| День 1 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Апрепитант 5 6 4 | 125 мг (перорально) | Принимать за 60 минут до химиотерапии |
| Ондансетрон 7 | 16 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Дексаметазон | 12 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Доксорубицин 2 1 | 60 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 200 мл натрия хлорида 0,9% или 5% раствора декстрозы | Вводить в течение 5-15 минут |
| Циклофосфамид 3 | 600 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 30–60 минут |
| День 2-4 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Апрепитант | 80 мг (перорально) | Принимать 1 раз в день независимо от приема пищи во 2 и 3 дни |
| Дексаметазон | 8 мг (перорально или внутримышечно) | Принимать 2 раза в день после еды (утром и в обед) во 2 и 3 дни |
| Эмпегфилграстим 8 | 7,5 мг (подкожно) | Вводить подкожно на 2-й день, по крайней мере, через 24 часа после химиотерапии |
| Венозный доступ | Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа |
| Эметогенность высокая (рвота у 90% больных и более) |
Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с высокоэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии. Возможны комбинации: 1. антагонист NK1-рецепторов + оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон 2. антагонист NK1-рецепторов + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон 3. оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон. При проведении первого курса высокоэметогенной терапии допустимо применение как 2-, так и 3- и 4-компонентных режимов профилактики. |
| Кумулятивная доза антрациклинов |
При оценке риска кардиотоксичности необходимо учитывать все антрациклины и антрацендионы, полученные пациентом в течение жизни, включая препараты, применявшиеся в рамках предшествующего противоопухолевого лечения. Риск антрациклин-ассоциированной сердечной недостаточности увеличивается с повышением суммарной кумулятивной дозы и зависит также от возраста пациента, исходной функции сердца, наличия сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска, предшествующей лучевой терапии области сердца/средостения и сопутствующего лечения. Исторически кумулятивными дозами, при которых существенно возрастает риск кардиотоксичности, считались приблизительно 400–550 мг/м² для даунорубицина, 400–550 мг/м² для доксорубицина, 900 мг/м² для эпирубицина, 90–150 мг/м² для идарубицина и 100–160 мг/м² для митоксантрона. Эти значения являются ориентировочными и не должны рассматриваться как безопасные максимальные дозы, поскольку клинически значимая кардиотоксичность может развиваться и при меньшей кумулятивной экспозиции, особенно у пациентов с факторами высокого сердечно-сосудистого риска. Для оценки суммарной антрациклиновой экспозиции в современных рекомендациях используется расчет эквивалентной кумулятивной дозы доксорубицина. Ориентировочные коэффициенты пересчета составляют: доксорубицин — ×1, эпирубицин — ×0,8, даунорубицин — ×0,6, идарубицин — ×5, митоксантрон — ×10,5. Таким образом, кумулятивная доза 250 мг/м² доксорубицина или эквивалентной дозы другого антрациклина рассматривается как фактор повышенного риска антрациклин-ассоциированной кардиотоксичности и требует более тщательного кардиологического наблюдения. В более ранних рекомендациях также использовались следующие ориентиры для ограничения дальнейшего накопления антрациклиновой дозы: доксорубицин — менее 360 мг/м², даунорубицин — менее 800 мг/м², эпирубицин — менее 720 мг/м², идарубицин — менее 150 мг/м², митоксантрон — менее 160 мг/м². Данные значения относятся к историческому подходу к ограничению кумулятивной экспозиции и не следует интерпретировать как пороги отсутствия кардиотоксичности или как универсальные безопасные максимальные дозы. У пациентов с симптомами нарушения функции миокарда, снижением фракции выброса левого желудочка, сердечной недостаточностью или наличием факторов высокого риска кардиотоксичности необходимо рассмотреть консультацию кардиолога/кардиоонколога для определения возможности продолжения антрациклиновой терапии и выбора тактики кардиологического наблюдения. При наличии показаний следует рассмотреть снижение кумулятивной дозы антрациклина, изменение режима противоопухолевой терапии либо альтернативные варианты лечения. Для оценки сердечно-сосудистой функции до начала антрациклин-содержащей терапии рекомендуется выполнение ЭКГ и ЭхоКГ с определением фракции выброса левого желудочка; при возможности целесообразно также определять глобальную продольную деформацию миокарда (GLS). У бессимптомных пациентов с исходно нормальной функцией сердца при кумулятивной дозе доксорубицина до 250 мг/м² оценка функции сердца проводится в соответствии с индивидуальным риском. При превышении кумулятивной дозы доксорубицина 250 мг/м² или эквивалентной дозы другого антрациклина рекомендуется усиленный мониторинг сердечной функции, в том числе повторная оценка после каждого последующего увеличения кумулятивной дозы примерно на 100 мг/м² доксорубицина или эквивалентную дозу другого антрациклина. При наличии факторов высокого риска частота обследований определяется индивидуально. |
| Мониторинг исследований |
Перед первым курсом необходимо выполнить: клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, рассчитать СКФ, ЭКГ и ЭХО-КГ с оценкой ФВ ЛЖ. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом, исключая ЭХО-КГ и коагулограмму. ЭХО-КГ можно выполнить в конце 3-его или 4-го курса, коагулограмма назначается по клиническим показаниям. В целях контроля за развитием геморрагического цистита (на фоне терапии циклофосфамидом) в процессе лечения необходимо каждые 4 недели контролировать общий анализ мочи и мониторировать гематурию, протеинурию и лейкоцитурию. С целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений всем больным независимо от планирующегося лечения рекомендуется:
|
| Фертильность, беременность и лактация | Лечение рака может оказывать нежелательное воздействие на фертильность, и это должно быть обсуждено со всеми пациентками с репродуктивным потенциалом до начала лечения. Пациентки, желающие сохранить фертильность, должны быть направлены на консультацию к врачу-репродуктологу до начала противоопухолевой терапии. Перед началом лечения у женщин с репродуктивным потенциалом, если они сексуально активны, необходимо провести тест на беременность. Грудное вскармливание противопоказано в период проведения любой противоопухолевой лекарственной терапии. |
| Гематологическая токсичность | |
| Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л | |
| ≤1,5 | Отложить начало нового курса лечения до повышения АЧН >1,5, доза препаратов не снижается |
| Фебрильная нейтропения | Отложить начало нового курса до АЧН >1,5 и разрешения лихорадки; в дальнейшем увеличить количество инъекций филграстима и/или увеличение интервала между курсами, осуществлять мониторинг общего клинического анализа крови с развернутой лейкоцитарной формулой 1 раз в 7 дней |
| Тромбоциты x 10^9/л | |
| ≤100 | Отложить начало лечения до восстановления уровня тромбоцитов ≥100,0 ×10^9/л, лечение продолжается без редукции доз |
| ≤50 | Отложить начало нового курса до достижения тромбоцитов >100 и редуцировать дозы доксорубицина и циклофосфамида на 25% для последующих курсов |
| менее 50 | Отложить начало нового курса до роста тромбоцитов >75 и редуцировать дозы доксорубицина и циклофосфамида на 25% для последующих курсов |
| Диарея | |
| 2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение доз доксорубицина и циклофосфамида на 25% 3 эпизод: снижение доз доксорубицина и циклофосфамида на 50% 4 эпизод: отмена химиотерапии |
| 3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод: снижение доз доксорубицина и циклофосфамида на 50% 2 эпизод: отмена химиотерапии |
| Мукозиты | |
| 2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение доз доксорубицина и циклофосфамида на 25% 3 эпизод: снижение доз доксорубицина и циклофосфамида на 50% 4 эпизод: отмена химиотерапии |
| 3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод: снижение доз доксорубицина и циклофосфамида на 50% 2 эпизод: отмена химиотерапии |
| Печеночная недостаточность | |
| Билирубин >20-50 мкмоль/л | Редукция доксорубицина на 25% |
| Билирубин 50-85 мкмоль/л | Редукция доксорубицина на 50%/циклофосфамида на 25% |
| Билирубин >85 мкмоль/л | Отмена доксорубицина и циклофосфамида |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Доксорубицин |
| ≥ 60 | Полная доза |
| 45 - 59 | Полная доза |
| 30 - 44 | Полная доза |
| 15 - 29 | Полная доза |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Полная доза |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Циклофосфамид |
| ≥ 60 | Полная доза |
| 45 - 59 | Полная доза |
| 30 - 44 | Полная доза |
| 15 - 29 |
Полная доза Возможен повышенный риск нежелательных явлений |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Консультация нефролога, доза может быть редуцирована на 50% |
| Доксорубицин | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Ингибиторы CYP3A4 (например, апрепитанты, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) | Возможна повышенная токсичность доксорубицина из-за снижения клиренса | Мониторинг токсичности доксорубицина. Рекомендуется обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить/видоизменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т.д.) | Возможно снижение эффективности доксорубицина из-за увеличения клиренса | Мониторинг снижения клинического ответа на доксорубицин. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости и в зависимости от конкретной клинической ситуации. |
| Кардиотоксичные препараты (например, бевацизумаб, блокаторы кальциевых каналов, пропранолол, трастузумаб и т.д.) | Повышенный риск кардиотоксичности, индуцированной доксорубицином | Избегайте комбинирования или внимательно следите за кардиотоксичностью. |
| Нефротоксические препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фуросемид, НПВП и т.д.) | Усиливает нефротоксичность | Избегайте сочетания или внимательно следите за функцией почек. Рекомендуется обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить/видоизменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Циклофосфамид | Сенсибилизирует сердце к кардиотоксическому действию доксорубицина, кроме того, доксорубицин может усугубить цистит, вызванный циклофосфамидом | Внимательно следите за кардиотоксичностью и обеспечьте адекватную профилактику геморрагического цистита при использовании комбинации. |
| Циклофосфамид | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Аллопуринол, гидрохлоротиазид, индапамид | Отсроченный эффект. Повышенный риск угнетения костного мозга; вероятно, из-за снижения клиренса активных метаболитов циклофосфамида | Избегайте сочетания, рассмотрите альтернативную антигипертензивную терапию или следите за миелосупрессией. |
| Ингибиторы CYP3A4 (например, апрепитанты, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) | Возможно снижение эффективности циклофосфамида из-за снижения конверсии в активные (и неактивные) метаболиты | Избегайте комбинирования или наблюдайте за снижением клинического ответа на циклофосфамид. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости и в зависимости от конкретной клинической ситуации. |
| Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т.д.) | Возможна повышенная токсичность циклофосфамида из-за повышенного превращения в активные (и неактивные) метаболиты | Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность циклофосфамида. Рекомендуется обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить/видоизменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фуросемид, НПВП) | Усиливает нефротоксичность | Избегайте сочетания или внимательно следите за функцией почек |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Изменение цвета мочи | Розовое/красное/оранжевое окрашивание мочи может длиться до 48 часов после приема некоторых антрациклиновых препаратов. | |
| Реакция вспышки |
Антрациклиновая реакция вспышки вызвана локализованной аллергической реакцией. Для нее характерны эритематозные полосы вен, крапивница и зуд, которые могут возникнуть во время введения препарата и часто связаны со слишком быстрой инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Экстравазация |
Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs |
|
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Геморрагический цистит | Геморрагический цистит является редким осложнением циклофосфамида, тем не менее в процессе лечения необходимо каждые 4 недели контролировать общий анализ мочи, в целях мониторирования гематурии, протеинурии и лейкоцитурии. Если геморрагический цистит развился - дальнейшее введение циклофосфамида следует приостановить до разрешения токсичности. После купирования геморрагического цистита, если продолжение терапии циклофосфамидом клинически необходимо, то возможно рассмотреть с профилактической целью введение уромитексана в дозе, эквивалентной 60% от дозы ЦФ. Уромитексан делится на три введения: 20% за 15 мин до введения ЦФ, 20% непосредственно после введения ЦФ и 20% через 4 или 8 ч после введения ЦФ. При недостаточной уропротекции возможно увеличение дозы уромитексана. | |
| Мукозиты и диарея | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Нейтропения | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia | |
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Тромбоцитопения |
Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения. Необходимо отложить начало нового курса до восстановления уровня тромбоцитов.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2025/2025-2-05.pdf |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Алопеция | Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах. | |
| Анемия |
Анемия, развившаяся на фоне данной схемы, не требует редукций доз. При снижении Hb <80 г/л рекомендуется проведение гемотрансфузии для достижения уровня Hb >80 г/л и продолжение лечения в прежних дозах.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 |
|
| Изменение ногтей |
Гиперпигментация, паронихия, онихолизис, образование гнойной гранулемы, подногтевая гематома и подногтевой гиперкератоз.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Когнитивные изменения («химический туман») | Когнитивные изменения, характеризуются потерей памяти и забывчивостью. | |
| Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет) | ||
| Кардиотоксичность |
Кардиотоксичность антрациклинов обычно проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), развитием кардиомиопатии или симптоматической хронической сердечной недостаточности (ХСН). Для оценки сердечной дисфункции, связанной с противоопухолевой терапией (cancer therapy-related cardiac dysfunction, CTRCD), используются критерии, стандартизированные Европейским обществом кардиологов (ESC) и Международным кардио-онкологическим обществом (IC-OS). CTRCD подразделяется на бессимптомную (субклиническую) и симптомную. Бессимптомная (субклиническая) CTRCD классифицируется с учетом изменений фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), глобальной продольной деформации миокарда (GLS) и сердечных биомаркеров (тропонин, натрийуретические пептиды): 1. Легкая (mild) CTRCD: ФВ ЛЖ ≥50% при относительном снижении GLS более чем на 15% от исходного значения и/или новом повышении уровня кардиоспецифических биомаркеров (тропонина и/или натрийуретических пептидов). 2. Умеренная (moderate) CTRCD: новое снижение ФВ ЛЖ до 40–49% при снижении ≥10 процентных пунктов от исходного значения либо снижение ФВ ЛЖ на <10 процентных пунктов до диапазона 40–49% в сочетании с относительным снижением GLS более чем на 15% от исходного значения и/или новым повышением уровня кардиоспецифических биомаркеров. 3. Тяжелая (severe) CTRCD: новое снижение ФВ ЛЖ до <40%. Симптомная CTRCD классифицируется в зависимости от выраженности клинических проявлений сердечной недостаточности и необходимой лечебной тактики: 1. Легкая (mild) симптомная CTRCD: легкие симптомы сердечной недостаточности, не требующие интенсификации терапии сердечной недостаточности. 2. Умеренная (moderate) симптомная CTRCD: симптомы сердечной недостаточности, требующие амбулаторной интенсификации терапии, включая увеличение дозы диуретиков и/или другой антиконгестивной терапии. 3. Тяжелая (severe) симптомная CTRCD: выраженная сердечная недостаточность, требующая госпитализации для лечения острой или декомпенсированной сердечной недостаточности. 4. Крайне тяжелая (very severe) симптомная CTRCD: сердечная недостаточность, требующая инотропной поддержки, механической поддержки кровообращения и/или рассмотрения вопроса о трансплантации сердца. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Симптомы менопаузы | Нерегулярные или отсутствующие менструации, приливы, перепады настроения, нарушение сна, ночная потливость, сухость влагалища, снижение либидо. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |
| Стенина Марина Борисовна | д. м. н., профессор, врач-онколог, химиотерапевт | НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина, г. Москва |