ddАС или AC

Показания:
  • Адъювантная/постнеоадъювантная терапии HER2-отрицательного и положительного рака молочной железы, 4 цикла
  • Неоадъювантная ХТ инвазивного первично операбельного РМЖ с тройным негативным и HER2-положительным раком молочной железы, 4 цикла, с последующей неоадъювантной ХТ таксанами в моно-терапии или таксанами в сочетании с карбоплатином или таксанами в сочетании с трастузумабом
неЖНВЛП:
Апрепитант
Коды КСГ:
sh0058: доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день, 1 раз в 2 или 3 недели, с первичной Г-КСФ профилактикой
Эметогенность:
Высокая
Интервал:
14 или 21 день
Условия начала терапии:
  • Нейтрофилы ≥ 1.5 x 10^9 /л, тромбоциты ≥ 100 x 10^9 /л
  • PS ECOG 0-2
  • СКФ ≥ 15 мл/мин/1.73м2 по формуле CKD-EPI
  • Нормальная функция печени (допускается введение доксорубицина при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести: билирубин >20 – 85 мкмоль/л)
  • ФВ ЛЖ >55%
Противопоказания:
Доксорубицин:
  • Повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам
  • Стойкая миелосупрессия
  • Тяжелая почечная (СКФ <15 мл/мин/1.73м2 по формуле CKD-EPI) и печеночная недостаточности (билирубин >85 мкмоль/л)
  • Тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность и тяжелые аритмии, недавно перенесенный инфаркт миокарда
Циклофосфамид:
  • Выраженная кахексия
  • Гиперчувствительность к циклофосфамиду
  • С осторожностью стоит применять у пациентов с циститом, подагрой, МКБ
  • Тяжелая анемия (Hb <80 г/л), согласно инструкции к препарату. Однако при снижении Hb <80 г/л отмена терапии и редукция доз не требуется. Необходимо провести гемотрансфузию для достижения уровня Hb >80 г/л и возобновить терапию в прежних дозах.
  • Тяжелые нарушения функции почек
Примечания:
  • Любая поддерживающая терапия, время инфузии, растворители, объемы и пути введения, указаны как стандартные варианты.
  • Режим с уплотненным введением химиопрепаратов (dd — dose-dense), 1 раз в 2 недели, следует рассмотреть при быстро пролиферирующих (с высоким Ki67 и/или G3) вариантах РМЖ, в первую очередь — при тройном негативном РМЖ
  • Противорвотные средства, если они включены в протокол лечения, основываются на практических рекомендациях RUSSCO.
День 1
Препараты Доза, способ введения Время введения
Апрепитант 5 6 4 125 мг (перорально) Принимать за 60 минут до химиотерапии
Ондансетрон 7 16 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Дексаметазон 12 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Доксорубицин 2 1 60 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 200 мл натрия хлорида 0,9% или 5% раствора декстрозы Вводить в течение 5-15 минут
Циклофосфамид 3 600 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 30–60 минут
День 2-4
Препараты Доза, способ введения Время введения
Апрепитант 80 мг (перорально) Принимать 1 раз в день независимо от приема пищи во 2 и 3 дни
Дексаметазон 8 мг (перорально или внутримышечно) Принимать 2 раза в день после еды (утром и в обед) во 2 и 3 дни
Эмпегфилграстим 8 7,5 мг (подкожно) Вводить подкожно на 2-й день, по крайней мере, через 24 часа после химиотерапии
1 После введения промыть катетер ~150 мл натрия хлорида 0,9%. Во время введения доксорубицина возможно покраснение лица и появление красных полос вдоль вены. В этом случае необходимо остановить инфузию и исключить экстравазацию перед продолжением более медленной инфузии.
2 Хотя и редко, но сердечные аритмии могут возникать в процессе или сразу после введения доксорубицина. При внезапном появлении одышки, учащенного сердцебиения или нерегулярного пульса следует немедленно прекратить инфузию.
3 После инфузии промыть катетер ~ 50 мл натрия хлорида 0,9%. Быстрая инфузия может вызвать головокружение, ринит, тошноту. При развитии этих симптомов необходимо снизить скорость инфузии.
4 В схеме представлен наиболее оптимальный вариант антиэметогенной терапии. На усмотрение лечащего врача NK-1 ингибитор апрепитант может быть заменен на фосапрепитант 150 мг в/в, капельно (вводить однократно) за 30 минут до химиотерапии. Также на усмотрение лечащего врача в схеме может остаться только или NK-1 ингибитор, или оланзапин. В случае недоступности в клинике ни одного из предложенных препаратов, в схеме лечения может быть только дексаметазон и ондансентрон.
5 Апрепитант не входит в перечень ЖНВЛП, в связи с чем для его назначения требуется решение врачебной комиссии
6 При одновременном применении препаратов из групп блокаторов NK1-рецепторов и блокаторов 5-HT3-рецепторов в качестве замены можно рассмотреть комбинированный блокатор NK1-рецепторов и 5-HT3-рецепторов Нетупитант + палоносетрон (300 мг + 0,5 мг) в 1 день в сочетании с дексаметазоном.
7 В возрасте старше 65 лет вводить более 15 минут.
8 На усмотрение лечащего врача эмпегфилграстим может быть заменен на филграстим 5 мг/кг или в фиксированной дозе 300 мкг, вводить подкожно, как минимум, через 24-72 часа после химиотерапии, под контролем анализов крови, до 5 дней после химиотерапии
Венозный доступ Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа
Эметогенность высокая (рвота у 90% больных и более) Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с высокоэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии.

Возможны комбинации:
1. антагонист NK1-рецепторов + оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон
2. антагонист NK1-рецепторов + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон
3. оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.
При проведении первого курса высокоэметогенной терапии допустимо применение как 2-, так и 3- и 4-компонентных режимов профилактики.
Кумулятивная доза антрациклинов Должны учитываться все предыдущие антрациклины, полученные в течение жизни пациента (кумулятивные дозы: даунорубицин 400 мг/м2, доксорубицин 550 мг/м2, эпирубицин 900 мг/м2, идарубицин 120 мг/м2 и митоксантрон 160 мг/м2).
Больные с наличием симптомов нарушения функции миокарда или наличием в анамнезе факторов, способствующих нарушению функции миокарда, нуждаются в консультации кардиолога с определением противопоказаний к назначению антрациклинов и более тщательном наблюдении за функцией сердца в процессе лечения.

При наличии показаний к снижению кумулятивной дозы антрациклинов рекомендовано снижение доз: доксорубицин <360 мг/м2, даунорубицин <800 мг/м2, эпирубицин <720 мг/м2, идарубицин <150 мг/м2, митоксантрон <160 мг/м2.
Для оценки сердечно сосудистой функции требуется выполнение ЭХО-КГ и ЭКГ.
У бессимптомных пациентов с исходно нормальной функцией сердца ЭХО-КГ следует проводить по завершению антрациклин-содержащей ХТ, если доза доксорубицина не превышает 250 мг/м2 (или эквивалентной дозы другого антрациклина).
При кумулятивной дозе доксорубицина> 250 мг/м2 дополнительное обследование рекомендовано после каждого повышения дозы примерно на 100 мг/м2 (или примерно 200 мг/м2 эпирубицина).
Мониторинг исследований  Перед первым курсом необходимо выполнить: клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, рассчитать СКФ, ЭКГ и ЭХО-КГ с оценкой ФВ ЛЖ.
В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом, исключая ЭХО-КГ и коагулограмму. ЭХО-КГ можно выполнить в конце 3-его или 4-го курса, коагулограмма назначается по клиническим показаниям.

В целях контроля за развитием геморрагического цистита (на фоне терапии циклофосфамидом) в процессе лечения необходимо каждые 4 недели контролировать общий анализ мочи и мониторировать гематурию, протеинурию и лейкоцитурию.

С целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений всем больным независимо от планирующегося лечения рекомендуется:
  • здоровый образ жизни, включая здоровое питание, отказ от курения, регулярные физические нагрузки умеренной интенсивности ≥ 150 мин в неделю;
  • выявление и контроль традиционных факторов риска до, в процессе и по окончании лечения с достижением целевых уровней АД <140/90 мм рт. ст., холестерина липопротеидов низкой плотности <1,8 ммоль/л при высоком риске, <1,4 ммоль/л при очень высоком риске HbA1c <7% (> 75 лет — 7,5–8%);
  • лечение имеющихся ССЗ в соответствии с действующими рекомендациями.
Фертильность, беременность и лактация Лечение рака может оказывать нежелательное воздействие на фертильность, и это должно быть обсуждено со всеми пациентками с репродуктивным потенциалом до начала лечения. Пациентки, желающие сохранить фертильность, должны быть направлены на консультацию к врачу-репродуктологу до начала противоопухолевой терапии. Перед началом лечения у женщин с репродуктивным потенциалом, если они сексуально активны, необходимо провести тест на беременность. Грудное вскармливание противопоказано в период проведения любой противоопухолевой лекарственной терапии.
Гематологическая токсичность
Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л
≤1,5 Отложить начало нового курса лечения до повышения АЧН >1,5, доза препаратов не снижается
Фебрильная нейтропения Отложить начало нового курса до АЧН >1,5 и разрешения лихорадки; в дальнейшем увеличить количество инъекций филграстима и/или увеличение интервала между курсами, осуществлять мониторинг общего клинического анализа крови с развернутой лейкоцитарной формулой 1 раз в 7 дней
Тромбоциты x 10^9/л
≤100 Отложить начало лечения до восстановления уровня тромбоцитов ≥100,0 ×10^9/л, лечение продолжается без редукции доз
≤50 Отложить начало нового курса до достижения тромбоцитов >100 и редуцировать дозы доксорубицина и циклофосфамида на 25% для последующих курсов
менее 50 Отложить начало нового курса до роста тромбоцитов >75 и редуцировать дозы доксорубицина и циклофосфамида на 25% для последующих курсов
Диарея
2 степень Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом:
1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз
2 эпизод: снижение доз доксорубицина и циклофосфамида на 25%
3 эпизод: снижение доз доксорубицина и циклофосфамида на 50%
4 эпизод: отмена химиотерапии
3 или 4 степень Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом:
1 эпизод: снижение доз доксорубицина и циклофосфамида на 50%
2 эпизод: отмена химиотерапии
Мукозиты
2 степень Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом:
1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз
2 эпизод: снижение доз доксорубицина и циклофосфамида на 25%
3 эпизод: снижение доз доксорубицина и циклофосфамида на 50%
4 эпизод: отмена химиотерапии
3 или 4 степень Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом:
1 эпизод: снижение доз доксорубицина и циклофосфамида на 50%
2 эпизод: отмена химиотерапии
Печеночная недостаточность
Билирубин >20-50 мкмоль/л Редукция доксорубицина на 25%
Билирубин 50-85 мкмоль/л Редукция доксорубицина на 50%/циклофосфамида на 25%
Билирубин >85 мкмоль/л Отмена доксорубицина и циклофосфамида
Почечная недостаточность
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Доксорубицин
≥ 60 Полная доза
45 - 59 Полная доза
30 - 44 Полная доза
15 - 29 Полная доза
<15 (без заместительной почечной терапии) Полная доза
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Циклофосфамид
≥ 60 Полная доза
45 - 59 Полная доза
30 - 44 Полная доза
15 - 29 Полная доза
Возможен повышенный риск нежелательных явлений
<15 (без заместительной почечной терапии) Консультация нефролога, доза может быть редуцирована на 50%
Приведенный ниже список лекарственных взаимодействий не является полным. Более полный перечень и подробную информацию о конкретных лекарственных взаимодействиях можно проверить на сайте www.drugs.com
Доксорубицин
Взаимодействие Клиническое ведение
Ингибиторы CYP3A4 (например, апрепитанты, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) Возможна повышенная токсичность доксорубицина из-за снижения клиренса Мониторинг токсичности доксорубицина. Рекомендуется обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить/видоизменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т.д.) Возможно снижение эффективности доксорубицина из-за увеличения клиренса Мониторинг снижения клинического ответа на доксорубицин. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости и в зависимости от конкретной клинической ситуации.
Кардиотоксичные препараты (например, бевацизумаб, блокаторы кальциевых каналов, пропранолол, трастузумаб и т.д.) Повышенный риск кардиотоксичности, индуцированной доксорубицином Избегайте комбинирования или внимательно следите за кардиотоксичностью.
Нефротоксические препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фуросемид, НПВП и т.д.) Усиливает нефротоксичность Избегайте сочетания или внимательно следите за функцией почек. Рекомендуется обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить/видоизменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Циклофосфамид Сенсибилизирует сердце к кардиотоксическому действию доксорубицина, кроме того, доксорубицин может усугубить цистит, вызванный циклофосфамидом Внимательно следите за кардиотоксичностью и обеспечьте адекватную профилактику геморрагического цистита при использовании комбинации.
Циклофосфамид
Взаимодействие Клиническое ведение
Аллопуринол, гидрохлоротиазид, индапамид Отсроченный эффект. Повышенный риск угнетения костного мозга; вероятно, из-за снижения клиренса активных метаболитов циклофосфамида Избегайте сочетания, рассмотрите альтернативную антигипертензивную терапию или следите за миелосупрессией.
Ингибиторы CYP3A4 (например, апрепитанты, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) Возможно снижение эффективности циклофосфамида из-за снижения конверсии в активные (и неактивные) метаболиты Избегайте комбинирования или наблюдайте за снижением клинического ответа на циклофосфамид. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости и в зависимости от конкретной клинической ситуации.
Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т.д.) Возможна повышенная токсичность циклофосфамида из-за повышенного превращения в активные (и неактивные) метаболиты Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность циклофосфамида. Рекомендуется обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить/видоизменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фуросемид, НПВП) Усиливает нефротоксичность Избегайте сочетания или внимательно следите за функцией почек
Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней)
Изменение цвета мочи Розовое/красное/оранжевое окрашивание мочи может длиться до 48 часов после приема некоторых антрациклиновых препаратов.
Реакция вспышки Антрациклиновая реакция вспышки вызвана локализованной аллергической реакцией. Для нее характерны эритематозные полосы вен, крапивница и зуд, которые могут возникнуть во время введения препарата и часто связаны со слишком быстрой инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions
Тошнота и рвота Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting
Экстравазация Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs
Ранние (от нескольких дней до нескольких недель)
Геморрагический цистит Геморрагический цистит является редким осложнением циклофосфамида, тем не менее в процессе лечения необходимо каждые 4 недели контролировать общий анализ мочи, в целях мониторирования гематурии, протеинурии и лейкоцитурии. Если геморрагический цистит развился, возможно рассмотреть введение месны в дозе, эквивалентной 60% от дозы циклофосфамида. Месна делится на три введения: 20% за 15 мин до введения циклофосамида, 20% непосредственно после введения циклофосфамида и 20% через 4 или 8 ч после введения циклофосфамида. Также возможно заменить месну на гидратацию 1000 мл натрия хлорида 0.9%.
Для профилактики геморрагического цистита пациентам рекомендуется потреблять 2-3 литра жидкости в 1-й день.
Мукозиты и диарея Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis
Нейтропения Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia
Слабость Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541
Тромбоцитопения Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения. Необходимо отложить начало нового курса до восстановления уровня тромбоцитов.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf
Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев)
Алопеция Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах.
Анемия Анемия, развившаяся на фоне данной схемы, не требует редукций доз. При снижении Hb <80 г/л рекомендуется проведение гемотрансфузии для достижения уровня Hb >80 г/л и продолжение лечения в прежних дозах.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1
Изменение ногтей Гиперпигментация, паронихия, онихолизис, образование гнойной гранулемы, подногтевая гематома и подногтевой гиперкератоз.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Когнитивные изменения («химический туман») Когнитивные изменения, характеризуются потерей памяти и забывчивостью.
Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет)
Кардиотоксичность Кардиотоксичность антрациклинов обычно проявляется в виде снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), кардиомиопатии или симптоматической ХСН.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity
Симптомы менопаузы Нерегулярные или отсутствующие менструации, приливы, перепады настроения, нарушение сна, ночная потливость, сухость влагалища, снижение либидо.
Ф.И.О. Должность Место работы
Фатеева Анастасия Валерьевна заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва
Стенина Марина Борисовна д. м. н., профессор, врач-онколог, химиотерапевт НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина, г. Москва
Версия протокола
1.0.0.0
Дата протокола
23.06.2024