| День 1-28 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Вандетаниб 2 1 | 300 мг (перорально) | Принимать 3 таблетки по 100 мг один раз в день независимо от приема пищи в одно и то же время, ежедневно |
| Уровни редукции доз препаратов |
Рекомендуемое первое снижение дозы составляет 200 мг перорально 1 раз в день. Рекомендуемое второе снижение дозы составляет 100 мг перорально 1 раз в день. |
| Эметогенность низкая (рвота у 10–30%) | Вандетаниб обладает низким эметогенным потенциалом. Рутинная профилактика тошноты и рвоты не требуется. При развитии тошноты рекомендуется проведение симптоматической противорвотной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями RUSSCO. |
| Кардиотоксичность |
Вандетаниб способен вызывать дозозависимое удлинение интервала QTcF, что может приводить к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» и внезапной сердечной смерти. Наиболее часто удлинение QTcF развивается в течение первых 3 месяцев терапии, однако может возникать на любом этапе лечения. Длительный период полувыведения вандетаниба (около 19 суток) обусловливает возможность сохранения удлинения интервала QTcF и риска аритмий в течение нескольких недель после прекращения терапии. Лечение не следует начинать при исходном QTcF >480 мс. Вандетаниб противопоказан пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, а также пациентам с желудочковой тахикардией типа «пируэт» в анамнезе, если не устранены потенциально модифицируемые факторы риска. До начала лечения вандетанибом необходимо: 1. выполнить ЭКГ; 2. определить уровень калия, кальция, магния и ТТГ; 3. скорректировать выявленные электролитные нарушения; 4. оценить сопутствующую терапию и исключить препараты, удлиняющие интервал QTcF, если это возможно. Контроль ЭКГ и электролитов рекомендуется выполнять через 2–4 недели, 8–12 недель после начала терапии, затем каждые 3 месяца, а также после увеличения дозы, развития диареи, обезвоживания или назначения препаратов, способных удлинять интервал QTcF. При QTcF ≥500 мс лечение следует временно прекратить, устранить возможные причины удлинения QT (электролитные нарушения, лекарственные взаимодействия), после нормализации QTcF и коррекции факторов риска рассмотреть возможность возобновления терапии в сниженной дозе. |
| Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром |
Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) является редким, но потенциально тяжелым осложнением терапии вандетанибом. Клинические проявления могут включать судороги, головную боль, нарушение зрения, спутанность сознания, изменение психического статуса и очаговую неврологическую симптоматику, нередко сопровождающиеся повышением артериального давления. При подозрении на PRES необходимо немедленно прекратить терапию вандетанибом и выполнить МРТ головного мозга, которая является методом выбора для подтверждения диагноза. Лечение PRES включает контроль артериального давления, коррекцию судорожного синдрома и проведение поддерживающей терапии. Вопрос о возобновлении терапии вандетанибом после полного разрешения симптомов решается индивидуально с учетом соотношения пользы и риска. |
| Заживление ран | Вандетаниб может нарушать процессы заживления ран вследствие ингибирования сигнальных путей VEGF. Применение препарата следует прекратить, по меньшей мере, за 1 месяц до проведения плановой хирургической операции. Не рекомендуется применять препарат как минимум в течение 2-х недель после обширного хирургического вмешательства и до надлежащего заживления ран. Безопасность возобновления терапии вандетанибом после разрешения осложнений с заживлением ран не установлена. |
| Диарея | Диарея является одним из наиболее частых нежелательных явлений при терапии вандетанибом и может приводить к дегидратации, электролитным нарушениям и вторичному удлинению интервала QTc. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно начать прием противодиарейных препаратов (например, лоперамида) при появлении первых эпизодов жидкого стула, поддерживать адекватную гидратацию и своевременно сообщать лечащему врачу о сохранении симптомов. При диарее ≥3 степени лечение вандетанибом следует временно прекратить до уменьшения токсичности до ≤1 степени с последующим возобновлением терапии в соответствии с рекомендациями по модификации доз. |
| Кожная токсичность |
Кожные реакции являются одним из наиболее частых нежелательных явлений при терапии вандетанибом. Возможны акнеподобная сыпь, сухость кожи, зуд, ладонно-подошвенный синдром, реакции фоточувствительности и другие кожные проявления. Пациентам рекомендуется ограничить пребывание под прямыми солнечными лучами во время лечения и не менее 4 месяцев после прекращения терапии, использовать солнцезащитные средства широкого спектра действия (SPF ≥30) и защитную одежду. При кожной токсичности легкой и умеренной степени рекомендуется симптоматическая терапия (эмоленты, местные кортикостероиды, антибактериальные препараты по показаниям), при необходимости — временный перерыв в лечении или редукция дозы вандетаниба в соответствии с рекомендациями по модификации доз. При развитии тяжелых кожных реакций (например, синдрома Стивенса–Джонсона или токсического эпидермального некролиза) лечение вандетанибом необходимо немедленно прекратить, пациент должен быть направлен за экстренной специализированной медицинской помощью. Повторное назначение препарата противопоказано. |
| Мониторинг исследований |
Перед началом терапии необходимо выполнить: 1. подтверждение наличия активирующей мутации RET (при показаниях к терапии); 2. общий клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой; биохимический анализ крови (креатинин, общий билирубин, АЛТ, АСТ, общий белок, альбумин); 3. определение уровня калия, кальция, магния и тиреотропного гормона (ТТГ); 4. ЭКГ с определением интервала QTcF; по показаниям — ЭхоКГ. Мониторинг во время лечения: 1. общий клинический анализ крови, биохимический анализ крови (креатинин, общий билирубин, АЛТ, АСТ), уровень калия, кальция, магния и ТТГ — через 2–4 недели, 8–12 недель после начала терапии, далее каждые 3 месяца; 2. ЭКГ с оценкой интервала QTcF — через 2–4 недели, 8–12 недель после начала терапии, затем каждые 3 месяца, а также после снижения дозы, возобновления терапии после перерыва более 2 недель или при возникновении клинических показаний (диарея, дегидратация, электролитные нарушения, назначение препаратов, удлиняющих интервал QT); 3. при выявлении отклонений лабораторных показателей или изменении клинического состояния пациента частота мониторинга определяется индивидуально. После завершения терапии: учитывая длительный период полувыведения вандетаниба (около 19 суток), при наличии клинических показаний рекомендуется продолжить мониторинг ЭКГ (интервал QTcF) и уровня электролитов до нормализации показателей. |
| Любая токсичность ≥3 степени (за исключением удлинения интервала QTc, синдрома Стивенса–Джонсона и интерстициального заболевания легких) | |
| ≥3 степень |
Временно прекратить лечение до уменьшения токсичности до ≤1 степени, затем возобновить терапию на следующем уровне редукции дозы. Первый эпизод: после восстановления возобновить лечение в дозе 200 мг 1 раз в сутки. Повторный эпизод: после восстановления возобновить лечение в дозе 100 мг 1 раз в сутки. |
| Удлинение интервала QTcF | |
| QTcF ≥500 мс | Временно прекратить лечение до уменьшения QTcF <450 мс или возврата к исходному значению после коррекции электролитных нарушений. Затем возобновить терапию на следующем уровне редукции дозы (300-200-100 мг). |
| Кожная токсичность | |
| Синдром Стивенса–Джонсона | Окончательно отменить вандетаниб |
| Легочная токсичность | |
| Интерстициальное заболевание легких | Окончательно отменить вандетаниб |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2) | |
| ≥50 | Полная доза |
| ≥30 и <50 | Начальная доза составляет 200 мг в сутки |
| <30 | Прием препарата противопоказан |
| Печеночная недостаточность | |
| АСТ или АЛТ >1.5-5 x ВГН совместно с ЩФ ≤ 2.5–6 x ВГН и/или билирубин ≤ 1–1.5 x ВГН | Приостановить прием вандетаниба до тех пор, пока токсичность не достигнет исходного уровня или степени 1, затем возобновить прием вандетаниба на следующем более низком уровне дозы. |
| Билирубин >1.5 x ВГН Или АЛТ/АСТ >10 x ВГН или ЩФ >6 x ВГН | Приостановить прием вандетаниба до тех пор, пока токсичность не достигнет исходного уровня или степени 1, затем возобновить прием вандетаниба на следующем более низком уровне дозы. |
| Вандетаниб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QTcF и/или повышающие риск желудочковой тахикардии типа «пируэт» (антиаритмические препараты класса IA и III, моксифлоксацин, эритромицин для внутривенного введения, метадон, антипсихотические препараты и др.) | Вандетаниб может вызывать удлинение интервала QTcF. Одновременное применение с другими препаратами, способными удлинять QTcF, может повышать риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» и внезапной сердечной смерти. | Следует избегать одновременного применения вандетаниба с препаратами, удлиняющими интервал QTcF, если доступны альтернативные варианты терапии. Перед началом лечения необходимо оценить сопутствующую медикаментозную терапию и по возможности отменить или заменить препараты с потенциальным риском удлинения QTcF. При необходимости совместного применения требуется тщательный мониторинг ЭКГ и электролитов (калий, магний, кальций). |
| Мощные ингибиторы CYP3A4 (например, азольные противогрибковые препараты, кларитромицин, ритонавир, грейпфрутовый сок и др.) | Клинически значимого влияния на экспозицию вандетаниба при совместном применении с итраконазолом не выявлено. Однако данные о взаимодействии с другими мощными ингибиторами CYP3A4 ограничены. | Коррекция дозы вандетаниба обычно не требуется. При совместном применении рекомендуется соблюдать осторожность и проводить клинический мониторинг развития нежелательных явлений. |
| Мощные индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного и др.) | Возможно снижение концентрации вандетаниба вследствие ускорения его метаболизма. При совместном применении с рифампицином экспозиция вандетаниба снижалась приблизительно на 40%. | Следует избегать одновременного применения вандетаниба и мощных индукторов CYP3A4. При необходимости назначения индукторов рекомендуется рассмотреть альтернативную терапию. |
| Субстраты P-гликопротеина (P-gp) (например, дигоксин, дабигатран) | Вандетаниб способен ингибировать транспортёр P-gp, что может приводить к повышению концентрации препаратов, являющихся субстратами P-gp, и увеличению риска их токсичности. | При одновременном применении рекомендуется клинический и лабораторный мониторинг эффективности и безопасности терапии. Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном следует рассмотреть необходимость коррекции дозы. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Диарея |
Диарея является одним из наиболее частых нежелательных явлений при терапии вандетанибом. Может возникать уже в первые недели лечения. При выраженной диарее возможно развитие дегидратации и электролитных нарушений (гипокалиемия, гипомагниемия), что повышает риск удлинения интервала QTc. Пациенты должны быть информированы о необходимости раннего начала симптоматической терапии и своевременного обращения к врачу при увеличении частоты стула.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis |
|
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Артериальная гипертензия |
Может развиваться вследствие ингибирования сигнального пути VEGF. Рекомендуется контроль артериального давления до начала терапии и регулярно во время лечения. При неконтролируемой гипертензии требуется коррекция антигипертензивной терапии и решение вопроса о временной приостановке лечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Головная боль | Может возникать в течение первых месяцев терапии. При выраженной или впервые возникшей головной боли необходимо исключить повышение артериального давления и редкие неврологические осложнения, включая синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES). | |
| Кожная токсичность |
Возможны акнеподобная сыпь, сухость кожи, зуд, ладонно-подошвенный синдром, реакции фоточувствительности. Большинство кожных реакций имеют легкую или умеренную степень тяжести и контролируются симптоматической терапией. Необходимо рекомендовать использование солнцезащитных средств и ограничение пребывания под прямыми солнечными лучами во время лечения и после его завершения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Слабость | Частое нежелательное явление при терапии вандетанибом. Может сохраняться на протяжении всего периода лечения и требует оценки сопутствующих причин (анемия, нарушение функции щитовидной железы, электролитные нарушения). Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Тошнота и рвота |
Обычно имеют легкую или умеренную степень выраженности. Рутинная профилактика тошноты не требуется ввиду низкого эметогенного потенциала препарата. При необходимости проводится симптоматическая противорвотная терапия.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting |
|
| Удлинение интервала QTcF |
Вандетаниб вызывает дозозависимое удлинение QTcF. Наиболее часто изменения ЭКГ возникают в первые 3 месяца лечения, однако могут развиваться на любом этапе терапии. Риск повышается при наличии электролитных нарушений, дегидратации, сопутствующего применения препаратов, удлиняющих QTcF. При QTcF ≥500 мс требуется временная отмена препарата до коррекции состояния.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Гипотиреоз | Вандетаниб может влиять на функцию щитовидной железы. Рекомендуется регулярный контроль уровня ТТГ и при необходимости проведение заместительной терапии левотироксином. | |
| Почечная недостаточность | Возможно повышение уровня креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации. Необходимо учитывать риск дегидратации вследствие диареи и контролировать показатели функции почек во время лечения. | |
| Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет) | ||
| Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) | Редкое, но потенциально тяжелое осложнение. Может проявляться судорогами, головной болью, нарушением зрения, спутанностью сознания, изменением психического статуса. При подозрении необходимо прекратить терапию и выполнить МРТ головного мозга. | |
| Сохранение токсичности после прекращения терапии | Из-за длительного периода полувыведения вандетаниба (около 19 суток) нежелательные явления, включая удлинение QTc и кожные реакции, могут сохраняться в течение нескольких недель после отмены препарата. Требуется клинический мониторинг до разрешения токсичности. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Андросова Александра Валерьевна | к. м. н., врач – онколог, химиотерапевт | СПБ ГБУЗ "Городской клинический онкологический диспансер", г. Санкт-Петербург |
| Стативко Олеся Алексеевна | врач-онколог, заведующий химиотерапевтическим отделением №4 | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |
| Манукян Мариам Шираковна | врач – онколог, химиотерапевт | НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, г. Москва |
| Фатеева Анастасия Валерьевна | главный врач, врач - онколог, химиотерапевт | Центр ядерной медицины на Б. Пироговской (ПЭТ-Технолоджи), г. Москва |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель департамента науки ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России | НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, г. Москва |