно уменьшение дозы кальция фолината до фиксированной - 50 мг в 1 день, или же, например, при дефектуре, препарат может быть исключен из режима терапии, без значимого влияния на эффективность и переносимость. |
| Метронидазол, тинидазол | Повышает токсичность фторурацила из-за снижения клиренса | Избегайте сочетания или контролируйте токсичность фторурацила. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Инфузионные реакции |
Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Экстравазация |
Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs |
|
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Артериальная гипертензия |
Ранее существовавшая артериальная гипертензия должна контролироваться до начала терапии бевацизумабом и в процессе лечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Ладонно-подошвенный синдром |
Двусторонняя эритема, болезненность, боль, отек, покалывание, онемение, зуд, сухая сыпь или влажное шелушение и изъязвление ладоней и подошв.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Мукозиты и диарея |
Пациенты, получающие фторурацил, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет диареи и получать соответствующее лечение. Как только появится первый эпизод диареи, пациент должен начать пить больше жидкости, содержащих электролиты, и немедленно начать соответствующую противодиарейную терапию. Рекомендуемая в настоящее время противодиарейная терапия - лоперамид (4 мг в первый прием, затем по 2 мг каждые 2 часа). Эта терапия должна продолжаться в течение 12 часов после последнего жидкого стула и не должна меняться. Ни в коем случае не следует назначать лоперамид в таких дозах более 48 часов подряд, из-за риска паралитического илеуса, а также менее чем на 12 часов.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis |
|
| Нейтропения | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia | |
| Перфорация желудочно-кишечного тракта | При лечении бевацизумабом повышен риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. В некоторых случаях перфорации могут развиваться во время инфузии препарата, однако в большинстве случаев риск развития перфорации сохраняется до 50 дней с момента инициации лечения. Клиническими симптомами могут быть лихорадка, боль в животе, вздутие, отсутствие стула, тошнота, рвота. Терапия должна быть навсегда прекращена у пациентов, у которых развивается перфорация желудочно-кишечного тракта, либо у больных с формированием свища. | |
| Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии | Неврологическое расстройство, которое может проявляться головной болью, судорогами, вялостью, спутанностью сознания, слепотой и/или другими зрительными и неврологическими нарушениями. Также может возникнуть артериальная гипертензия от легкой до тяжелой степени. | |
| Тромбоцитопения |
Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения. Необходимо отложить начало нового курса до восстановления уровня тромбоцитов или редуцировать дозу при необходимости.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf |
|
| Тромбоэмболические осложнения |
На фоне терапии бевацизумабом могут возникать артериальные и венозные тромбоэмболические осложнения, включая тромбоэмболию легочной артерии, тромбоз глубоких вен и нарушения мозгового кровообращения. Пациенты должны быть тщательно обследованы на наличие факторов риска. Пациентам с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений необходима антитромботическая терапия.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=thromboembolism |
|
| Фоточувствительность | Повышенная чувствительность к ультрафиолетовому (УФ) излучению, приводящая к сильной реакции, напоминающей солнечный ожог, сопровождающейся ощущением жжения и крапивницей. | |
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Алопеция | Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах. | |
| Анемия | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 | |
| Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД-синдром) | До начала лечения возможно рассмотреть определение полиморфизмов гена DPYD, ассоциированных с токсичностью фторпиримидинов (стоматит, мукозит, нейтропения, нейротоксичность и диарея). Редкость гомозиготных вариантов данных полиморфизмов не позволяет назначать данный анализ в рутинной практике всем пациентам. Если исследование не выполнено перед началом лечения в случае развития тяжелых необъяснимых токсических эффектов необходимо дообследование перед продолжением лечения. | |
| Изменение ногтей |
Гиперпигментация, паронихия, онихолизис, образование гнойной гранулемы, подногтевая гематома и подногтевой гиперкератоз.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Когнитивные изменения («химический туман») | Когнитивные изменения, характеризуются потерей памяти и забывчивостью. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Феоктистова Полина Сергеевна | к. м. н., врач-онколог, заведующий химиотерапевтическим отделением №1 | ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ, г. Москва |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |